Tłumaczenie - Wyszukiwarka Urzędu Patentowego

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO
(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
02.05.2013 13787714.8
(19) PL
(11) PL/EP
(13)
(51)
2848254
T3
Int.Cl.
A61K 31/7056 (2006.01)
A61P 1/10 (2006.01)
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej
Polskiej
(54)
(97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono:
03.08.2016 Europejski Biuletyn Patentowy 2016/31
EP 2848254 B1
Tytuł wynalazku:
Pochodne pirazolu i ich zastosowanie w celach medycznych
(30)
(43)
Pierwszeństwo:
07.05.2012 JP 2012105847
Zgłoszenie ogłoszono:
18.03.2015 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2015/12
(45)
O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:
31.03.2017 Wiadomości Urzędu Patentowego 2017/03
(73)
Uprawniony z patentu:
Kissei Pharmaceutical Co., Ltd., Matsumoto, JP
PL/EP 2848254 T3
(72)
Twórca(y) wynalazku:
MASAYUKI ISAJI, Azumino, JP
MASAAKI TAKEMURA, Azumino, JP
HIDETOSHI ISAWA, Joetsu, JP
YUKIHIKO HOTEI, Azumino, JP
ITARU MIYASHITA, Tokyo, JP
(74)
Pełnomocnik:
rzecz. pat. Andrzej Witek
WTS RZECZNICY PATENTOWI WITEK, ŚNIEŻKO I PARTNERZY
ul. R. Weigla 12
53-114 Wrocław
Uwaga:
W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący
udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za
sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
PZ/4058/AW
2
EP 2 848 254 B1
Opis Wynalazku
[0001] Niniejszy wynalazek dotyczy farmaceutyków, które są użyteczne w profilaktyce lub leczeniu zaparcia.
Zakres wynalazku jest zdefiniowany poprzez zastrzeżenia patentowe.
[0002] Bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek dotyczy farmaceutyków, które są użyteczne w profilaktyce
albo leczeniu zaparcia, które zawierają jako substancję czynną związek chemiczny (nazwa chemiczna: 3-(3{4-[3-((3-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-metylofenoksy}propyloamino)-2,2dimetylopropionamid, określany tutaj czasem jako "Związek chemiczny 1"), przedstawiony za pomocą wzoru:
[Związek chem. 1]
lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
Tło Wynalazku
[0003] W prawidłowych warunkach ruchy jelita występują regularnie i nie uniemożliwiają człowiekowi
prowadzenia dziennego trybu życia. Jednakże, możliwe jest, że komfortowy ruch jelita o wystarczającej
objętości staje się z pewnych przyczyn utrudniony i rozwija się schorzenie związane z fizycznym cierpieniem.
Określane jest ono jako zaparcie. Zaparcie jest ogólnie związane z naciągnięciem jelita podczas ruchu,
twardym kałem, obniżoną częstotliwością ruchów jelita, uczuciem niepełnego wypróżnienia, wzdęciami,
wydłużonym czasem przemieszczania pokarmu/kału przez cały układ pokarmowy lub okrężnicę i podobnymi.
[0004] Na podstawie okresu czasu w wywiadzie medycznym zaparcie klasyfikuje się jako zaparcie ostre i
zaparcie przewlekłe. Dodatkowo, w oparciu o jego etiologię, zaparcie klasyfikuje się jako organiczne lub
zaparcie czynnościowe. Zaparcie organiczne jest schorzeniem, w którym wypróżnienie jest utrudnione ze
względu na zaburzenia organiczne, takie jak zwężenie, zator i podobne w przewodzie pokarmowym,
wywołane rakiem okrężnicy, polipami okrężnicy, mięśniakami macicy i podobnymi. Ponadto, zaparcie
czynnościowe jest dodatkowo klasyfikowane jako zaparcie symptomatyczne, zaparcie wywołane lekami i
inne zaparcia. Zaparcie symptomatyczne jest zaparciem wtórnym dla chorób innych niż choroby układu
pokarmowego. Zaparcie wywołane lekami jest zaparciem, które jest wtórnie powodowane poprzez leki i
wiadomo, że jest powodowane podaniem leków, które wykazują działanie hamujące ruchy jelita, takich jak
opioidy,
leki
antycholinergiczne
i
podobne.
Zaparcie
czynnościowe,
które
nie
jest
zaparciem
PZ/4058/AW
3
EP 2 848 254 B1
symptomatycznym albo zaparciem wywołanym lekami, jest zaparciem najczęstszego typu, i jest określane
mianem przewlekłego zaparcia idiopatycznego (CIC), które wywołane jest wieloma przyczynami, takimi jak
zmiany nawyków żywieniowych i środowiska życia, czynnikami psychologicznymi i podobnymi. Na podstawie
przyczyn zaparcia, zaparcie przewlekłe może być klasyfikowane jako zaparcie wywołane powolnym
przemieszczaniem i zatorem ujścia. Zaparcie wywołane powolnym przemieszczaniem jest schorzeniem, w
którym przemieszczenie stolca przez okrężnicę bliższą do okrężnicy dalszej jest zaburzone w wyniku
osłabienia skurczu mięśni gładkich okrężnicy, ograniczonej perystaltyki i podobnych, zaparcie wywołane
zatorem ujścia jest schorzeniem, w którym wypróżnienie nie jest możliwe z uwagi na zaburzoną funkcję
wypróżniania, pomimo że kał przemieszczany jest do odbytnicy. Zespół jelita drażliwego z zaparciem (IBS-C)
jest zaparciem, w którym objaw układu pokarmowego, zdominowany przez ból brzucha, dyskomfort brzucha i
nieprawidłowy kał, utrzymuje się bez zmian organicznych w układzie pokarmowym, a pewni pacjenci z
czynnościowym zaparciem mogą być klasyfikowani jako IBS-C (patrz literatura niepatentowa 1-3).
[0005] Leczenie zaparcia obejmuje terapię opartą na poprawie stylu życia, terapię lekami, terapię
behawioralną i terapię chirurgiczną. Terapia oparta na poprawie stylu życia, stanowiąca leczenie pierwszego
wyboru, jest podstawowym leczeniem obejmującym poprawę nieregularnych nawyków żywieniowych,
poprawę nawyków jelitowych oraz wystarczające spożycie wysokobłonnikowego pokarmu i wody. Terapia
lekami jest wskazana u pacjentów, u których objawy zaparcia nie ulegają poprawie w wyniku terapii opartej
na poprawie stylu życia.
