Leczenie czynnikami biologicznymi chorych na

Terapia MAJ 2004
Zeszyt nr 2 Temat: REUMATOLOGIA
Redaktor numeru: prof. dr hab. med. Irena Zimmermann-Górska
Leczenie czynnikami biologicznymi chorych na zesztywniające
zapalenie stawów kręgosłupa
Treatment with biological agents of patients with ankylosing spondylitis
Summary
The author presents treatment with biological agents in ankylosing spondylitis patients
Słowa kluczowe: zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, anty TNF-α, infliksimab, etanercept,
adalimumab.
Keywords: ankylosing spondylitis, anti TNF-α, infliximab, etanercept, adalimumab.
Lek. med. Aleksandra Kołczewska
Katedra i Klinika Reumatologiczno-Rehabilitacyjna i Chorób Wewnętrznych AM w Poznaniu
Kierownik: prof. dr hab. med. Irena Zimmermann-Górska
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (zzsk) jest przewlekłą chorobą zapalną charakteryzująca się
kostnieniem stawów i więzadeł kręgosłupa, zapaleniem stawów obwodowych oraz zapaleniem przyczepów
ścięgnistych (enthesitis). Częstość występowania zzsk ocenia się na 0,2-0,9% wśród przedstawicieli rasy
kaukaskiej (1). Mężczyźni chorują częściej niż kobiety. Początek choroby przypada zwykle między 16. a 30.
rokiem życia. Typowe objawy (ból w dolnej części kręgosłupa i sztywność poranna) pojawiają się w wyniku
zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych. Postępujący proces kostnienia, dotyczący stawów i więzadeł
kręgosłupa, prowadzi do znacznego ograniczenia ruchomości i do zniekształceń kręgosłupa: zniesienia
lordozy lędźwiowej, znacznej kyfozy piersiowej oraz nadmiernej lordozy i przodopochylenia w odcinku
szyjnym. Pozaosiowe objawy choroby to zapalenie stawów obwodowych (zwłaszcza stawów barkowych i
biodrowych) prowadzące do znacznej destrukcji tych stawów i wymagające często endoprotezoplastyki.
Objawy narządowe dotyczą oka (zapalenie błony naczyniowej), płuc (zmiany restrykcyjne i włóknienie
górnych płatów), serca (zapalenie aorty wstępującej oraz zaburzenia przewodnictwa śródkomorowego),
nerek (amyloidoza, nefropatia IgA), układu pokarmowego (przewlekłe zapalenie jelit), układu nerwowego
(porażenie czterokończynowe w wyniku podwichnięcia w stawie szczytowo-obrotowym lub osteoporotycznego
złamania kręgu). Ocenia się, że u 1/3 chorych przebieg zzsk jest ciężki i prowadzi do znacznej utraty
sprawności (2).
Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa należy do grupy chorób określanych jako spondyloartropatie
seronegatywne. Pozostałe choroby z tej grupy to: łuszczycowe zapalenie stawów, reaktywne zapalenie
stawów (zespół Reitera), zapalenie stawów towarzyszące zapalnym chorobom jelit (np. choroba Crohna),
zespół SAPHO oraz spondyloartropatie niezróżnicowane. Wspólną cechą tych chorób jest zapalenie stawów
kręgosłupa oraz znaczna częstość występowania antygenu HLA-B27 (1).
Leczenie chorych na zzsk polega głównie na stosowaniu kinezyterapii w celu utrzymania odpowiedniej
postawy, opóźnienia procesu kostnienia, poprawienia siły mięśniowej kręgosłupa i wypracowania możliwie
prawidłowej kompensacji oraz zachowania sprawności oddechowej. W okresach zaostrzeń choroby stosuje
się niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Pomocne jest również miejscowe wstrzykiwanie
glikokortykosteroidów do zapalnie zmienionych stawów obwodowych. W przypadku wysokiej aktywności
choroby wzrasta jednak ryzyko szybkiego postępu kostnienia stawów i więzadeł kręgosłupa oraz destrukcji
stawów obwodowych. Wówczas, podobnie jak w reumatoidalnym zapaleniu stawów, konieczne jest
zastosowanie bardziej agresywnego leczenia z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh).
