CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
advertisement
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cyclaid, 25 mg, kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 25 mg cyklosporyny (Ciclosporinum). 1 kapsułka zawiera 25 mg etanolu oraz 95 mg makrogologlicerolu hydroksystearynianu . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka. Szara kapsułka miękka. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi w celu zapobiegania ostremu lub przewlekłemu odrzuceniu przeszczepu po allogenicznej transplantacji nerek, wątroby, serca, serca z płucami, płuc lub trzustki. Leczenie odrzucenia przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki immunosupresyjne. Zapobieganie i leczenie choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang.: graft-versus-host-disease GVHD) w następstwie allogenicznej transplantacji szpiku. Leczenie ciężkiej łuszczycy, szczególnie typu płytkowego, u pacjentów, u których konwencjonalne metody leczenia systemowego są niewystarczająco skuteczne. Leczenie ciężkiego atopowego zapalenia skóry u pacjentów, u których konwencjonalne metody leczenia są nieskuteczne lub niewskazane. Leczenie steroidozależnego i steroidoopornego zespołu nerczycowego u dorosłych i dzieci, wywołanego przez choroby kłębuszków nerkowych, takie jak: nefropatia ze zmianami minimalnymi, ogniskowe i segmentowe stwardnienie kłębuszków lub błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych, u pacjentów, u których glikokortykosteroidy i leki alkilujące są niewystarczająco skuteczne lub związane ze zbyt dużym ryzykiem. Cyklosporyna może być stosowana do wywołania remisji i jej utrzymania. Może też być użyta do podtrzymania remisji wywołanej kortykosteroidami, co pozwala na redukcję ich dawki. Leczenie ciężkiego, czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych, u których konwencjonalne metody leczenia, obejmujące przynajmniej jeden lek modyfikujący przebieg choroby (ang.: disease-modifying antirheumatic drugs - DMARD - na przykład niskie dawki metotreksatu) okazały się niewystarczające. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podanie doustne Dobową dawkę cyklosporyny należy zawsze podawać w dwóch dawkach podzielonych. Kapsułki powinny być połykane w całości. 2 U pacjentów przygotowywanych do transplantacji należy monitorować poziom cyklosporyny we krwi, w celu uniknięcia działań niepożądanych (jeśli poziom we krwi jest zbyt wysoki) lub odrzucenia przeszczepu (jeśli poziom we krwi jest zbyt niski). Ze względu na możliwe różnice w biodostępności, nie należy zamieniać jednego produktu, zawierającego cyklosporynę w postaci doustnej na inny, bez odpowiedniej kontroli stężenia leku we krwi, stężenia kreatyniny w surowicy oraz ciśnienia tętniczego. Z uwagi na powyższe nie zaleca się stosowania zamienników. W celu monitorowania stężenia leku preferowane jest wykonywanie oznaczeń z krwi pełnej. Używa się specyficznych metod analitycznych, mierzących stężenie cyklosporyny niezmienionej (wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa - HPLC, lub z zastosowaniem swoistych przeciwciał monoklonalnych, znakowanych radioizotopem) oraz metod niespecyficznych, wykorzystujących oznaczenia stężeń pewnych metabolitów, za pośrednictwem których mierzone jest stężenie cyklosporyny. Wyniki oznaczeń, wykonanych za pomocą różnych metod, nie mogą być ze sobą porównywane. Zalecane jest wykonywanie oznaczeń stężeń cyklosporyny za pomocą specyficznych przeciwciał monoklonalnych lub za pomocą metody HPLC. Docelowe stężenie cyklosporyny we krwi zależy od przeszczepionego narządu, od czasu, jaki upłynął od transplantacji oraz od schematu stosowanego leczenia immunosupresyjnego. Także inne czynniki, oprócz stężenia cyklosporyny we krwi pacjenta, mogą wpływać na stan jego zdrowia. Uzyskane wartości stężeń cyklosporyny są jedynie wskazówką odnośnie dawkowania leku i powinny być oceniane łącznie z objawami klinicznymi oraz pozostałymi parametrami laboratoryjnymi. W przypadku zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogą zmniejszyć wchłanianie leku po podaniu doustnym, może być konieczne zastosowanie większych dawek cyklosporyny lub podawanie dożylne. Przeszczepianie narządów Leczenie cyklosporyną należy rozpocząć w ciągu 12 godzin przed transplantacją, od dawki 1015 mg/kg mc./dobę, podanej w dwóch dawkach podzielonych. Dawka ta powinna być stosowana przez 1 do 2 tygodni po operacji. Następnie powinna być stopniowo obniżana, odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej około 2-6 mg/kg mc./dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Jeżeli cyklosporyna jest podawana jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. z kortykosteroidami lub jako element terapii wielolekowej), stosuje się mniejsze dawki (np. początkowo 3 do 6 mg/kg mc./dobę, podawane w dwóch dawkach podzielonych). Przeszczepianie szpiku W celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), cyklosporyna jest często stosowana w krótkotrwałej terapii inicjującej w skojarzeniu z metotreksatem. Optymalna dawka leku powinna być ustalona indywidualnie. Zwykle terapię należy rozpocząć 1 lub 2 dni przed przeszczepieniem szpiku od dawki 2,5 do 5 mg/kg mc./dobę, podawanej dożylnie. Podawanie dożylne należy zastąpić podawaniem doustnym, kiedy tylko pacjent będzie je tolerował (zwykle w dawce 12,5 mg/kg mc./dobę). Leczenie doustne należy kontynuować przez przynajmniej 3 - 6 miesięcy. Następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia leku. Alternatywny sposób podawania cyklosporyny to dożylna monoterapia w dawce 5 mg/kg mc./dobę (od dnia 1 do dnia 3), a następnie 3 mg/kg mc./dobę (od dnia 4 do dnia 14) lub terapia skojarzona w dawce 3-5 mg/kg mc./dobę w połączeniu z kortykosteroidami. Także w tym wypadku podawanie dożylne cyklosporyny należy zastąpić podawaniem doustnym, tak szybko jak tylko będzie to możliwe, a następnie kontynuować przez dłuższy czas. Jeżeli cyklosporyna jest stosowana do inicjacji leczenia, zaleca się dawkę 12,5 do 15 mg/kg mc./dobę, podawaną w dwóch dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego transplantację. U niektórych pacjentów po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). Zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki cyklosporyny. 