[0006] Zasadniczo, terapia lekami rozpoczynana jest za pomocą leków o łagodnym działaniu, takich jak
osmotyczne środki przeczyszczające i objętościowe środki przeczyszczające, które zwiększają objętość
zawartości jelita. Drażniące środki przeczyszczające, czynniki prokinetyczne i podobne są stosowane, gdy
działanie powyższych leków jest niewystarczające. Osmotyczne środki przeczyszczające i objętościowe
środki przeczyszczające są mniej uzależniające i mogą być podawane przez długi czas. Jednakże, istotna
jest kontrola zaburzenia nerek, nieprawidłowego poziomu elektrolitów we krwi, hipermagnezemii, zaburzeń
nerek i podobnych. Dodatkowo, wiadomo, że ciągłe podanie drażniących środków przeczyszczających może
powodować uzależnienia i zmiany zapalne błony śluzowej jelita.
[0007] Lubiprostone jest znanym nowym czynnikiem terapeutycznym do leczenia zaparć (patrz literatura
niepatentowa 4). Lubiprostone jest sprzedawany w Japonii jako czynnik terapeutyczny do leczenia
przewlekłego zaparcia (za wyjątkiem zaparcia związanego z chorobami organicznymi). Lubiprostone jest
również sprzedawany jako czynnik terapeutyczny do leczenia przewlekłego zaparcia idiopatycznego i
zespołu jelita drażliwego z zaparciem, i został dopuszczony jako czynnik terapeutyczny do leczenia zaparcia
wywołanego opioidami (OIC) w USA.
[0008] Zatem, uważa się, że dostępne obecnie leki do profilaktyki lub leczenia zaparcia nie są wystarczające,
a leki do profilaktyki lub leczenia zaparcia o nowym mechanizmie działania, które powodują mniej działań
ubocznych, są wysoce pożądane.
[0009] Wiadomo, że Związek chemiczny 1 lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól stanowi użyteczny
czynnik do profilaktyki lub leczenia choroby związanej z hiperglikemią, takiej jak cukrzyca, nieprawidłowa
tolerancja glukozy, zaburzona glukoza na czczo, komplikacje cukrzycowe, otyłość i podobne (patrz Literatura
patentowa 1-3).
PZ/4058/AW
4
EP 2 848 254 B1
[0010] Jednakże, nie było wiadomo, że Związek chemiczny 1 lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól są
użyteczne jako czynniki do profilaktyki lub leczenia zaparcia.
[0011]
Literatura patentowa 1: Międzynarodowy publikacja o nr WO2004/018491
Literatura patentowa 2: Międzynarodowy publikacja o nr WO2009/084531
Literatura patentowa 3: Międzynarodowy publikacja o nr WO2009/128421
[0012]
Literatura
niepatentowa
1:
Tetsuji
Kitahora
and
4
persons,
Bessatsu
Nipport
Rinsho
Bessatsu
Nippon
Rinsho
Shinryouikibetsusyoukougun series, 2009, Vol. 12, p.422-427
Literatura
niepatentowa
2:
Kouji
Komori
and
4
persons,
Shinryouikibetsusyoukougun series, 2009, Vol. 12, p.433-435
Literatura niepatentowa 3: George F. Longstreth et al, Gastroenterology, 2006, Vol. 130, p.1480-1491
Literatura niepatentowa 4: S. Fukudo et al, Neurogastroenterology and Motility, 2011, Vol. 23, p.544-e205
Ujawnienie Wynalazku
Problemy do rozwiązywania za pomocą wynalazku
[0013] Problemem stawianym przed niniejszym wynalazku jest zapewnienie farmaceutyków i podobnych,
które są użyteczne w profilaktyce albo leczeniu zaparcia.
Sposoby Rozwiązania Problemów
[0014] Niniejszy wynalazek dotyczy farmaceutyków do zastosowania w profilaktyce albo leczeniu zaparcia,
które zawierają jako substancję czynną Związek chemiczny 1 lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
[0015] Mianowicie niniejszy wynalazek dotyczy:
[1] Farmaceutyku do zastosowania w profilaktyce albo leczeniu zaparcia, która zawiera jako substancję
czynną
3-(3-{4-[3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-
metylofenoksy}propyloamino)-2,2-dimetylopropionamid albo jego farmaceutycznie akceptowalna sól;
[2] farmaceutyku jak opisano powyżej w [1], który zawiera jako substancję czynną monosebacynian bis[3(3-{4-[3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-metylofenoksy}propyloamino)2,2-dimetylopropionamidu;
[3] farmaceutyku jak opisano w powyższym [1] albo [2], charakteryzujący się tym, że zaparcie jest
zaparciem czynnościowym;
[4] farmaceutyku jak opisano w powyższym [3], charakteryzujący się tym, że zaparcie czynnościowe jest
PZ/4058/AW
5
EP 2 848 254 B1
przewlekłym zaparciem idiopatycznym;
[5] farmaceutyku jak opisano w powyższym [3], charakteryzujący tym, że zaparcie czynnościowe jest
zaparciem wywołanym lekiem; i podobne.
Skutek Wynalazku
[0016] Farmaceutyki według niniejszego wynalazku wykazują działanie zwiększające częstość ruchów jelita
albo podobne, i są użyteczne do profilaktyki lub leczenia zaparcia.
Krótki Opis Figur
[0017] [Figura 1] Na Figurze 1 przedstawiono wynik z Przykładu 1, który obejmuje częstotliwość ruchów jelita
w ciągu 24 godzin po podaniu. Na figurze każdy wykres słupkowy przedstawia wartość dla, odpowiednio od
lewej, grupy Prawidłowej (Prawidłowa), grupy Kontrolnej (Kontrola), grupy której podawano 1 mg/kg Związku
2, grupy której podawano 3 mg/kg Związku 2, grupy której podawano 10 mg/kg Związku 2, grupy, której
podawano 0.1 mg/kg lubiprostone lub grupy, której podawano 0.7 mg/kg lubiprostone. Na osiach pionowych
przedstawiono częstotliwość ruchów jelita (która jest częstotliwością wskazującą na ruch jelita, odnotowaną
podczas obserwacji prowadzonych trzy razy dziennie) (Dane przedstawiają średnią ± błąd standardowy dla
10 przykładów na grupę). * wskazuje różnicę istotną względem grupy Kontrolnej.