Leki te zmniejszają postęp zmian w stawach obwodowych, ale nie hamują procesu kostnienia w kręgosłupie
(3). Metotreksat, którego wysoką skuteczność obserwuje się w reumatoidalnym zapaleniu stawów,
stosowany w zzsk w monoterapii nie wykazuje podobnego efektu. Obecnie uważa się, że u chorych na zzsk,
tylko sulfasalazyna ma działanie modyfikujące, ale dotyczy to głównie stawów obwodowych (4).
Wynika z tego konieczność zastosowania nowego skutecznego leku, który opóźniałby proces kostnienia.
Istnieje coraz więcej dowodów na to, że leczenie czynnikami biologicznymi hamującymi aktywność czynnika
martwicy nowotworów alfa (anty TNF-α) jest skuteczne nie tylko w reumatoidalnym zapaleniu stawów, ale
także u chorych na zzsk i inne spondyloartropatie seronegatywne. Aktualnie trzy leki o takim działaniu zostały
zarejestrowane w USA i Europie do leczenia chorych na rzs: infliksimab (w rzs w połączeniu z
metotreksatem), etanercept i adalimumab. Dwa pierwsze są również dostępne w Polsce.
W zzsk wykazano skuteczność anty TNF-α w wielu badaniach randomizowanych, otwartych oraz w
obserwacji po leczeniu (follow-up). W maju 2003 roku infliksimab został zatwierdzony do leczenia chorych na
zzsk w niektórych krajach Europy i w Meksyku (4).
Rola TNF-α w przewlekłych chorobach zapalnych
Czynnik martwicy nowotworów-α (TNF-α) jest cytokiną produkowaną głównie przez monocyty i makrofagi, w
mniejszym stopniu przez komórki T. TNF-α pośredniczy w procesie zapalenia, a także posiada aktywność
immunoregulującą. Wywiera wpływ na aktywację limfocytów, proliferację fibroblastów, cytokin, chemokin,
prostaglandyn i metaloproteinaz oraz na układ naczyniowy poprzez aktywowanie angiogenezy i migrację
śródbłonkową leukocytów. Powoduje także przyleganie leukocytów do wyściółki śródbłonkowej naczyń.
Wykazano również, że inne cytokiny prozapalne, takie jak interleukina 1 (IL-1), są hamowane w wyniku
neutralizacji TNF-α.
Zjawiska te stanowią podstawę dla nowej koncepcji, która zakłada, że cytokiny prozapalne są połączone w
sieć wzajemnych oddziaływań, na której szczycie znajduje się TNF-α (5,6).
W zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa i innych spondyloartropatiach seronegatywnych
stwierdzono zaburzenie równowagi działania dwóch podtypów komórek T-pomocniczych 1 i 2 (Th1 i Th2).
Polega ono na zmniejszeniu produkcji interleukiny 2 (IL-2), interferonu-γ (IFN-γ) i TNF-α oraz wzroście
syntezy interleukiny 10 (IL-10) we krwi obwodowej w porównaniu z błoną maziową (7). Ponadto wysokie
stężenie TNF-α stwierdzono w pierwotnym miejscu zapalenia, tzn. w stawach krzyżowo-biodrowych, co
stanowi podstawę leczenia czynnikami biologicznymi przeciw TNF-α (6).
Rodzaje terapii skierowanej przeciw TNF-α
Leczenie czynnikami biologicznymi o aktywności anty TNF-α stosowane jest już w reumatoidalnym zapaleniu
stawów (rzs), chorobie Crohna, łuszczycowym zapaleniu stawów (łzs) oraz w młodzieńczym idiopatycznym
zapaleniu stawów (mizs). Trzy leki: infliksimab, etanercept oraz adalimumab zostały zatwierdzone do leczenia
rzs, infliksimab także do leczenia choroby Crohna, a etanercept do leczenia łzs i mizs. Prowadzone są
badania z zastosowaniem infliksimabu i etanerceptu w zzsk. Planowane są badania z użyciem adalimumabu
w zzsk(4).
