Leki hipoglikemizujace

Leki stosowane w cukrzycy
Maciej Niewada
[email protected]
http://akson.sgh.waw.pl/~mniewa/farma
Cukrzyca:
• Typ 1:
– Brak insuliny
wydzielanej przez
komórki beta wysp
trzustkowych
• Typ 2:
– insulinooporność
– nieautoimmunologiczna
dysfunkcja komórek beta
powodująca pogarszanie
się tolerancji
węglowodanów od
nieprawidłowej do
cukrzycy jawnej
– nieadekwatnie
zwiększone wątrobowe
wytwarzanie glukozy.
5
Podział leków hipoglikemizujących
1. Leki zmniejszające wytwarzanie glukozy
i/lub powodujące jej zużycie:
•
•
pochodne biguanidu (metformina, fenformina)
Tiazolidynediony = glitazony (troglitazon, pioglitazon,
rozyglitazon)
2. Leki pobudzające wydzielanie insuliny:
•
•
Pochodne sulfonylomocznika (PSM)
Analogi PSM – pochodne metyglinidu (repaglinid,
nateglinid)
3. Leki hamujące hydrolizę węglowodanów
złożonych – inhibitory -glukozydazy
(akarboza, miglitol)
7
Pochodne sulfunylomocznika (PSM)
• Leki pierwszego rzutu wg ADA, ale nie koniecznie wg
Europejskiej Grupy WHO
• Budowa:
R1S0 -NH-CO-NH-R2
2
R1 i R2 – decydują o sile i czasie działania
hipoglikemizującego:
– proste
– długie i skomplikowane
– PSM I GENERACJI
– PSM II i III GENERACJI8
Mechanizm działania PSM
• zamykają kanały potasowe zależne od
ATP (KATP):
– Większość leków wiąże się z podjednostką
140 kDa
– Glimepiryd (III GEN) – z podjednostką 65
kDa
• Zamknięcie KATP  depolaryzacja 
napływ jonów Ca2+  uwolnienie
insuliny
9
10
Kanały KATP
• 2 podjednostki:
– Podjednostka KIR6.2 tworzy selektywne dla jonów
K+ światło kanału
• ATP po połączeniu z tą podjednostką powoduje
zamknięcie kanału
– Podjednostka SUR jest jednostką regulacyjną i
receptorem dla PSM:
• jest tkankowo specyficzna:
– SUR2A – komórki beta wysp trzustkowych i podwzgórza
– SUR2B – niektóre mięśnie gładkie
– SUR1 i SUR2B - mózg
11
Poszczególne PSM różnią się selektywnością
i stopniem odwracalności wiązania z SUR
ważne u chorych ze współistniejącą CHNS
12
Preconditioning
• Hamowanie kanału K+ i wypływu jonu z
komórki:
• Blokowanie rozkurczowego działania K na
naczynia
• Działanie proarytmogenne
• Glimepiryd – krótko działa na KATP
• Glibenklamid – długotrwałe hamowanie
kanału w kardiomiocytach
13
Inne mechanizmy działania PSM
– Niektóre (III gen) zmniejszają insulinooporność
– Nasilają aktywność GLUT 4
– Pobudzanie glikogegenogenezy
• Hamowanie agregacji płytek krwi
• Zwiększenie wytwarzania prostacykliny i
aktywatora plazminogenu
• Wpływ na komórki śródbłonka:
– Zmiatacz wolnych rodników
– Pobudzanie syntazy NO
14
I GENERACJA PSM:
– 40-60% wiązanie z
białkami krwi
II i III GENERACJA PSM:
– 99% wiązanie z
białkami krwi
– Silniej i dłużej działają
hipoglikemizującą
Dawkowanie:
Z reguły 2 razy na dobę
30 min przed śniadaniem i obiadem
– Wyjątek glikwidon – 3
razy na dobę
15
PSM – farmakokinetyka:
• Wydalane przez nerki – wyjątki:
– Glikwidon – z kałem i żółcią
– Glibenklamid – z kałem
16
Działania niepożądane
• Hipoglikemia:
– szczególnie po długo i silnie działających PSM
(chlorpropamid, glibenklamid)
– podać glukozę, a nie glukagon, który może
zwiększyć uwalnianie endogennej insuliny
• Przyrost masy ciała – nasilenie
insulinooporności
• Reakcje alergiczne: skórne, hematologiczne
• Niewydolnośc nerek
17
Interakcje:
• NLPZ – niesteroidowe leki
przeciwzapalne
• Leki przeciwkrzepliwe
• Beta-adrenolityki
• Inhibitory MAO
• Antybiotyki
• Alkohol
18
PSM I GENERACJA
• Coraz rzadziej stosowane
• Tylko w niewielkiej hiperglikemii
19
PSM II GENERACJA
• Silniej hipoglikemizująco
20
21
Szczególne postaci farmacetuyczne
• MR – modified release
• GITS (gastrointestinal therapeutic
system) – powłoka z fosforanu celulozy,
równomierne uwalnianie substancji
czynnej
• Dawkowanie raz na dobę - większy
compliance
• Mniejsze ryzyko hipoglikemii
22
PSM III GENERACJI
• Krótko oddziałuje na KATP
• Nie zaburza zjawiska hartowania
mięśnia sercowego niedokrwieniem
(preconditioning)
• Dawkowanie – raz na dobę
23
24
Pochodne metyglinidu
• Nie mają grupy sulfonylomocznikowej
• Dwa leki:
• Repaglinid
• Natyglinid
25
Mechanizm działania Repaglinidu
• Hamuje KATP tylko w innym miejscu niż PSM
• Szybko i krótko działa (T0,5=4-6h) –
podawanie 3 razy dziennie przed każdym
posiłkiem:
=lek kontroluje poposiłkowe przyrosty glikemii
„One meal - one dose, no meal – no dose”
• 98% z białkami krwi
• Metabolizowany w całości w wątrobie
• Dobrze kojarzy się z metforminą
26
Działania niepożądane repaglinidu
• Zaburzenia widzenia
• Z p.p.