Sposób Realizacji Wynalazku
[0018] Jako farmaceutycznie akceptowalna sól Związku chemicznego 1 przedstawiona może być sól z
kwasem nieorganicznym, takim jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas
fosforowy i podobne, sól z kwasem organicznym, takim jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas
metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas propionowy, kwas cytrynowy,
kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas fumarowy, kwas masłowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas
maleinowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy kwas węglowy, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy, kwas
benzoesowy, kwas sebacynowy, kwas embonowy i podobne. Korzystniej przedstawione mogą być
monosebacynian Związku chemicznego 1 (nazwa chemiczna: monosebacynian bis[3-(3-{4-[3-(β-Dglukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-metylofenoksy}propyloamino)-2,2dimetylopropionamidu; określany tutaj czasem jako „Związek chemiczny 2”), dwuwodny hemifumaran
Związku chemicznego 1 (nazwa chemiczna: dwuwodny hemifumaran bis[3-(3-{4-[3-(β-D-glukopiranozyloksy)5-izopropylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-metylofenoksy}propyloamino)-2,2-dimetylopropionamidu;
określany
tutaj czasem jako „Związek chemiczny 3”) i podobne.
[0019] Związek chemiczny 1 albo jego farmaceutycznie akceptowalna sól według niniejszego wynalazku
obejmują również jego solwat z farmaceutycznie akceptowalnym rozpuszczalnikiem (takim jak woda, etanol
lub podobne).
[0020] Związek 1 albo jego farmaceutycznie akceptowalna sól według niniejszego wynalazku mogą być
PZ/4058/AW
6
EP 2 848 254 B1
również przygotowane za pomocą sposobu opisanego w literaturze patentowej 1-3 albo sposobów do niego
podobnych.
[0021] Związek 1 według niniejszego wynalazku może być odpowiednio przekształcany do proleku i może
być jako prolek stosowany. Na przykład prolek Związku chemicznego 1 może być przygotowany poprzez
wprowadzenie odpowiedniej grupy tworzącej prolek do dowolnej jednej lub więcej grup, wybranych spośród
grupy hydroksylowej, grupy aminowej i grupy aminowej pierścienia pirazolowego Związku chemicznego 1, z
zastosowaniem odpowiednich odczynników, w celu wytworzenia w standardowy sposób proleku, takiego jak
związek halogenku lub podobne, a następnie poprzez odpowiednią izolację i oczyszczanie prowadzone w
standardowy sposób określony okolicznościami. Grupa tworząca prolek przedstawiona może być na przykład
za pomocą grupy jak opisano w "Development of medicine" 1990, Vol.7, p. 163-198, opublikowanym przez
Hirokawa Shoten.
[0022] Farmaceutyki według niniejszego wynalazku mogą być podawane jako różne formulacje, które
obejmują postaci doustne, na przykład, takie jak tabletki, kapsułki, granule, proszki, drobne granule, suche
syropy i podobne, oraz postaci pozajelitowe, takie jak postaci płynne, postaci maści, czopki i podobne.
[0023] Farmaceutyki według niniejszego wynalazku mogą być przygotowane jako różne formulacje poprzez
wymieszanie
lub
rozcieńczenie/rozpuszczenie
substancji
czynnej
z
odpowiednim
nośnikiem
farmaceutycznym, takim jak substancje pomocnicze, czynniki dezintegrujące, czynniki wiążące, czynniki
smarujące, rozcieńczalniki, bufory, czynniki tonizujące, konserwanty, czynniki zwilżające, emulsyfikatory,
czynniki dyspergujące, czynniki stabilizujące, czynniki solubilizujące i podobne, z zastosowaniem
konwencjonalnych sposobów.
[0024] Farmaceutyki według niniejszego wynalazku mogą być również podawane w kombinacji z innym
lekiem, który jest stosowany w leczeniu zaparcia. Inny lek przedstawiony może być na przykład jako
objętościowe środki przeczyszczające, takie jak karmeloza sodowa i podobne, osmotyczne środki
przeczyszczające, takie jak tlenek magnezu i podobne, drażniące środki przeczyszczające, takie jak hydrat
pikosiarczanu sodu i podobne, lewatywy, takie jak gliceryna i podobne, czopki, takie jak wodorowęglan
sodu/bezwodny
diwodorofosforan
sodu
i
podobne,
czynniki
modyfikujące
ruchliwość
przewodu
pokarmowego, takie jak maleinian trimebutyny i podobne, aktywatory kanałów chlorkowych, takie jak
lubiprostone i podobne, agoniści receptora cyklazy guanylowej, takie jak linaklotyd i podobne, antagoniści
receptora µ-opiodiowego, takie jak metylonaltrekson i podobne, inhibitory transportera kwasu żółciowego,
takie jak elobixibat i podobne, agoniści receptora serotoniny 4, tacy jak prukalopryd i podobne.
[0025] Gdy farmaceutyki według niniejszego wynalazku są stosowane w kombinacji z powyższymi lekami
niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie spośród jednoczesnego podania, w postaci pojedynczej formulacji,
jednoczesnego podania, w postaci rozdzielnych formulacji, za pomocą tej samej drogi albo różnych dróg i
podania w różnym czasie, w postaci rozdzielnych formulacji, za pomocą tej samej drogi podania albo różnych
dróg podania.
[0026] Dawka substancji czynnej według niniejszego wynalazku jest odpowiednio dobierana, w zależności od
masy ciała, wieku, płci, stopnia choroby u każdego pacjenta i podobnych. Dawka u dorosłego człowieka, w
przypadku podania doustnego, może być dobrana w zakresie obejmującym na przykład 0.1 do 160 mg na
dzień, 1 do 60 mg na dzień, 2 do 60 mg na dzień, 2 do 40 mg na dzień, 2 do 20 mg na dzień lub 2 do 10 mg
PZ/4058/AW
7
EP 2 848 254 B1
na dzień, a dzienna dawka może być podzielona na jedno, dwa lub trzy podania dziennie i podana.
[0027] Dodatkowo, podawany może być na przykład 1 mg raz dziennie, 1 mg dwa razy dziennie, 1 mg trzy
razy dziennie, 2 mg raz dziennie, 2 mg dwa razy dziennie, 2 mg trzy razy dziennie, 2.5 mg raz dziennie, 2.5
mg dwa razy dziennie, 2.5 mg trzy razy dziennie, 5 mg raz dziennie, 5 mg dwa razy dziennie, 5 mg trzy razy
dziennie, 10 mg raz dziennie, 10 mg dwa razy dziennie, 10 mg trzy razy dziennie, 15 mg raz dziennie, 15 mg
dwa razy dziennie, 15 mg trzy razy dziennie, 20 mg raz dziennie, 20 mg dwa razy dziennie, 20 mg trzy razy
dziennie, 40 mg raz dziennie, 40 mg dwa razy dziennie, 80 mg raz dziennie lub 80 mg dwa razy dziennie.
[0028] Ponadto, pierwsza dawka wybrana jest spośród na przykład 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg albo 20
mg, a następnie dawka może być stopniowo podwyższana lub obniżana, w zależności od wrażliwości,
stopnia choroby lub podobnych u każdego pacjenta.