Infliksimab
Infliksimab jest chimerycznym mysio-ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1. Mysi fragment zawiera
miejsce wiążące TNF-α, natomiast fragment ludzki odpowiada za funkcje efektorowe. Infliksimab swoiście
wiąże i zobojętnia zarówno transbłonowy, jak i rozpuszczalny TNF-α. Lek podawany jest dożylnie w dawkach
od 3 do 5mg/kg masy ciała. Wysokie stężenie w surowicy osiągane w ciągu kilku godzin od podania oraz
przedłużony czas biologicznego półtrwania zapewnia szybki początek działania (w 2 tygodnie od pierwszej
infuzji). Lek można wykryć w surowicy przez co najmniej 8 tygodni od podania. Początkowo jego skuteczność
wykazano w chorobie Crohna oraz reumatoidalnym zapaleniu stawów. W 1999 roku przeprowadzono
pierwsze badania nad tym lekiem u chorych na zzsk. Zastosowano dawki wyższe niż u chorych na rzs
(5mg/kg, zamiast 3mg/kg) w dawce początkowej, a następnie po 2 i po 6 tygodniach. Uzyskano poprawę w
zakresie aktywności choroby, stopnia funkcji, zmniejszenia bólu, obniżenia stężenia białka C reaktywnego w
surowicy (CRP) oraz poprawę jakości życia (8). Dalsze badania potwierdziły skuteczność leku. W sposób
obiektywny, stosując metodę rezonansu magnetycznego oraz ultrasonografii, stwierdzono zmniejszenie stanu
zapalnego w obrębie zajętych struktur kręgosłupa i przyczepów ścięgnistych (9).
Objawy niepożądane
Wcześniej przeprowadzone badania kliniczne u chorych na rzs dostarczyły informacji dotyczących działań
niepożądanych. Wyróżniono 7 grup takich działań:







infekcje w tym posocznica oraz gruźlica
nowotwory złośliwe zwłaszcza chłoniaki
inne choroby układu krwiotwórczego, takie jak anemia i pancytopenia
choroby demielinizacyjne/neuropatie
zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca
pojawianie się przeciwciał i autoimmunizacja
reakcje nadwrażliwości oraz reakcje związane z dożylnym podaniem leku (10)
Infekcje były najczęściej stwierdzanymi objawami niepożądanymi. Szczególną uwagę zwraca występowanie
gruźlicy u chorych leczonych infliksimabem. Dotyczy to w znacznie mniejszym stopniu chorych leczonych
etanerceptem. Początkowo przypuszczano, że przyczyną tak wyraźnej różnicy jest częstsze stosowanie
infliksimabu w krajach o większym stopniu zachorowalności na gruźlicę. Obecnie uważa się, że przyczyną
jest inny sposób wiązania się cząsteczki anty TNF-α z trimerem TNF-α. Najczęściej infekcja ujawniała się po
2-5 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Poza uaktywnieniem się ognisk utajonych gruźlicy oraz powstaniem
nowych ognisk odnotowano również zachorowania u osób szczepionych. Wśród zachorowań obserwowano
zarówno przypadki gruźlicy płucnej (w tym często gruźlicę prosówkową), jak i pozapłucnej. Stąd wynika
konieczność badań poprzedzających leczenie anty TNF-α. Test skórny wykonywany przed leczeniem nie daje
jednak pewności, u części chorych wykazano bowiem anergię.
Inne infekcje oportunistyczne stwierdzane u chorych leczonych lekami anty TNF-α to: listerioza, kandidioza,
aspergiloza, histoplazmoza oraz pneumocystoza. Najczęstszym umiejscowieniem był układ oddechowy (10).
Obserwowano również posocznicę w wyniku infekcji w miejscu wszczepienia endoprotez.
Objawy związane z dożylnym podaniem leku, występujące w czasie infuzji lub w ciągu godziny od jej
zakończenia, to bóle, zawroty głowy, nudności, rzadko wzrost lub spadek ciśnienia krwi.
Etanercept
Etanercept jest rozpuszczalnym białkiem wiążącym, składającym się z epitopu pochodzącego z receptora
p75 czynnika TNF połączonego z fragmentem Fc IgG. Ma wysokie powinowactwo do receptora TNF, a więc
zdolność wiązania i hamowania działania TNF-α. W wielu badaniach wykazano jego skuteczność u chorych
na reumatoidalne zapalenie stawów oraz łuszczycowe zapalenie stawów. W badaniach z użyciem rezonansu
magnetycznego przeprowadzonych u chorych na zzsk odnotowano zmniejszenie stanu zapalnego w stawach
obwodowych i kręgosłupie, a także w stawach krzyżowo-biodrowych w kilka miesięcy po leczeniu. Lek
stosowany jest we wstrzyknięciach podskórnych, 2 razy w tygodniu, w dawce 25mg. Podobnie jak w
badaniach z zastosowaniem infliksimabu obserwowano poprawę w zmniejszaniu bólu, sztywności porannej,
poprawy funkcji oraz zmniejszania liczby obrzękniętych stawów (11).