3 Zespół nerczycowy W celu wywołania remisji zaleca się dawkę 5 mg/kg mc./dobę u dorosłych i 6 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawaną doustnie w dwóch dawkach podzielonych, jeżeli czynność nerek jest prawidłowa. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc./dobę. Zalecane jest odpowiednie monitorowanie stężenia cyklosporyny przed podaniem kolejnej dawki leku w celu uniknięcia przedawkowania. W ogniskowym segmentalnym stwardnieniu kłębuszków nerkowych, korzystne działanie może wykazywać jednoczesne stosowanie cyklosporyny z kortykosteroidami. Jeżeli po 3 miesiącach leczenia zmian minimalnych i ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych, lub po 6 miesiącach leczenia błoniastego zapalenia kłębuszków nerkowych nie obserwuje się poprawy, należy przerwać podawanie cyklosporyny. Dawki należy dostosowywać indywidualnie, w zależności od ich skuteczności (białkomocz) i bezpieczeństwa (ocenianego w pierwszym rzędzie na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy). Jednakże nie powinny one być większe niż 5 mg/kg mc./dobę u dorosłych i 6 mg/kg mc./dobę u dzieci. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej dawki skutecznej. Reumatoidalne zapalenie stawów Przez pierwsze 6 tygodni leczenia zaleca się dawkę 2,5 mg/kg mc./dobę, doustnie, w dwóch dawkach podzielonych. Dawka może być zmniejszona w zależności od tolerancji. Jeżeli efekt jest niewystarczający, dawkę można stopniowo zwiększać. Zwykle nie należy przekraczać 4 mg/kg mc./dobę. W indywidualnych przypadkach dawkę można zwiększyć do 5 mg/kg mc./dobę. Jeśli zwiększenie dawki odbywa się zbyt szybko, występuje ryzyko przedawkowania leku. U pacjentów, ważących mniej niż 80 kg, kapsułki o mocy 100 mg mogą nie być odpowiednie do precyzyjnego dostosowania dawki. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy dobrać indywidualnie, w celu ustalenia najniższej dawki skutecznej. Cyklosporynę można podawać jednocześnie z małymi dawkami kortykosteroidów i (lub) niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) - patrz punkt 4.5 „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”. Łuszczyca Z powodu różnic w przebiegu tej choroby, dawka musi być dobrana indywidualnie. W celu wywołania remisji zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg/kg mc./dobę, doustnie, w dwóch dawkach podzielonych. Jeżeli po miesiącu nie ma poprawy, dawkę można stopniowo zwiększać, nie przekraczając 5 mg/kg mc./dobę. Leczenie należy przerwać, jeżeli stosując dawkę 5 mg/kg mc./dobę u pacjentów ze zmianami łuszczycowymi, nie można osiągnąć w ciągu 6 tygodni wystarczającej odpowiedzi lub jeżeli dawka skuteczna u danego pacjenta nie może być uważana za dawkę bezpieczną. Początkowa dawka 5 mg/kg mc./dobę jest wskazana u pacjentów, których stan wymaga szybkiej poprawy. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy można przerwać podawanie cyklosporyny, a w przypadku nawrotu choroby można ponownie zastosować lek w uprzednio skutecznej dawce. U niektórych pacjentów może być konieczne kontynuowanie leczenia podtrzymującego. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy dobrać indywidualnie, aby ustalić najmniejszą dawkę skuteczną. Nie powinna ona być większa niż 5 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych. 4 Atopowe zapalenie skóry Z powodu różnic w przebiegu tej choroby, dawka musi być dobrana indywidualnie. Zalecana dawka wynosi 2,5 do 5 mg/kg mc./dobę, podawanych doustnie w dwóch dawkach podzielonych przez maksymalnie 8 tygodni. Jeżeli dawka początkowa 2,5 mg/kg mc./dobę nie pozwala osiągnąć zadowalającej poprawy w ciągu 2 tygodni leczenia, można ją zwiększyć do maksymalnie 5 mg/kg mc./dobę. W bardzo ciężkich przypadkach, uzyskanie zadowalającej kontroli choroby można osiągnąć po podaniu dawki początkowej 5 mg/kg mc./dobę. Po uzyskaniu zadowalającej poprawy, dawkę należy stopniowo zmniejszać i, jeżeli to możliwe, przerwać podawanie leku. Sposób podawania Podany zakres dawek ma jedynie charakter orientacyjny. W celu uzyskania optymalnego dla danego pacjenta stężenia terapeutycznego konieczne jest stałe monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi. Preferuje się wykonywanie oznaczeń metodą radioimmunologiczną (RIA) za pomocą przeciwciał monoklonalnych. Zalecane dawki dobowe cyklosporyny należy zawsze podawać w dwóch dawkach podzielonych. Lek należy przyjmować zawsze o tej samej porze, a odstępy pomiędzy dawkami powinny być w przybliżeniu równe. Zaleca się przyjmowanie leku w dwóch dawkach podzielonych rano i wieczorem. Cyklosporyna może być przyjmowana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Kapsułki należy popijać płynem i połykać w całości. Zmiana z innych doustnych produktów leczniczych zawierających cyklosporynę na Cyclaid: W przypadku zmiany z innych doustnych produktów leczniczych zawierających cyklosporynę na Cyclaid, przed dokonaniem zmiany należy skontrolować: najniższe stężenie cyklosporyny we krwi, stężenie kreatyniny w surowicy oraz ciśnienie tętnicze podczas stosowania innego doustnego produktu leczniczego zawierającego cyklosporynę. Zamiana powinna nastąpić na taką samą dawkę dobową cyklosporyny, jaka stosowana była poprzednio (przeliczenie dawki 1:1). Zaleca się oznaczenie stężenia cyklosporyny we krwi, stężenia kreatyniny w surowicy oraz ciśnienia tętniczego po 4-7 dniach leczenia. Jeśli to konieczne, należy odpowiednio dostosować dawkę cyklosporyny. Dodatkowe analizy mogą być niezbędne w czasie dwóch pierwszych miesięcy od dokonania zamiany produktu leczniczego (np. w 2, 4 i 8 tygodniu) w celu dokonania ewentualnej korekty dawkowania. Dawkowanie w niewydolności nerek: Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych dotyczących stosowania cyklosporyny po przeszczepie nerek u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Należy zwrócić szczególną uwagę, jeśli dochodzi do nagłego zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy (nawet, jeśli to stężenie pozostaje w zakresie wartości prawidłowych) po rozpoczęciu podawania cyklosporyny. Nagłe zwiększenie stężenia kreatyniny lub zmniejszenie klirensu kreatyniny mogą być objawem ostrego odrzucenia przeszczepu, szczególnie po przeszczepie nerek. Rozpoczęcie podawania cyklosporyny u pacjentów z już istniejącą zaburzoną czynnością nerek, a następnie dostosowanie dawki, wymaga wnikliwej oceny stosunku korzyści do ryzyka oraz uwzględnienia stanu klinicznego pacjenta i stężeń cyklosporyny we krwi. U pacjentów z zespołem nerczycowym oraz umiarkowaną niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny u dorosłych <200 µmol/l, u dzieci <140 µmol/l), nie należy przekraczać dawki początkowej 2,5 mg/kg mc./dobę. Pacjent musi być wnikliwie obserwowany. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby: Zaburzenia czynności wątroby mogą w niektórych wypadkach znacząco modyfikować farmakokinetykę cyklosporyny. Należy w takich wypadkach monitorować stężenie cyklosporyny we krwi i dostosowywać dawkę leku do uzyskiwanych stężeń. W łuszczycy, jeśli wystąpi dwukrotny wzrost stężenia enzymów wątrobowych i/lub bilirubiny w stosunku do wartości wyjściowych, należy zaprzestać podawania cyklosporyny. W zespole nerczycowym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dawka początkowa cyklosporyny powinna być zmniejszona o 25-50%. 5 Stosowanie u osób w wieku podeszłym Doświadczenie ze stosowaniem cyklosporyny u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone, jednakże nie zgłaszano żadnych szczególnych problemów gdy stosowano produkt w zalecanych dawkach. Jednak czynniki związane z wiekiem, takie jak zaburzenie czynności nerek, wymagają zapewnienia pacjentom ścisłego nadzoru i ewentualnego dostosowania dawki. Stosowanie u dzieci Doświadczenie ze stosowaniem cyklosporyny u dzieci jest ograniczone. Jednak dzieci w wieku powyżej 1 roku otrzymywały cyklosporynę w zwykle stosowanych dawkach bez szczególnych problemów. W kilku badaniach dzieci wymagały zastosowania większych dawek cyklosporyny na kg masy ciała niż dorośli i dawki te były tolerowane, chociaż w dawkach przekraczających maksymalną dawkę zalecaną dzieci wydają się być bardziej podatne na retencję płynów, drgawki i wzrost ciśnienia tętniczego. Jeśli wystąpią wymienione objawy, redukcja dawki powoduje ich ustąpienie. 4.3 4.4 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na cyklosporynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Cyklosporyna jest przeciwwskazana w łuszczycowym i atopowym zapaleniu skóry, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, oporną na leczenie infekcją lub nowotworem złośliwym poza obrębem skóry (patrz punkt 4.4 „Środki ostrożności”). Cyklosporyna jest przeciwwskazana w reumatoidalnym zapaleniu stawów u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, oporną na leczenie infekcją lub nowotworem złośliwym o jakiejkolwiek lokalizacji. Zaburzenia czynności nerek, z wyjątkiem zespołu nerczycowego i łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek. Cyklosporyna jest przeciwwskazana u pacjentów z łuszczycą, którzy jednocześnie są leczeni promieniowaniem UVB, radioterapią, fotochemioterapią (PUVA), pochodnymi smoły węglowej (dziegciu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi. Cyklosporyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zespołem nerczycowym i niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, opornymi na leczenie zakażeniami lub nowotworem złośliwym o jakiejkolwiek lokalizacji. Nie powinno się stosować cyklosporyny w reumatoidalnym zapaleniu stawów u dzieci i młodzieży, z powodu ograniczonego doświadczenia w tej populacji. Cyklosporyna jest przeciwwskazana u pacjentów jednocześnie leczonych produktami leczniczymi zawierającymi takrolimus. Jednoczesne stosowanie produktów zawierających wyciąg z dziurawca (Hypericum perforatum) gwałtownie zmniejsza stężenie cyklosporyny we krwi. Może się to wiązać z utratą skuteczności terapeutycznej (patrz punkt 4.5„Interakcje”). Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Cyklosporyna powinna być przepisywana tylko przez lekarzy mających doświadczenie w przeszczepianiu narządów, dermatologii, nefrologii lub reumatologii. Pacjenci powinni być prowadzeni przez ośrodki mające wystarczające zaplecze laboratoryjne oraz zasoby medyczne. Lekarz prowadzący powinien otrzymać pełną informację, potrzebną do obserwacji pacjenta. Nie należy stosować cyklosporyny jednocześnie z innymi inhibitorami kalcyneuryny, takimi jak takrolimus, ponieważ takie połączenie może nasilać działania niepożądane (patrz punkt 4.5 „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) bez wpływu na zwiększenie skuteczności. 6 Należy unikać stosowania cyklosporyny jednocześnie z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, lekami zawierającymi potas, lekami z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I), lekami z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (ARB). Pacjenci stosujący cyklosporynę powinni unikać diety o dużej zawartości potasu. Sok grapefruitowy może zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi poprzez wpływ na układ cytochromu P450. Istnieją indywidualne, niemożliwe do przewidzenia różnice, dotyczące wpływu soku grapefruitowego na stężenie cyklosporyny we krwi. Z tego względu nie należy przyjmować soku grapefruitowego jednocześnie z cyklosporyną. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które mogą powodować przerost dziąseł (np. nifedypina), jeśli u pacjenta występuje przerost dziąseł związany ze stosowaniem cyklosporyny (patrz punkt 4.8 „Działania niepożądane”). Jeśli stosuje się szczepionki inaktywowane lub toksoidowe należy zawsze monitorować odpowiedź immunologiczną poprzez oznaczanie miana przeciwciał (patrz punkt 4.5„Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy zachować ostrożność u pacjentów z wysokim stężeniem kwasu moczowego, ponieważ cyklosporyna może zwiększać jego stężenie we krwi. Cyklosporyna może pogarszać czynność nerek. Z tego powodu należy wiarygodnie oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia. W czasie trzech pierwszych miesięcy terapii należy powtarzać co dwa tygodnie oznaczenia stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy. U niektórych pacjentów po transplantacji nerek, którzy mają bardzo duże stężenie cyklosporyny we krwi i u których postępuje pogorszenie parametrów czynności nerek, które nie ustępuje po zmniejszaniu dawki leku, należy bardziej wnikliwie monitorować stan zdrowia pacjenta, w tym także rozważyć wykonanie biopsji nerek. Cyklosporyna może pogarszać czynność wątroby. Z tego powodu należy zawsze kontrolować czynność wątroby. Cyklosporyna może wywoływać hiperkaliemię lub hipomagnezemię oraz nasilać istniejące zaburzenia elektrolitowe tego rodzaju. Dlatego zaleca się oznaczanie stężenia magnezu i potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności nerek. W czasie leczenia cyklosporyną należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8 „Działania niepożądane”). Należy zaprzestać podawania cyklosporyny, jeśli zastosowane leczenie obniżające ciśnienie tętnicze nie doprowadzi do jego normalizacji. W czasie leczenia cyklosporyną może dochodzić do przemijającego zwiększenia stężenia lipidów we krwi. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia oraz po zakończeniu pierwszego miesiąca stosowania cyklosporyny wskazane jest oznaczenie stężenia lipidów. Jeśli nastąpi zwiększenie stężenia lipidów we krwi, należy ograniczyć zawartość tłuszczów w diecie i (lub) zmniejszyć dawkę cyklosporyny. Należy regularnie przeprowadzać kontrolę dentystyczną (na przykład, co 3 miesiące). W celu zapobieżenia i/lub redukcji przerostu dziąseł należy poinstruować pacjenta w zakresie prawidłowej techniki mycia zębów i koniecznych elementów właściwej higieny jamy ustnej. Cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów skóry. Z tego względu pacjenci przyjmujący cyklosporynę powinni unikać ekspozycji na światło słoneczne. Podczas leczenia cyklosporyną zalecana jest regularna kontrola skóry, łącznie z badaniem histopatologicznym podejrzanych zmian skórnych. Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania cyklosporyny pacjentom z nieleczonymi ostrymi zakażeniami. Zaleca się wykonywanie regularnych oznaczeń minimalnego stężenia cyklosporyny we krwi, w celu ustalenia skutecznej dawki oraz w celu monitorowania bezpieczeństwa terapii u pacjentów po transplantacji (patrz punkt 4.2 „Dawkowanie i sposób podawania” „Przeszczepianie narządów”). Należy pamiętać, że stężenie cyklosporyny we krwi pełnej, osoczu lub surowicy jest tylko jednym z wielu czynników określających stan kliniczny pacjenta. Dlatego wyniki oznaczeń powinny służyć tylko jako punkt odniesienia dla dawkowania, z uwzględnieniem innych parametrów klinicznych i laboratoryjnych. 7 Cyklosporyna może zwiększać ryzyko łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego. Pacjenci z objawami zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego powinni być zbadani i jeśli zostanie rozpoznane łagodne nadciśnienie śródczaszkowe, cyklosporyna powinna być odstawiona, ze względu na ryzyko trwałej utraty wzroku. Dodatkowe środki ostrożności w zespole nerczycowym Ponieważ cyklosporyna może zaburzać czynność nerek, zaleca się częstą kontrolę ich czynności. Jeżeli w więcej niż jednym oznaczeniu stężenie kreatyniny w surowicy jest zwiększone o ponad 30% w porównaniu do stężenia początkowego, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny o 25-50%. Pacjenci z początkowo nieprawidłową czynnością nerek powinni otrzymywać wstępną dawkę 2,5 mg/kg mc./dobę i muszą być bardzo starannie obserwowani. Należy zauważyć, że zespół nerczycowy sam z siebie powoduje zmiany parametrów czynności nerek. Wyjaśnia to występowanie rzadkich przypadków zmian strukturalnych nerek, związanych z leczeniem cyklosporyną, bez jednoczesnego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy. Należy rozważyć wykonanie biopsji nerek u pacjentów otrzymujących cyklosporynę przez ponad rok, w celu oceny postępu choroby nerek i rozległości ewentualnych zmian morfologicznych, które mogą wystąpić w związku z podawaniem cyklosporyny. U pacjentów z zespołem nerczycowym, leczonych lekami immunosupresyjnymi (w tym cyklosporyną), opisywano niekiedy występowanie nowotworów złośliwych (w tym ziarnicy złośliwej). Dane z obserwacji długookresowej pacjentów leczonych cyklosporyną z powodu zespołu nerczycowego są ograniczone, jednakże istnieją badania kliniczne, w których pacjenci otrzymywali cyklosporynę przez okres 1-2 lat. Długookresowe podawanie cyklosporyny może być brane pod uwagę, jeśli nastąpi wyraźna redukcja proteinurii, a klirens kreatyniny będzie utrzymywał się na stałym poziomie, przy założeniu, że zostaną przedsięwzięte odpowiednie środki ostrożności. Dodatkowe środki ostrożności w reumatoidalnym zapaleniu stawów Cyklosporyna może zaburzać czynność nerek, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy wiarygodnie oznaczyć wartości wyjściowe stężenia kreatyniny w surowicy, wykonując co najmniej dwa oznaczenia. Następnie stężenie kreatyniny należy oznaczać co tydzień przez 1 miesiąc. Po tym okresie stężenie kreatyniny w surowicy należy oznaczać co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później raz w miesiącu. Oznaczanie stężenia kreatyniny powinno być częstsze w przypadku zwiększenia dawki cyklosporyny lub, jeżeli rozpoczęto jednoczesne leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym albo zwiększono dawkowanie leku z tej grupy. Jeżeli, w więcej niż jednym oznaczeniu, stężenie kreatyniny w surowicy jest zwiększone o ponad 30% w porównaniu do stężenia początkowego, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny. Jeżeli stężenie kreatyniny w surowicy zwiększa się o więcej niż 50%, konieczne jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o 50%. Zalecenie to obowiązuje nawet, jeżeli stężenie kreatyniny pozostaje w zakresie wartości prawidłowych. Jeżeli, mimo zmniejszenia dawki cyklosporyny, stężenie kreatyniny nie obniży się w ciągu miesiąca, należy przerwać leczenie. Przerwanie leczenia może być także konieczne, jeżeli nie można opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego, rozwijającego się w czasie stosowania cyklosporyny. Podobnie, jak w przypadkach innego długotrwałego leczenia immunosupresyjnego, należy pamiętać o zwiększonym ryzyku chorób limfoproliferacyjnych. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania cyklosporyny jednocześnie z metotreksatem. Podczas leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów należy, ze względu na bezpieczeństwo pacjenta, dodatkowo przeprowadzać uzupełniające badania kontrolne w następujących przedziałach czasowych: Morfologia krwi (ocena liczby erytrocytów, leukocytów i płytek krwi) – przed podaniem leku, następnie co 4 tygodnie; Enzymy wątrobowe – przed podaniem leku, następnie co 4 tygodnie; Badanie ogólne moczu – przed podaniem leku, następnie co 4 tygodnie; 8 Kontrola ciśnienia tętniczego – przed podaniem leku, następnie co 2 tygodnie przez 3 miesiące, następnie co 4 tygodnie; Stężenie potasu, lipidogram – przed podaniem leku, następnie co 4 tygodnie. Dostępne są doświadczenia z badań trwających do 12 miesięcy. Obecnie doświadczenie dotyczące dłuższych okresów leczenia jest niewystarczające. W związku z powyższym, jeśli nie uzyskuje się widocznej poprawy po 3 miesiącach stosowania, należy przerwać leczenie cyklosporyną. Dodatkowe środki ostrożności w łuszczycy Cyklosporyna może zaburzać czynność nerek, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy wiarygodnie ustalić wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy, wykonując co najmniej dwa oznaczenia. Podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia stężenie kreatyniny w surowicy należy oceniać co 2 tygodnie. Następnie oznaczenia te należy wykonywać co miesiąc. Jeżeli w więcej niż jednym oznaczeniu stężenie kreatyniny w surowicy jest zwiększone o ponad 30% w porównaniu do stężenia początkowego, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny o 25-50%. Jeżeli stężenie kreatyniny w surowicy zwiększy się o ponad 50% w porównaniu do stężenia początkowego, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny o 50%. Zalecenie to obowiązuje nawet, jeżeli stężenie kreatyniny pozostaje w zakresie wartości prawidłowych. Jeżeli, mimo zmniejszenia dawki cyklosporyny, stężenie kreatyniny nie obniży się w ciągu miesiąca, leczenie cyklosporyną należy przerwać. Przerwanie leczenia jest także zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego, rozwijającego się w czasie stosowania cyklosporyny. Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku łuszczycy prowadzącej do znacznego wyniszczenia, przy czym należy u nich szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek. Zwykle cyklosporyna jest stosowana przez 12 tygodni. Brak jest wystarczających doświadczeń dotyczących stosowania cyklosporyny w okresie dłuższym niż 24 tygodnie. Zaleca się zakończenie leczenia, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego, rozwijającego się w czasie stosowania cyklosporyny. W łuszczycy leczonej cyklosporyną, jak też w przypadkach łuszczycy leczonej konwencjonalnymi lekami immunosupresyjnymi, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych (w szczególności skóry). Dlatego przed leczeniem cyklosporyną należy poszukiwać wszelkich guzów, w tym skóry i szyjki macicy. Przed leczeniem cyklosporyną należy wykonać biopsję wszelkich zmian skórnych, które nie są typowe dla łuszczycy, aby wykluczyć raka skóry, ziarniniaka grzybiastego i inne zmiany przedrakowe. Pacjentom z nowotworami złośliwymi lub stanami przedrakowymi skóry należy podawać cyklosporynę tylko po odpowiednim leczeniu tych stanów i jeżeli nie istnieje inna możliwość skutecznego leczenia łuszczycy. U kilku pacjentów z łuszczycą leczonych cyklosporyną rozwinęły się choroby limfoproliferacyjne, które ustępowały po natychmiastowym przerwaniu leczenia. Pacjenci stosujący cyklosporynę nie powinni być jednocześnie poddawani terapii z wykorzystaniem promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA). Należy poinformować pacjenta o możliwości rozwoju nowotworów złośliwych skóry oraz o konieczności unikania ekspozycji niechronionej skóry na promieniowanie słoneczne. Dodatkowe środki ostrożności w atopowym zapaleniu skóry Cyklosporyna może zaburzać czynność nerek, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić wiarygodnie wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy, wykonując co najmniej dwa oznaczenia. Podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia stężenie kreatyniny w surowicy należy oznaczać co 2 tygodnie. Następnie oznaczenia te należy wykonywać co miesiąc. Jeżeli w więcej niż jednym oznaczeniu stężenie kreatyniny w surowicy jest zwiększone o ponad 30% w porównaniu do stężenia początkowego, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny o 25-50%. Zalecenie to obowiązuje nawet, jeżeli stężenie kreatyniny pozostaje w zakresie wartości prawidłowych. Jeżeli, mimo zmniejszenia dawki cyklosporyny, stężenie kreatyniny nie obniży się w ciągu miesiąca, należy przerwać leczenie. Przerwanie leczenia jest także zalecane, jeżeli nie udaje się opanować odpowiednim leczeniem nadciśnienia tętniczego, rozwijającego się w czasie stosowania cyklosporyny. 9 Doświadczenie dotyczące stosowania cyklosporyny w atopowym zapaleniu skóry u dzieci jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania cyklosporyny u dzieci. Pacjenci w podeszłym wieku powinni być leczeni tylko w przypadku atopowego zapalenia skóry powodującego znaczne wyniszczenie, przy czym należy szczególnie uważnie kontrolować czynność nerek. Łagodne, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych jest zwykle związane z nagłym rzutem atopowego zapalenia skóry i zanika spontanicznie, albo wraz z poprawą stanu ogólnego pacjenta. Powiększenie węzłów chłonnych, które występuje w trakcie leczenia cyklosporyną, powinno być uważnie kontrolowane. Jeżeli powiększenie węzłów chłonnych utrzymuje się mimo poprawy stanu pacjenta, należy wykonać biopsję w celu wykluczenia obecności chłoniaka. Przed rozpoczęciem leczenia cyklosporyną, należy wykluczyć obecność aktywnego zakażenia wirusem opryszczki. Jeżeli wystąpi ono w czasie leczenia, nie ma konieczności odstawienia leku, chyba, że infekcja ma ciężki przebieg. Zakażenia skóry gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus) nie są bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania cyklosporyny, ale powinny być kontrolowane za pomocą odpowiednich leków przeciwbakteryjnych. Należy unikać doustnego podawania erytromycyny, ponieważ może ona zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi (patrz punkt 4.5 „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeżeli nie istnieje możliwość alternatywnego leczenia, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, czynności nerek i działań niepożądanych, spowodowanych stosowaniem cyklosporyny. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry, pacjenci leczeni cyklosporyną powinni być poinformowani o konieczności unikania wystawiania niechronionej skóry na światło słoneczne i nie powinni być jednocześnie poddawani leczeniu z zastosowaniem promieniowania UVB lub fotochemioterapii (PUVA). Substancje pomocnicze biologicznie czynne Cyclaid, 25 mg, kapsułki elastyczne zawiera hydroksystearynian makroglicerolu, który może wywołać zaburzenia żołądkowe i biegunkę. Ten produkt leczniczy zawiera etanol: Cyclaid, 25 mg, kapsułki elastyczne zawiera 25 mg czystego etanolu. Ten produkt leczniczy zawiera 12,7% objętościowo etanolu, czyli ok. 525 mg na dawkę, co jest odpowiednikiem 13 ml piwa lub 6 ml wina. Taka ilość etanolu może być szkodliwa dla osób z chorobą alkoholową. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku kobiet w ciąży, kobiet karmiących piersią, dzieci oraz pacjentów wysokiego ryzyka z chorobami wątroby lub z padaczką. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Interakcje z żywnością Wykazano, że sok grejpfrutowy podany jednocześnie z cyklosporyną zwiększa biodostępność cyklosporyny. Interakcje z innymi lekami Poniżej wymieniono te leki, z którymi interakcje są wystarczająco udokumentowane i uważane za istotne z klinicznego punktu widzenia. Liczne produkty lecznicze mają zdolność do zwiększania lub zmniejszania stężenia cyklosporyny w osoczu lub pełnej krwi, zwykle przez hamowanie lub indukcję enzymów biorących udział w metabolizmie cyklosporyny, szczególnie izoenzymów cytochromu P450. Ten produkt zawiera etanol (patrz punkt 4.4). Etanol może wchodzić w interakcje z innymi lekami. 10 Leki, które powodują zmniejszenie stężenia cyklosporyny Barbiturany, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, prymidon, gryzeofulwina, metamizol, nafcylina, sulfadymidyna i trymetoprym podawane dożylnie, ryfampicyna, oktreotyd, probukol, sulfadiazyna, orlistat, troglitazon, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), tiklopidyna. Pacjenci leczeni cyklosporyną nie powinni przyjmować ziół i/lub produktów leczniczych w składzie których znajduje się ziele dziurawca (Hypericum perforatum), ponieważ może to doprowadzić do znacznego zmniejszenia stężenia cyklosporyny we krwi w wyniku indukcji izoenzymu CYP3A4, a tym samym do zmniejszenia działania terapeutycznego cyklosporyny (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania”). Leki, które powodują zwiększenie stężenia cyklosporyny Antybiotyki makrolidowe (głównie erytromycyna, klarytromycyna, josamycyna, roksytromycyna i prystynamycyna), ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, antagoniści wapnia (diltiazem, nikardypina, werapamil), metoklopramid, doustne środki antykoncepcyjne, propafenon, danazol, metyloprednizolon (duże dawki), allopurynol, antagoniści receptora histaminowego H2 (cymetydyna, ranitydyna), chlorochina, amiodaron, bromokryptyna, inhibitory proteaz, doksycyklina. Inne istotne interakcje Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z innymi lekami mającymi działanie nefrotoksyczne, takimi jak: aminoglikozydy (w tym gentamycyna i tobramycyna), amfoterycyna B, cyprofloksacyna, wankomycyna, trimetoprym (+sulfametoksazol), niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym diklofenak, naproksen, sulindak), melfalan, takrolimus i sirolimus. Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być obniżona; nie należy podawać chorym żywych szczepionek atenuowanych. Jednoczesne podawanie nifedypiny i cyklosporyny może powodować nasilenie przerostu dziąseł w porównaniu z przerostem obserwowanym po podaniu samej cyklosporyny. Podczas stosowania cyklosporyny jednocześnie z kortykosteroidami: metyloprednizolonem, prednizonem i prednizolonem, zgłaszano obniżenie progu drgawkowego, szczególnie wtedy, gdy kortykosteroidy podawane były w wysokich dawkach. Wykazano, że jednoczesne podawanie diklofenaku i cyklosporyny powoduje istotne zwiększenie biodostępności diklofenaku, co może prowadzić do odwracalnego zaburzenia czynności nerek. Wzrost biodostępności diklofenaku jest najprawdopodobniej spowodowany zmniejszeniem efektu pierwszego przejścia. Jeśli wraz z cyklosporyną podaje się niesteroidowe leki przeciwzapalne o słabo wyrażonym efekcie pierwszego przejścia (np. kwas acetylosalicylowy) nie należy spodziewać się zwiększenia ich biodostępności. Cyklosporyna może zmniejszać klirens digoksyny, kolchicyny, lowastatyny, prawastatyny, simwastatyny, atorwastatyny i prednizolonu, w wyniku czego może prowadzić do wystąpienia objawów zatrucia digoksyną, lub do zwiększenia ryzyka uszkodzenia mięśni (w tym: bólu i osłabienia mięśni, zapalenia mięśni oraz rzadko rozpadu mięśni prążkowanych) związanego ze stosowaniem kolchicyny, lowastatyny, prawastatyny, symwastatyny i atorwastatyny. Zalecenia Jeżeli w czasie leczenia cyklosporyną konieczne jest podanie leku, który wykazuje interakcje z cyklosporyną, należy stosować się do poniższych zaleceń: W czasie jednoczesnego stosowania leków, które mogą wykazywać synergistyczne działanie nefrotoksyczne, należy ściśle kontrolować czynność nerek (szczególnie stężenie kreatyniny w surowicy). Jeśli dojdzie do istotnego zaburzenia czynności nerek, dawkę leku podawanego jednocześnie z cyklosporyną należy zmniejszyć lub rozważyć zastosowanie innego leczenia. Leki, które zmniejszają lub zwiększają biodostępność cyklosporyny U pacjentów po przeszczepie należy odpowiednio często oznaczać stężenie cyklosporyny i, jeśli jest to konieczne, odpowiednio dostosowywać jej dawkę. Dotyczy to szczególnie okresu wprowadzania lub 11 zaprzestawania podawania dodatkowego leku. U pozostałych pacjentów wartość monitorowania stężenia cyklosporyny we krwi jest wątpliwa. W tej grupie związek między stężeniem cyklosporyny we krwi, a działaniem klinicznym nie jest tak dobrze udokumentowany. Jeśli podawany jest lek, który zwiększa stężenie cyklosporyny, właściwsze niż pomiar stężenia cyklosporyny we krwi, może być odpowiednio częste kontrolowanie czynności nerek oraz dokładne monitorowanie działań niepożądanych związanych z podawaniem cyklosporyny. Należy unikać jednoczesnego podawania nifedypiny u pacjentów, u których występuje przerost dziąseł. Niesteroidowe leki przeciwzapalne, które są metabolizowane w znacznym stopniu podczas pierwszego przejścia przez wątrobę (np. diklofenak) powinny być podawane w dawkach mniejszych od zalecanych u pacjentów nieprzyjmujących cyklosporyny. Ponieważ uszkodzenie wątroby jest znanym działaniem niepożądanym, związanym ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych, u pacjentów leczonych NLPZ i cyklosporyną z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów zaleca się regularne kontrolowanie czynności wątroby. Jeśli jednocześnie z cyklosporyną stosuje się digoksynę, kolchicynę, lowastatynę, prawastatynę lub symwastatynę, zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna. 