[0029] W przypadku podania pozajelitowego dawka może być ustalona w zakresie wynoszącym na przykład
0.05 do 80 mg na dzień.
[0030] Farmaceutyki według niniejszego wynalazku mogą być również podawane przed posiłkiem, po posiłku
lub z posiłkiem, korzystnie podawane są po posiłku.
[0031] W niniejszym wynalazku zaparcie czynnościowe jest zaparciem stanowiącym zaparcie inne niż
zaparcie organiczne. Przewlekłe zaparcie idiopatyczne (CIC) jest zaparciem stanowiącym zaparcie
czynnościowe, innym niż zaparcie symptomatyczne i zaparcie wywołane lekiem i obejmuje zaparcie
atoniczne, zaparcie spastyczne, zaparcie odbytnicy i podobne.
[0032] W niniejszym wynalazku zaparcie przewlekłe obejmuje również przewlekłe zaparcie organiczne i
przewlekłe zaparcie czynnościowe. Zatem, zaparcie przewlekłe obejmuje przewlekłe zaparcie idiopatyczne
(CIC), zaparcie symptomatyczne, zaparcie wywołane lekiem, zespół jelita drażliwego z zaparciem (IBS-C) i
przewlekłe zaparcie organiczne.
[0033] Zaparcie symptomatyczne, stanowiące zaparcie czynnościowe, jest zaparciem wtórnym dla chorób
innych niż choroby układu pokarmowego i obejmuje zaparcie wywołane chorobami endokrynologicznymi,
takimi jak niedoczynność tarczycy, guz chromochłonny, niedoczynność przysadki, nadczynność przytarczyc i
podobne, choroby metaboliczne, takie jak amyloidoza, mocznica i podobne, zatrucia, takie jak zatrucie
ołowiem, zatrucie arsenem i podobne, choroby neurologiczne, takie jak choroba Parkinsona, zaburzenia
naczyniowo-mózgowe, guz mózgu, stwardnienie rozsiane i podobne, choroby tkanki łącznej, takie jak
twardzina i podobne, choroby odbytu, takie jak ropień odbytu i podobne, i tym podobne.
[0034] Zaparcie wywołane lekiem, stanowiące zaparcie czynnościowe, jest zaparciem, które jest wtórnie
wywołane lekami i obejmuje zaparcie, które jest spowodowane podaniem leku o działaniu hamującym
ruchliwość, takiego jak opioid i podobne, lek antycholinergiczny i podobne, lek przeciwcholinergiczny i
podobne (na przykład zaparcie wywołane opioidami).
[0035] Zespół jelita drażliwego z zaparciem (IBS-C), jest zaparciem, w którym objaw układu pokarmowego
zdominowany przez ból brzucha, dyskomfort brzucha i nieprawidłowy kał utrzymuje się bez zmian
organicznych w układzie pokarmowym i jest ujęte w klasyfikacji powyższego zaparcia czynnościowego.
[0036] Diagnoza zaparcia czynnościowego może być również dokonana za pomocą na przykład
Diagnostycznych Kryteriów Rzymskich III (patrz Literatura niepatentowa 3, dokładniej str. 1486).
[0037] Również diagnoza IBS-C może być dokonana za pomocą rzeczonych Diagnostycznych Kryteriów
PZ/4058/AW
8
EP 2 848 254 B1
Rzymskich III (patrz Literatura niepatentowa 3, dokładniej str. 1481-1482).
[0038] Farmaceutyki według niniejszego wynalazku mogą łagodzić jeden lub więcej objawów zaparcia
(częstość ruchów jelita, uczucie niepełnego wypróżnienia, rozciągnięcie, postać kału, wzdęcia brzucha,
dyskomfort brzucha i podobne).
Przykład
[0039] Niniejszy wynalazek jest bardziej szczegółowo zobrazowany za pomocą poniższych Przykładów.
Jednakże, niniejszy wynalazek nie jest do nich ograniczony.
Przykład 1
Efekt poprawy w modelu zaparcia 1
1. Procedura przygotowania roztworów do dawkowania
(1) Procedura przygotowania badanych związków chemicznych
[0040] Związek chemiczny 2 zważono i rozpuszczono w wodzie destylowanej w stężeniu preparatów
wynoszącym 0.5, 1.5 i 5 mg/ml w celu przygotowania badanych związków.
(2) Procedura przygotowania substancji kontrolnych
[0041] Lubiprostone (TLC Pharma Chem) zważono i zawieszono w 0.5% metylocelulozie w stężeniach
preparatów wynoszących 0.05 i 0.35 mg/ml w celu przygotowania substancji kontrolnych.
(3) Procedura przygotowania odczynnika do przygotowania modelu badawczego
[0042] Dla każdego zwierzęcia odważono 0.3, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0 lub 8.0 chlorowodorku loperamidu (Wako
pure chemical), którym napełniono żelatynowe kapsułki.
(4) Procedura przygotowania roztworu zmieszanych węglowodanów
[0043] Rozpuszczalną skrobię, sacharozę i laktozę odważono w stosunku 6 : 3 : 1 i ogrzewając
rozpuszczono w wodzie destylowanej, stanowiącej około 80% ilości preparatu, a następnie mieszaninę
dodano do wody destylowanej i przygotowano roztwór zmieszanych węglowodanów o stężeniu 0.4 mg/ml.
2. Sposób
PZ/4058/AW
9
EP 2 848 254 B1
(1) Psi model zaparcia indukowanego loperamidem
[0044] Chlorowodorek loperamidu, którym napełniono żelatynowe kapsułki, podano doustnie psom (beagle,
samiec, wiek 13-14 miesięcy, 10 psów, Kitayama-labes). Dawkę zwiększono z 0.3 mg/kg i ustalono, na
podstawie stanu ruchliwości jelita u każdego psa, jako 2.0, 4.0 albo 8.0 mg/kg. Psy, u których mokra masa
kału w ciągu 24 godzin po podaniu chlorowodorku loperamidu była istotnie niższa niż mokra masa kału w
ciągu 24 godzin u nietraktowanych psów (grupa Prawidłowa) (masa kału po podaniu < (średnia masa kału
bez podania - 2 × odchylenie standardowe)) wykorzystano w badaniu jako zwierzęcy model zaparcia.
(2) Procedura doświadczalna
[0045] Badania przeprowadzono w projekcie pełnego skrzyżowanego badania klinicznego. Pomiędzy
każdymi badaniami zapewniono okres wypłukania dłuższy niż 5-dni, identyfikowano przywrócenie stolca, a
następnie przeprowadzano kolejne badanie.