Objawy niepożądane
Podobnie jak w przypadku infliksimabu najpoważniejsze i najczęstsze objawy niepożądane to infekcje.
Gruźlica występuje znacznie rzadziej niż w wyniku leczenia infliksimabem, a jej objawy stwierdzane są
dopiero po średnio 11 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Częściej natomiast obserwuje się zaostrzenie
zastoinowej niewydolności serca oraz choroby demielinizacyjne, takie jak stwardnienie rozsiane, zespół
Guillain-Barre, zapalenie nerwu wzrokowego (10).
W miejscu wstrzyknięcia rzadko występują reakcje skórne.
Adalimumab
Jest pierwszym całkowicie ludzkim, monoklonalnym przeciwciałem anty TNF-α. Jest to IgG1 o bardzo
wysokiej swoistości i powinowactwie do TNF-α. Podobnie jak ludzka IgG1, ma dwutygodniowy półokres
trwania. Adalimumab okazał się lekiem skutecznym w monoterapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Jego
zaletą jest również mała immunogenność i mniejsza zdolność do wywoływania reakcji alergicznych. Lek
podawany jest w cotygodniowych wstrzyknięciach podskórnych, w dawce 40 mg. Obecnie planowane są
badania randomizowane u chorych na zzsk.
Objawy niepożądane, które obserwowano w badaniu 284 osobowej grupy chorych na rzs, to infekcje,
hiperlipidemia, miejscowe reakcje skórne, białkomocz. U jednego chorego stwierdzono zawał mięśnia
sercowego zakończony zgonem (12).
Terapia anty TNF-α a zapalenie błony naczyniowej oka
Istnieją sprzeczne doniesienia na temat skuteczności terapii anty TNF-α u chorych z aktywnym zapaleniem
błony naczyniowej oka. Badania takie przeprowadzano zarówno u dorosłych i dzieci z izolowanym
zapaleniem tęczówek i obecnością antygenu HLA B-27, jak i u chorych na zzsk, inne spondyloartropatie
seronegatywne oraz mizs (13,14).
Zapalenie błony naczyniowej oka w przebiegu spondyloartropatii seronegatywnych najczęściej jest
jednostronne i nawracające. Zajmuje tęczówkę oraz ciało rzęskowe, a więc struktury znajdujące się przed
soczewką, dobrze reaguje na leczenie miejscowe glikokortykosteroidami oraz lekami rozszerzającymi
źrenicę. Rzadziej proces zapalny dotyczy również tylnej części błony naczyniowej, Jest wówczas obustronny i
przewlekły. Prowadzi do takich powikłań jak zaćma, jaskra, a nawet odwarstwienie siatkówki, upośledzając w
znacznym stopniu widzenie. Leczenie polega wówczas na systemowym podawaniu glikokortykosteroidów,
leków immunosupresyjnych, a także wstrzyknięciach dogałkowych.
Zastosowanie leków będących inhibitorami TNF-α u chorych nie reagujących na to leczenie przyniosło
zadowalające wyniki w większości przypadków. Zaobserwowano jednak także objawy niepożądane w postaci
zaostrzenia stanu zapalnego oka w wyniku infekcji, a także pogorszenie wzroku na skutek zapalenia nerwu
wzrokowego lub procesu demielinizacji podobnego jak w stwardnieniu rozsianym (15). Opublikowane dotąd
badania dotyczyły małej grupy chorych (do 16 osób).
Skuteczność oraz obecność działań niepożądanych w tych przypadkach można będzie ocenić na podstawie
badań randomizowanych, przeprowadzonych na większej grupie chorych.
Leczenie anty TNF-α - zalecenia na podstawie porozumienia ekspertów (consensus)
Dokładne i jednolite na całym świecie wskazania do zastosowania leczenia anty TNF-α u chorych na zzsk są
konieczne ze względu na rzadkie, ale poważne objawy niepożądane, takie jak infekcje oraz choroby
demielinizacyjne, które mogą wystąpić podczas takiego leczenia.