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża Doświadczenie ze stosowaniem cyklosporyny u kobiet w ciąży jest ograniczone. Cyklosporyna nie wykazuje działania teratogennego u zwierząt doświadczalnych. Ograniczone doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa podawania cyklosporyny u kobiet w ciąży nie wykazało jej działania teratogennego. Cyklosporyna przechodzi przez łożysko. Wstępne dane, uzyskane od ciężarnych kobiet - biorców przeszczepów, wskazują, że cyklosporyna, podobnie jak inne leki immunosupresyjne, zwiększa ryzyko powikłań specyficznych dla ciąży: stanu przedrzucawkowego i przedwczesnego porodu noworodka z niską masą urodzeniową. Cyklosporyna może być stosowana w ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Kobiety ciężarne leczone cyklosporyną powinny znajdować się pod wnikliwą kontrolą lekarską. Laktacja Cyklosporyna przenika do mleka matki. Kobiety karmiące piersią nie powinny stosować cyklosporyny. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie ma danych dotyczących wpływu cyklosporyny na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ten produkt leczniczy zawiera etanol (patrz punkt 4.4). Etanol może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane Liczne działania niepożądane związane ze stosowaniem cyklosporyny, są zależne od dawki i możliwe do uniknięcia poprzez jej zmniejszenie. Ogólne spektrum działań niepożądanych, obserwowanych po podaniu cyklosporyny z powodu różnych wskazań jest zasadniczo takie samo, jednakże występują różnice w częstości ich występowania. U pacjentów po zabiegach transplantacji, w wyniku zastosowania większej dawki początkowej i długotrwałego leczenia podtrzymującego, działania niepożądane są częstsze i zwykle cięższe niż u pacjentów leczonych cyklosporyną z powodu innych wskazań. 12 Skala częstości: bardzo często: >1 na 10 leczonych pacjentów często: >1 na 100 i <1 na 10 leczonych pacjentów niezbyt często: > 1 na 1000 i <1 na 100 leczonych pacjentów rzadko: >1 na 10 000 i <1 na 1000 leczonych pacjentów bardzo rzadko: <1 na 10 000 leczonych pacjentów nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: niedokrwistość, trombocytopenia. Rzadko: mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna, zespół hemolityczno-mocznicowy. Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: nowotwory złośliwe lub choroby limfoproliferacyjne obserwowane były z częstością taką samą jak u pacjentów otrzymujących tradycyjne leczenie immunosupresyjne. Rzadko: zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hiperlipidemia, hipercholesterolemia. Często: hiperurykemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia. Rzadko: hiperglikemia. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: drżenie, bóle głowy. Często: parestezje. Niezbyt często: objawy encefalopatii, takie jak: drgawki, splątanie, dezorientacja, zmniejszona reaktywność, pobudzenie, bezsenność, zaburzenia widzenia, ślepota korowa, śpiączka, niedowład, ataksja móżdżkowa. Rzadko: polineuropatia ruchowa. Bardzo rzadko: obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, z możliwym upośledzeniem widzenia w następstwie łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego. Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia żołądka i jelit Często: jadłowstręt, nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka, przerost dziąseł. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zaburzenia czynności wątroby. Rzadko: zapalenie trzustki. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: nadmierne owłosienie. Niezbyt często: wysypka alergiczna. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: kurcze mięśni, bóle mięśniowe. Rzadko: osłabienie mięśni, miopatia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: uczucie zmęczenia. Niezbyt często: obrzęki, przyrost masy ciała. 13 4.9 Przedawkowanie a) Objawy przedawkowania Brak jest wystarczających danych dotyczących przedawkowania. Po przyjęciu dawek do 10 g cyklosporyny (około 150 mg/kg mc) obserwowano: wymioty, senność, bóle głowy, tachykardię i - u niektórych pacjentów - umiarkowanie ciężkie, odwracalne zaburzenia czynności nerek. Zgłaszano doniesienia o ciężkim zatruciu u noworodków przedwcześnie urodzonych, po nieumyślnym przedawkowaniu cyklosporyny podawanej parenteralnie. b) Postępowanie w przypadku przedawkowania cyklosporyny Mogą wystąpić objawy uszkodzenia nerek, które w większości przypadków ustępują po przerwaniu podawania cyklosporyny. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe oraz ogólne środki podtrzymujące czynności życiowe. Cyklosporyny nie można usunąć z krążenia za pomocą dializy ani za pomocą hemoperfuzji na węglu aktywowanym. Cyklosporyna może być usunięta tylko za pomocą niespecyficznych metod, takich jak płukanie żołądka. Niemniej, węgiel aktywowany usuwa niewielkie ilości cyklosporyny z krążenia jelitowowątrobowego. W ciągu pierwszych kilku godzin po przedawkowaniu, korzystne może okazać się sprowokowanie wymiotów. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywne leki immunosupresyjne; kod ATC: L04AA01 Cyklosporyna (zwana także cyklosporyną A) jest cyklicznym polipeptydem złożonym z 11 aminokwasów, o silnym działaniu immunosupresyjnym. U zwierząt doświadczalnych przedłuża czas przeżycia allogenicznych przeszczepów skóry, serca, nerek, trzustki, szpiku, jelita cienkiego i płuc. Z badań wynika, że cyklosporyna hamuje rozwój odczynów zależnych od odporności komórkowej, w tym reakcji na alloprzeszczep, opóźnionej nadwrażliwości skórnej, doświadczalnego alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia, zapalenia stawów wywołanego przez adiuwant Freunda, reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), a także hamuje wytwarzanie przeciwciał, zależnych od limfocytów T. Na poziomie komórkowym hamuje wytwarzanie i uwalnianie limfokin, w tym interleukiny 2 i czynnika wzrostu limfocytów T - TCGF. Wydaje się, że cyklosporyna blokuje limfocyty w stanie spoczynku, w fazie G0 lub G1 cyklu komórkowego i hamuje wyzwalane przez antygen uwalnianie limfokin przez pobudzone limfocyty T. Wszystkie dostępne dane sugerują, że cyklosporyna działa na limfocyty swoiście i odwracalnie. W przeciwieństwie do leków cytostatycznych, cyklosporyna nie tłumi czynności krwiotwórczej i nie wpływa na czynność fagocytów. Pacjenci leczeni cyklosporyną są mniej podatni na zakażenia niż otrzymujący inne leki immunosupresyjne. Przeszczepianie narządów i szpiku u ludzi wykonywano z powodzeniem, stosując cyklosporynę w celu zapobiegania i leczenia odrzucenia przeszczepu oraz reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). Korzystny efekt leczenia cyklosporyną wykazano także w różnych stanach chorobowych, o których wiadomo lub uważa się, że są pochodzenia autoimmunologicznego. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Stężenie maksymalne Cmax cyklosporyna osiąga 1-2 godzin po podaniu leku (Tmax). Biodostępność całkowita wynosi 30-60%. U zdrowych ochotników zróżnicowanie wewnątrz- i międzyosobnicze wynosi ok. 10-20% dla pola pod krzywą AUC i Cmax. Cyklosporyna może być przyjmowana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. 14 Wyniki kilku badań wykazały, że monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi oraz wyznaczenie pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu dla pierwszych 4 godzin po podaniu leku (AUC0-4), pozwala dokładniej przewidywać narażenie na cyklosporynę niż oznaczenie początkowego stężenia leku (C0). Wyniki późniejszych badań, prowadzonych u pacjentów po transplantacji, wykazały, że pojedynczy pomiar wykonany w 2 godziny po podaniu cyklosporyny (C2) dobrze koreluje z wynikami uzyskanymi na podstawie obliczenia pola pod krzywą (AUC0-4). W praktyce klinicznej, zarówno ciągłe monitorowanie, jak oznaczanie stężenia w dwie godziny po podaniu cyklosporyny (C2), może być stosowane w celu monitorowania farmakoterapii. Cyklosporyna jest transportowana głównie do przestrzeni pozanaczyniowej. We krwi, 33-47% cyklosporyny znajduje się w osoczu, 4-9% w limfocytach, 5-12% w granulocytach i 41-58% w krwinkach czerwonych. W osoczu około 90% cyklosporyny jest związane z białkami, głównie z lipoproteinami. Cyklosporyna jest metabolizowana w kilku szlakach do ok. 15 metabolitów. Wydalanie następuje głównie z żółcią, a jedynie 6% dawki podanej doustnie wydalane jest z moczem. Jedynie 0,1% dawki wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej. Istnieje duża rozbieżność dostępnych danych, dotyczących okresu półtrwania cyklosporyny w fazie eliminacji, w zależności od zastosowanej metody oznaczania i badanej populacji. Okres półtrwania w fazie eliminacji mieści się w zakresie od 6,3 godz. u zdrowych ochotników do 20,4 godz. u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Cyklosporyna nie wykazywała działania mutagennego ani teratogennego w odpowiednich, standardowych układach testów. W badaniach płodności szczurów wykazano negatywny wpływ cyklosporyny dopiero w dawkach, które były toksyczne dla samic. W dawkach toksycznych (u szczurów 30 mg/kg mc./dobę, a u królików 100 mg/kg mc./dobę doustnie) cyklosporyna miała działanie uszkadzające na zarodek i płód, co miało wyraz w zwiększonej śmiertelności potomstwa w okresie przedi pourodzeniowym, obniżonej masie ciała płodów oraz w opóźnieniu rozwoju kośćca. W zakresie dobrze tolerowanych dawek (u szczurów do 17 mg/kg mc./dobę i u królików do 30 mg/kg mc./dobę) nie wykazano teratogenności ani zwiększenia śmiertelności płodów. Badania działania rakotwórczego wykonano na samcach i samicach szczurów i myszy. W trwającym 78 tygodni badaniu u myszy, w dawkach 1, 4 i 16 mg/kg mc./dobę, stwierdzono istotnie statystycznie więcej chłoniaków limfocytowych u samic, a u samców istotnie statystycznie więcej przypadków raka wątrobowokomórkowego w stosunku do grupy kontrolnej. W 24-miesięcznym badaniu wykonanym na szczurach z zastosowaniem dawek 0,5, 2 i 8 mg/kg mc./dobę częstość występowania gruczolaków wysp trzustkowych (Langerhansa) była istotnie większa niż wartości kontrolne dla małej dawki. Częstość występowania raka wątrobowokomórkowego i gruczolaków wysp trzustkowych nie była zależna od dawki. Badania u samców i samic szczurów nie wykazały zmniejszenia płodności. Nie wykazano działania mutagennego i genotoksycznego cyklosporyny w teście Amesa, teście v79-hgprt, w teście mikrojąderkowym u myszy i chomików chińskich, w teście aberracji chromosomowych w szpiku chomików chińskich, w badaniu dominującej śmiertelności u myszy ani w teście naprawy DNA w spermie narażonych na cyklosporynę myszy. W badaniu wymiany siostrzanych chromatyd w ludzkich limfocytach in vitro (ang.: sister chromatid exchange - SCE), wykazano, że w dużych stężeniach cyklosporyna indukuje SCE. Wzrost częstości występowania nowotworów złośliwych jest znanym powikłaniem immunosupresji u biorców przeszczepów. Najczęściej występującymi nowotworami są chłoniaki nieziarnicze i nowotwory złośliwe skóry. Ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego w czasie leczenia cyklosporyną jest wyższe niż w populacji zdrowych osób, ale zbliżone do tego, które występuje u pacjentów leczonych innymi lekami immunosupresyjnymi. Istnieją doniesienia, że zmniejszenie lub przerwanie immunosupresji może spowodować ustąpienie zmian chorobowych. 15 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Etanol bezwodny all-rac-α-Tokoferylu octan (E 307) Glikolu dietylowego monoetylowy eter Makrogologlicerydów oleiniany Makrogologlicerolu hydroksystearynian Otoczka kapsułki: Żelatyna Glicerol Glikol propylenowy Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera odpowiednio: 10, 20, 30, 50 lub 60 kapsułek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Medis International a.s. Karlovo náměstí 319/3 120 00 Praha Republika Czeska 16 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 16878 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 2010-06-09 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 2010-10-29 17