[0046] Kapsułkę żelatynową, która była napełniona chlorowodorkiem loperamidu podano doustnie około
godziny 9 pierwszego i drugiego dnia każdego z badań.
[0047] Związek chemiczny 2 (1 mg/kg, 3 mg/kg albo 10 mg/kg), lubiprostone (0.1 mg/kg albo 0.7 mg/kg) albo
wodę destylowaną (2 ml/kg) podawano doustnie około godziny 16 dnia następnego, z zastosowaniem
szklanej strzykawki i cewnika doustnego, a następnie doustnie podawano roztwór zmieszanych
węglowodanów o stężeniu 0.4 g/ml, w objętości 50 ml/osobnika. Kał obserwowano w 17 godzinie, 21
godzinie i 24 godzinie po podaniu, a kał w ciągu 24 godzin po podaniu zbierano oraz ważono i oznaczono
jako mokra masa kału. W odniesieniu do częstotliwości ruchów jelita, była ona zliczana jako jeden ruch jelita,
gdy obserwowano kał podczas każdego punktu obserwacyjnego, niezależnie od rozmiaru objętości kału.
Postać stolca dla kału oceniano w siedmiu kategoriach na podstawie Bristolskiej Skali Uformowania Stolca.
Zebrany kał w pełni wysuszono, a następnie zważono i oznaczono jako sucha masa kału.
(3) Przetwarzanie danych
[0048] Analizę statystyczną przeprowadzono w oparciu o badanie jednorodności wariancji z zastosowaniem
sposobu Bartletta, a wielokrotne porównania pomiędzy grupą, która otrzymywała wodę destylowaną (grupa
Kontrolna) i każdą grupą otrzymującą lek przeprowadzono z zastosowaniem sposobu Dunnetta, w przypadku
gdy wariancja była jednorodna oraz z sposobu Steela, w przypadku gdy wariancja nie była jednorodna. W
każdym przypadku poziom istotności < 5% uznawano za różnicę istotną.
3. Wynik
[0049] Dane otrzymane podczas badań analizowano statystycznie. Średnie dla mokrej masy kału, suchej
masy kału i częstotliwości ruchów jelita odnotowanej w ciągu 24 godzin po podaniu 10 podmiotom w każdej
grupie przedstawiono w Tabelach 1-3 i na Figurze 1. Zarówno Związek chemiczny 2, jak i Lubiprostone, w
PZ/4058/AW
10
EP 2 848 254 B1
sposób zależny od dawki podwyższył mokrą masę kału (Tabela 1), suchą masę kału (Tabela 2) i
częstotliwość ruchów jelita (Tabela 3 i Figura 1), a działanie to w grupie traktowanej 3 mg/kg lub więcej
Związku chemicznego 2 i 0.1 mg/kg lub więcej lubiprostone było statystycznie wyższe niż w grupie
Kontrolnej. W badaniu tym nie obserwowano wzrostu dla luźnego stolca i biegunki.
[0050] Na podstawie wyniku z Przykładu 1 sugeruje się, że w modelu zaparcia Związek chemiczny 2
wykazuje działanie zwiększające objętość kału i częstotliwość ruchów jelita i był użyteczny jako czynnik do
profilaktyki lub leczenia zaparcia.
[Tabela 1]
Tabela 1 Mokra masa kału w ciągu 24 godzin po podaniu
Grupa
Mokra masa kału (g)
Grupa prawidłowa (nietraktowana)
136.2
Grupa kontrolna (woda destylowana)
2.8
Grupa otrzymująca 1 mg/kg Związku chemicznego 2
29.5
Grupa otrzymująca 3 mg/kg Związku chemicznego 2
60.9
Grupa otrzymująca 10 mg/kg Związku chemicznego 2
77.2
Grupa otrzymująca 0.1 mg/kg lubiprostone
18.7
Grupa otrzymująca 0.7 mg/kg lubiprostone
55.4
[Tabela 2]
Tabela 2 Sucha masa kału w ciągu 24 godzin po podaniu
Grupa
Mokra masa kału (g)
Grupa prawidłowa (nietraktowana)
47.1
Grupa kontrolna (woda destylowana)
1.0
Grupa otrzymująca 1 mg/kg Związku chemicznego 2
10.4
Grupa otrzymująca 3 mg/kg Związku chemicznego 2
21.6
Grupa otrzymująca 10 mg/kg Związku chemicznego 2
27.3
Grupa otrzymująca 0.1 mg/kg lubiprostone
8.3
Grupa otrzymująca 0.7 mg/kg lubiprostone
21.5
[Tabela 3]
Tabela 3 Częstotliwość ruchów jelita w ciągu 24 godzin po podaniu
Grupa
Mokra masa kału (g)
Grupa prawidłowa (nietraktowana)
2.1
Grupa kontrolna (woda destylowana)
0.2
Grupa otrzymująca 1 mg/kg Związku chemicznego 2
0.5
Grupa otrzymująca 3 mg/kg Związku chemicznego 2
1.2
Grupa otrzymująca 10 mg/kg Związku chemicznego 2
1.5
PZ/4058/AW
11
EP 2 848 254 B1
Grupa otrzymująca 0.1 mg/kg lubiprostone
0.9
Grupa otrzymująca 0.7 mg/kg lubiprostone
1.0
Przykład 2
Działanie poprawiające w modelu zaparcia 2
1. Procedura przygotowania roztworów do dawkowania
(1) Procedura przygotowania badanych związków chemicznych
[0051] Związek chemiczny 2 zważono i rozpuszczono w wodzie destylowanej w stężeniu preparatów
wynoszącym 3, 10 i 30 mg/ml w postaci wolnego leku w celu przygotowania badanych związków
chemicznych.
(2) Procedura przygotowania substancji kontrolnych
[0052] Jako nośnik dla preparatu lubiprostone 0.5% zastosowano roztwór metylocelulozy (0.5% MC).
Lubiprostone zważono i zawieszono w 0.5% MC w stężeniach preparatu wynoszących 1, 3 i 10 mg/ml w celu
przygotowania substancji kontrolnych.
(3) Procedura przygotowania substancji kontrolnych pozytywnych
[0053] Siarczan Magnezu (MgSO4) (Wako pure chemical) zważono i rozpuszczono w wodzie destylowanej w
stężeniach preparatu wynoszących 200 mg/ml w celu przygotowania substancji kontrolnej pozytywnej.
(4) Procedura przygotowania roztworu zmieszanych węglowodanów
[0054] Rozpuszczalną skrobię, sacharozę i laktozę odważono w stosunku 6 : 3 : 1 i ogrzewając
rozpuszczono w wodzie destylowanej stanowiącej około 80% ilości preparatu, a następnie mieszaninę
dodano do wody destylowanej i przygotowano roztwór zmieszanych węglowodanów o stężeniu 0.4 mg/ml.