Wskazania i sposób oceny skuteczności leczenia zostały opracowane w maju 2003 roku w Berlinie podczas
spotkania zespołu ekspertów ASAS (Assessments in Ankylosing Spondylitis). Ostatecznie ustalono, że zgoda
(consensus) na leczenie anty TNF-α wymaga spełnienia następujących warunków:
•
•
•
•
pewnego rozpoznania zzsk (spełnienie zmodyfikowanych kryteriów nowojorskich z 1984 roku)
aktywności choroby określanej w skali BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥
4 w ciągu ostatnich 4 tygodni oraz opinii eksperta o konieczności leczenia wydanej na podstawie
badania klinicznego, CRP oraz szybkiego postępu zmian radiologicznych
oporności na leczenie, określanej jako brak poprawy po leczeniu co najmniej dwoma niesteroidowymi
lekami przeciwzapalnymi, dostawowymi wstrzyknięciami glikokortykosteroidów oraz sulfasalazyną u
chorych z zapaleniem stawów obwodowych
wykluczenie przeciwwskazań (m.in. aktywne infekcje, przebyta gruźlica, stwardnienie rozsiane,
nowotwory złośliwe, septyczne zapalenie stawu)
Podano również sposób monitorowania skuteczności leczenia oraz zaprzestania leczenia u chorych, u
których po 6-12 tygodniach leczenia nie stwierdzono poprawy (4).
Wydaje się, że zarówno infliksimab, jak i etanercept w niedługim czasie zostaną zarejestrowane w Polsce do
leczenia chorych na zzsk. Dokładne wskazania i przeciwskazania okażą się bardzo przydatne i pozwolą na
możliwie bezpieczne leczenie.
Piśmiennictwo:
1.
Arnett F.C.: Seronegative spondyloarthropathies. (w:) Dale D.C, Federman D.G, (red.) Comprehensive
Updated Text of Internal Medicine, 2. Apr. 2002; http://www.samed.com.
2.
Zink A. i wsp.: Disability and handicap in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis-results from
the German rheumatological database.German Colaborative Arthritis Centers. J. Rheumatol. 2000, 27: 61322.
3.
Van der Horst-Bruinsma I.E. i wsp.: Treatment of ankylosing spondylitis with disease modifying
antirheumatic drugs. Clin. Exp. Rheumatol. 2002, 20 (6 Suppl.28): 67-70.
4.
Braun J. i wsp.: International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor
agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 2003, 62: 817-24.
5.
Beutler B.A.: The role of tumor necrosis factor in health and disease. J. Rheumatol. 1999, 26 (Suppl.):
16-21.
6.
Zou J.X. i wsp.: Immunological basis for the use of TNF--blocking agents in ankylosing spondylitis and
immunological changes during treatment. Clin. Exp. Rheumatol. 2002, 20 (Suppl. 28): 34-37.
7.
Braun J. i wsp.: Anti-tumour necrosis factor a therapy for ankylosing Spondylitis: International
experience. Ann. Rheum. Dis. 2002, 61 (Supp.III): 51-60.
8.
Brandt J. i wsp.: Infliximab in the treatment of active and severe ankylosing pondylitis. Clin. Exp.
Rheumatol. 2002;20 (Suppl. 28): 106-10.
9.
Braun J. i wsp.: Improvement of spinal inflammation in ankylosing spondylitis (AS) by infliximab therapy
as assessed by magnetic resonance imaging (MRI) using a novel evaluated spinal scoring system. Arthritis.
Rheum. 2003, 48: 1126-36.
10. Antoni C., Braun J.: Side effects of anti-TNF therapy: Current knowledge. Clin. Exp. Rheumatol. 2002,
20 (Suppl.28): 152-157.
11. Davis Jr J.C.: The role of etanercept in ankylosing spondylitis. Clin. Exp. Rheumatol. 2002, 20
(Suppl.28): 111-15.
12. Van de Putte L.B.A. i wsp.:. Efficacy and safety of the fully human anti-tumour necrosis factor
( monoclonal antibody adalimumab (D2E7) in DMARD refractory patients with rheumatoid arthritis: a 12
week, phase II study. Ann. Rheum. Dis. 2003, 62: 1168-77.
13. Reiff A. i wsp.: Etanercept therapy in children with treatment-resistant uveitis. Arthritis. Rheum. 2001, 6:
1411-5.
14. El-Shabrawi Y. i wsp.: Anti-tumour necrosis factor ( treatment in chronic recurrent inflammation of the
anterior segment of the eye in patients resistant to standard immunomodulatory treatment. Ann. Rheum. Dis.
2003, 62: 1243-44.
15. Rosenbaum J.T., Smith J.R.: Anti-TNF therapy for eye involvement in spondyloarthropathy. Clin. Exp.
Rheumatol. 2002, 20 (Suppl.28): 143-45.
Autor: Aleksandra Kołczewska