2. Dieta niskobłonnikowa
[0055] Dietę niskobłonnikową przygotowano w oparciu o dane literaturowe (Kakino et al. BMC
Complementary and Alternative Medicine 2010, 10: 68).
3. Sposób
PZ/4058/AW
12
EP 2 848 254 B1
(1) Przygotowanie szczurzego modelu zaparcia indukowanego dietą niskobłonnikową.
[0056] Szczury karmiono dietą niskobłonnikową przez 1-2 tygodnie w celu wywołania zaparcia. Szczury, u
których masy kału w ciągu 24 godzin były istotnie niższe niż masa kału w ciągu 24 godzin w grupie karmionej
standardową paszą (Grupa prawidłowa) (objętość kału w przypadku karmienia dietą niskobłonnikową <
(średnia objętość kału w grupie karmionej paszą standardową - 2 × odchylenie standardowe)) określano jako
stan zaparcia, a szczury które karmiono dietą niskobłonnikową przez więcej niż 1 tydzień wykorzystano w
badaniach jako model przewlekłego zaparcia.
(3) Procedura doświadczalna
[0057] Związek chemiczny 2 (3 mg/kg, 10 mg/kg albo 30 mg/kg w postaci wolnego leku), lubiprostone (1
mg/kg, 3 mg/kg albo 10 mg/kg), MgSO4 (2000mg/kg) albo nośnik (woda destylowana: Grupa kontrolna 1,
0.5% MC: Grupa kontrolna 2) podawano doustnie około 9 rano z zastosowaniem 1 ml szklanej strzykawki z
sondą dożołądkową. Następnie, Kontrolnej grupie 1 i grupom, którym podawano Związek chemiczny 2
doustnie podano roztwór zmieszanych węglowodanów o stężeniu 0.4 g/ml, w objętości 2 ml/osobnika. Grupie
karmionej paszą standardową podano wodę destylowaną. Badane grupy i liczby przykładów przedstawiono
w Tabeli 4.
[0058] Kał obserwowano w 4, 8, 12 i 24 godzinie po podaniu i kał ten zbierano, ważono i oznaczono jako
mokra masa kału. Sumę mas kału w punktach poboru oznaczono jako masę kału w 24 godzinie po podaniu.
[Tabela 4]
Tabela 4 Badana grupa i liczba zwierząt
Badanie
Badana grupa
Liczba zwierząt
(i)
Grupa karmiona paszą standardową
4
(ii)
Grupa kontrolna 1
4
Grupa otrzymująca 3 mg/kg Związku chemicznego 2
4
Grupa otrzymująca 10 mg/kg Związku chemicznego 2
4
Grupa otrzymująca 30 mg/kg Związku chemicznego 2
4
Grupa otrzymująca MgSO4
4
Grupa kontrolna 2
5
Grupa otrzymująca 1 mg/kg lubiprostone
5
Grupa otrzymująca 3 mg/kg lubiprostone
5
Grupa otrzymująca 10 mg/kg lubiprostone
5
(iii)
(4) Przetwarzanie danych
[0049] Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą badania jednorodności wariancji z zastosowaniem
PZ/4058/AW
13
EP 2 848 254 B1
sposobu Bartletta, a wielokrotne porównania pomiędzy Grupą kontrolną 1, a grupą której podawano Związek
chemiczny 2 albo Kontrolną grupą 2 i grupą, której podawano lubiprostone, przeprowadzono z
zastosowaniem sposobu Dunnetta, w przypadku gdy wariancja była jednorodna i z zastosowaniem sposobu
Steela, gdy wariancja nie była jednorodna. W każdym przypadku poziom istotności < 5% uznawano za
różnicę istotną.
4. Wynik
[0060] Połączone i podsumowane dane otrzymane dla grupy karmionej paszą standardową (i), badań dla
podania Związku chemicznego 2 i siarczanu magnezu (ii) i badań dla podania lubiprostone (iii) przedstawiono
w Tabeli 5.
[0061] Zarówno Związek chemiczny 2 jak i lubiprostone w sposób zależny od dawki zwiększył masę kału w
ciągu 24 godzin po podaniu, a działanie to w grupie, której podano 10 mg/kg lub więcej Związku
chemicznego 2 i 10 mg/kg lubiprostone były istotnie wyższe niż w każdej Grupie kontrolnej. Wzrost masy
kału wykazano również w grupie, której podano MgSO4, stanowiący kontrolę pozytywną. Ponadto, wodnisty
stolec stwierdzono w grupach, którym podawano 10 mg/kg lub więcej Związku 2, 3 mg/kg lub więcej
lubiprostone i MgSO4.
[0062] Na podstawie wyniku z Przykładu 2 sugeruje się, że Związek chemiczny 2 wykazywał działanie
zwiększające objętość kału w modelu zaparcia i był użyteczny jako czynnik do profilaktyki lub leczenia
zaparcia.
[Tabela 5]
Tabela 5 Masa kału w ciągu 24 godzin po podaniu
Badana grupa
Masa kału (g)
Grupa karmiona paszą standardową
8.33
Grupa kontrolna 1
0.53
Grupa otrzymująca 3 mg/kg Związku chemicznego 2
1.20
Grupa otrzymująca 10 mg/kg Związku chemicznego 2
4.20
Grupa otrzymująca 30 mg/kg Związku chemicznego 2
4.93
Grupa otrzymująca MgSO4
3.70
Grupa kontrolna 2
0.58
Grupa otrzymująca 1 mg/kg lubiprostone
0.60
Grupa otrzymująca 3 mg/kg lubiprostone
0.95
Grupa otrzymująca 10 mg/kg lubiprostone
1.25
Przykład 3
Badanie skuteczności pojedynczej dawki u zdrowych dorosłych mężczyzn
PZ/4058/AW
14
EP 2 848 254 B1
1. Sposób
[0063] Zdrowym dorosłym mężczyznom tuż przed śniadaniem doustnie podano związek chemiczny 2 w
pojedynczej dawce 2, 5, 10, 20, 40, 80 lub 160 mg (ekwiwalent wolnego leku) albo placebo. W celu podania
Związku chemicznego 2 zastosowano tabletki zawierające 1, 5 lub 10 mg w ekwiwalencie wolnego leku.
Czas badania ustalono pomiędzy podaniem a wypisem 48 godzin po podaniu. Częstotliwości ruchów jelita
sprawdzono podczas konsultacji z lekarzem, a działania uboczne (zaburzenia układu pokarmowego)
zdefiniowano, w przypadku gdy obserwowano nieprawidłowe objawy (biegunka lub luźny stolec), na
podstawie postaci stolca i obserwacji.
2. Wynik
[0064] W grupach, w których podano Związek chemiczny 2 obserwowano wzrostu częstotliwości ruchów
jelita (Tabela 6), a dla wielu podmiotów w grupach 80 mg i 160 mg postaci stolca określono jako typ 6 albo 7
według Bristolskiej Skali Uformowania Stolca. Zatem wykazano, że Związek chemiczny 2 spowodował
zmiękczenie stolca i podwyższenie częstotliwości ruchów jelita również u ludzi. Liczba uczestników ze
wzdęciami brzucha, bólem brzucha i biegunką, odnotowanymi jako zaburzenia układu pokarmowego, jest
przedstawiona w Tabeli 7, ale we wszystkich przypadkach ich dotkliwość była łagodna.
[Tabela 6]
Tabela 6 Częstotliwość ruchów jelita po podaniu
Dawka
Liczba
Związek chemiczny 2 (mg)
Placebo
2
5
10
20
40
80
160
6
6
6
6
6
6
6
14
1.7
1.0
2.2
2.2
1.8
4.8
5.2
1.7
0.8
0.9
1.2
0.8
1.7
3.5
1.2
1.1
uczestników
(uczestnicy)
Średnia
(czas)
SD
[Tabela 7]
Tabela 6 Częstotliwość ruchów jelita po podaniu
Dawka
Związek chemiczny 2 (mg)
Placebo
2
5
10
20
40
80
160
Liczba uczestników
6
6
6
6
6
6
6
14
Wzdęcia brzucha
0
0
0
0
0
2
3
0
Ból brzucha
0
0
0
0
0
4
3
0
Biegunka
1
0
2
2
2
5
6
0
PZ/4058/AW
15
EP 2 848 254 B1
Przykład 4
Badanie skuteczności wielokrotnej dawki u zdrowych dorosłych mężczyzn
1. Sposób
[0065] Związek chemiczny 2 w dawce 2, 5, 10 albo 20 mg (ekwiwalent wolnego leku), placebo albo miglitol w
dawce 50 mg powtarzalnie podawano doustnie zdrowym dorosłym mężczyznom, raz dziennie, tuż przed
śniadaniem, w dniach podania 1 i 13, i 3 razy dziennie, tuż przed każdym posiłkiem, w Dniach podania 3 do
12. W celu podania Związku chemicznego 2 zastosowano tabletki zawierające 1, 5 lub 10 mg w ekwiwalencie
wolnego leku. Czas badania ustalono pomiędzy Dniem 1 podania a Dniem 15. Częstotliwości ruchów jelita
sprawdzono podczas konsultacji z lekarzem, a działania uboczne (zaburzenia układu pokarmowego)
zdefiniowano, w przypadku gdy obserwowano nieprawidłowe objawy (biegunka lub luźny stolec), na
podstawie postaci stolca i obserwacji. W tym względzie, częstotliwości ruchów jelita w Tabeli 8 przedstawiają
dzienne średnie podczas piętnastu dni (czas/dzień).
2. Wynik
[0066] Obserwowano tendencję zależnego od dawki wzrostu liczby uczestników wykazujących ruchy jelita
zgodnych z typem 6 albo 7 Bristolskiej Skali Uformowania Stolca i ich częstotliwości. Liczby uczestników z
biegunką i bólem brzucha, odnotowanymi jako zaburzenia układu pokarmowego, są przedstawione w Tabeli
9. Jednakże, dotkliwość objawów u każdego z uczestników była łagodna, a zaburzenia zanikały albo
powracały do stanu prawidłowego bez leczenia.
[Tabela 8]
Tabela 8 Dzienna częstotliwość ruchów jelita po podaniu
Związek chemiczny 2 (mg)
Dawka
Placebo
Miglitol
8
8
8
2.0
1.7
1.0
1.0
1.2
1.0
0.4
0.4
2
5
10
20
Liczba uczestników (uczestnicy)
8
8
8
Średnia (ilość/dzień)
1.4
1.1
SD
0.6
0.5
[Tabela 9]
Tabela 9 Liczba uczestników z zaburzeniami układu pokarmowego
Dawka
Związek chemiczny 2 (mg)
Placebo
Miglitol
8
8
8
6
3
2
2
5
10
20
Liczba uczestników
8
8
8
Biegunka
6
5
5
PZ/4058/AW
Ból brzucha
16
0
0
EP 2 848 254 B1
0
1
0
0
Przykład 5
Badanie kliniczne u pacjentów z przewlekłym zaparciem
1. Sposób
[0067] Po obserwacji trwającej 2 tygodnie, Związek chemiczny 2 albo placebo przez 4 tygodnie podawano
doustnie, po jedzeniu, 79 pacjentom z przewlekłym zaparciem. Pacjenci, którzy wykazywali stabilne objawy
przez dłuższe okresy czasu zostali wyselekcjonowani, z zastosowaniem kryteriów diagnostycznych zaparcia
czynnościowego na podstawie Kryteriów Rzymskich III, jako pacjenci z zaparciem stanowiący grupę
referencyjną.
[0068] Każda grupa podania jest jak następuje:
grupa 2 mg TID: podanie 2 mg Związku chemicznego 2, 3 razy dziennie (po śniadaniu, po obiedzie, po
kolacji)
grupa 20 mg QD: podanie 20 mg Związku chemicznego 2, 1 raz dziennie (po śniadaniu)
grupa 20 mg BID: podanie 20 mg Związku chemicznego 2, 2 razy dziennie (po śniadaniu, po kolacji)
grupa 20 mg TID: podanie 2 mg Związku chemicznego 2, 3 razy dziennie (po śniadaniu, po obiedzie, po
kolacji)
grupa Placebo: podanie placebo, 3 razy dziennie (po śniadaniu, po obiedzie, po kolacji)
[0069] W celu podania Związku chemicznego 2 zastosowano tabletki zawierające 1 albo 10 mg w
ekwiwalencie wolnego leku Związku chemicznego 2.
[0070] Jeśli uczestnicy narzekali, że dalsze podanie 2 tabletek każdorazowo było utrudnione ze względu na
wzrost częstotliwości spontanicznych ruchów jelita lub rozmiękczenia postaci stolca, powodujące problemy w
życiu codziennym, każdorazowo podczas wizyty tygodnia 1 albo wizyty tygodnia 2, dawka zamieniana była
przez lekarza na 1 tabletkę, a podanie kontynuowano.
2. Przedmioty oceny
[0071] Oceniano częstotliwość spontanicznych ruchów jelita, częstotliwość pełnych ruchów jelita
(częstotliwość spontanicznych ruchów jelita bez uczucia niepełnego wypróżnienia), procent pacjentów, którzy
wykazywali ruchy jelita w ciągu 24 godzin po pierwszym podaniu, procent pacjentów którzy wykazywali ruchy
jelita w ciągu 48 godzin po pierwszym podaniu, czas do pierwszego spontanicznego ruchu jelita, postać
stolca (Bristolska Skala Uformowania Stolca) i podobne.
3. Wynik
PZ/4058/AW
17
EP 2 848 254 B1
(1) Uczestnik 1
[0072] Wykazano, że częstotliwości spontanicznych ruchów jelita na tydzień u uczestnika 1, któremu
podawano 2 mg Związku chemicznego 2, 3 razy dziennie (grupa 2 mg TID) podczas okresu obserwacji
wynosiły 1.1, 7.0, 7.0, 11.0 i 10.5 (razy/tydzień), odpowiednio tydzień podania 1, tydzień 2, tydzień 3 i tydzień
4.
[0073] Dodatkowo, wykazano, że Bristolskie Skale Uformowania Stolca u uczestnika 1, podczas okresu
obserwacji wynosiły 1.5, 3.7, 3.7, 4.1 i 3.8 (średnia/tydzień), odpowiednio tydzień podania 1, tydzień 2,
tydzień 3 i tydzień 4.
[0074] Również, czas do pierwszego ruchu jelita wynosił 5 godzin i 20 minut.
(2) Uczestnik 2
[0075] Wykazano, że częstotliwości spontanicznych ruchów jelita na tydzień u uczestnika 2, któremu
podawano 20 mg Związku chemicznego 2, 1 raz dziennie (grupa 20 mg QD) podczas okresu obserwacji
wynosiły 1.8, 12.0, 13.0 i 8.0 (razy/tydzień), odpowiednio tydzień podania 1, tydzień 2, tydzień 3.
[0076] Dodatkowo, wykazano, że Bristolskie Skale Uformowania Stolca u uczestnika 2 podczas okresu
obserwacji wynosiły 3.0, 4.6, 4.0 i 3.4 (średnia/tydzień), odpowiednio tydzień podania 1, tydzień 2, tydzień 3 i
tydzień 4.
[0077] Również, czas do pierwszego ruchu jelita wynosił 24 godziny i 20 minut.
(3) Uczestnik 3
[0078] Wykazano, że częstotliwości spontanicznych ruchów jelita na tydzień u uczestnika 3, któremu
podawano 20 mg Związku chemicznego 2, 2 razy dziennie (grupa 20 mg BID) i któremu następnie w dniu po
1-tygodniu podania zmieniono schemat dawkowania na 10 mg Związku chemicznego 2, 2 razy dziennie,
podczas okresu obserwacji wynosiły 2.2, 21.0, 6.0, 6.0 i 5.0 (razy/tydzień), odpowiednio tydzień podania 1,
tydzień 2, tydzień 3 i tydzień 4.
[0079] Dodatkowo, wykazano, że Bristolskie Skale Uformowania Stolca u uczestnika 3, podczas okresu
obserwacji wynosiły 2.0, 5.9, 4.0, 4.3 i 4.2 (średnia/tydzień), odpowiednio tydzień podania 1, tydzień 2,
tydzień 3 i tydzień 4.
[0080] Również, czas do pierwszego ruchu jelita wynosił 1 godzinę i 20 minut.
[0081] Na podstawie wyniku z Przykładu 5 wykazano, że Związek chemiczny 2 ułatwiał spontaniczne ruchy
jelita i wykazywał działanie poprawiające postać stolca u pacjentów z zaparciem przewlekłym i był użyteczny
jako czynnik do leczenia zaparcia przewlekłego. W tym względzie w grupach, którym podawano Związek
chemiczny 2 u żadnego z uczestników nie stwierdzono hipoglikemii.
Zastosowanie Przemysłowe
PZ/4058/AW
18
EP 2 848 254 B1
[0082] Farmaceutyki według niniejszego wynalazku są bardzo użyteczne w profilaktyce lub leczeniu
zaparcia.
PZ/4058/AW
19
EP 2 848 254 B1
Zastrzeżenia patentowe
1. Farmaceutyk do zastosowania w profilaktyce albo leczeniu zaparcia, która zawiera jako substancję
czynną
3-(3-{4-[3-(β-D-glukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-
metylofenoksy}propyloamino)-2,2-dimetylopropionamid lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
2. Farmaceutyk według zastrz. 1, który zawiera jako substancję czynną monosebacynian bis[3-(3-{4-[3-(β-Dglukopiranozyloksy)-5-izopropylo-1H-pirazol-4-ilometylo]-3-metylofenoksy}propyloamino)-2,2dimetylopropionamidu].
3. Farmaceutyk według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zaparcie jest zaparciem czynnościowym.
4. Farmaceutyk według zastrz. 3, znamienny tym, że zaparcie czynnościowe jest przewlekłym zaparciem
idiopatycznym.
5. Farmaceutyk według zastrz. 3, znamienny tym, że zaparcie czynnościowe jest zaparciem wywołanym
lekiem.
PZ/4058/AW
20
EP 2 848 254 B1
PZ/4058/AW
21
EP 2 848 254 B1
DOKUMENTY WYMIENIONE W OPISIE
Lista wymienionych przez zgłaszającego dokumentów została dołączona wyłącznie dla informacji
czytającego i nie jest częścią europejskiego dokumentu patentowego. Została zestawiona z największą
starannością, Europejski Urząd Patentowy nie bierze jednak żadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy
lub braki.
Dokumenty patentowe wymienione w opisie
• WO 2004018491 A [0011]
• WO 2009128421 A [0011]
• WO 2009084531 A [0011]
Literatura niepatentowa cytowana w opisie
• TETSUJI
Rinsho
KITAHORA.
Bessatsu
Shinryouikibetsusyoukougun
Nipport
series,
2009, vol. 12, 422-427 [0012]
Shinryouikibetsusyoukougun series, 2009, vol.
• Development of medicine. Hirokawa shoten,
1990, vol. 7, 163-198 [0021]
• KAKINO et al. BMC Complementary and
12, 433-435 [0012]
F.
• S. FUKUDO et al. Neurogastroenterology and
Motil- ity, 2011, vol. 23, 544-e205 [0012]
• KOUJI KOMORI. Bessatsu Nippon Rinsho
• GEORGE
[0012]
LONGSTRETH
et
al.
Gastroenterology, 2006, vol. 130, 1480-1491
Alternative Medicine, 2010, vol. 10, 68 [0055]