• Przejściowe wzrost aktywność
transaminaz wątrobowych
• Hipoglikemia – rzadko i raczej łagodna
27
Pochodne biguanidu
• Fenformina (kwasica mleczanowa),
buformina, metformina
28
Machanizm antyhiperglikemicznego działania
metforminy (nie działa hipoglikemizująco)
• hamowanie (opóźnianie) jelitowego wchłaniania
glukozy, innych heksoz (mniejsze znaczenie),
aminokwasów, wit.B12, kwasu foliowego i kwasów
żółciowych
• zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy
(hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy oraz
oddawania glukozy do krwi)
• zwiększenie tkankowego zużycia glukozy –
zmniejszenie insulinooporności poprzez działanie
receptorowe (pobudzanie aktywności i zwiększanie
powinowactwa receptorów insulinowych) i
pozareceptorowe (aktywacja przenośników glukozy z
przestrzeni wewnątrzkomórkowej do błony
komórkowej GLUT-4 i GLUT-1)
29
Inne mechanizmy działania
metforminy
• Hamowanie lipogenezy i pobudzanie lipolizy w
tkance tłuszczowej:
– Zmniejszenie TCHO, TRIR, VLDL i LDL i
podwyższenie HDL
– Redukcja masy ciała
• Nasilenie fibrynolizy (hamowanie PAI-1 i
pobudzanie tPA)
• Redukcja ciśnienia tętniczego
• Dlatego dobry lek w zespole metabolicznym
30
Działania niepożądane metforminy
• Z p.p.
• Niedokrwistość niedoborowa z braku
Vitaminy B12 lub kwasu foliowego
• Kwasica mleczanowa - alkoholicy
31
Akarboza
• Hamuje alfa-glukozydazy, zwłaszcza:
– Maltazę
– Sacharazę
• Bez wpływu na laktazę
• Nie zaburza wchłaniania glukozy i
fruktozy oraz tłuszczów i białek
32
Akarboza
• Praktycznie nie wchłania się z p.p.
• Nie powoduje hipoglikemii
• Może być stosowana w cukrzycy typu 1
i 2 w skojarzeniu (groźba hipoglikemii)
lub monoterapii
• Dawkowanie 3 razy dziennie
33
Tiazolidinediony
• PPAR – receptory aktywowanego
proliferatora peroksyzomu - ,  i

» Pobudzanie lipogenezy
» Hamowanie glukoneogenezy
• Agoniści receptora PPAR
– Troglitazon – wycofany – hepatotoksyczność!!!
– Pioglitazon
– Rozyglitazon
34
Efekty działania
• Zmniejszenie insulinooporności poprzez:
– Poprawa utylizacji glukozy w mięśniach i tkance
tłuszczowej
– Hamowanie glukoneogenezy w wątrobie
– Zmniejszają zapotrzebowanie na insulinę – często
kojarzone
• Poprawiają gospodarkę lipidową:
– Zmniejszenie TRIR i wolnych kwasów
tłuszczowych
– Zwiększenie HDL
35
Działania niepożądane
• Obrzęki
• Anemia
• Uszkodzenie komórki wątrobowej –
rzadko piorunujące
• Rzadko hipoglikemia – raczej w czasie
leczenia skojarzonego
36
Thiazolidinediony
Benefits
Risks
Improved glycemic control
Hepatotoxicity/potential for liver failure
Lower insulin resistance/insulin levels
Increased LDL levels
Increased HDL levels
Lower triglyceride levels
Fat redistribution/decreased visceral fat
Edema/fluid retention
Lower blood pressure
Decreased microalbuminuria
Improved pancreatic
Weight gain/increased total body fat
-cell function
Improved endothelial function
Lower PAI-1 levels
Lower fibrinogen levels
Induction of ovulation in PCOS
Less bone turnover
Treatment for neoplasms
Pulmonary edema
Increased Lp(a) lipoprotein levels
Bone marrow toxicity*
Cardiac toxicity*
Induction of neoplasms*
37
38
Cukrzyca typu 2 i statyny (HPS)
39
40
41
42
43
Zasady leczenia skojarzonego
• Nie łączyć leków o podobnym
mechanizmie działania
• 2, góra 3 leki, ale wtedy insulina jest
bardziej cost-effective
• Najczęściej kojarzy się PSM z
pochodnymi biguanidu lub akarbozy
44
45
Wskazania do insulinoterapii:
• Cukrzyca typu 1
• Cukrzyca typu 2:
-
-
złe okresowe wyrównanie glikemii
Ciężkie infekcje wirusowe i bakteryjne
Zabiegi operacyjne
Ciąża
Niewydolność głównych narządów
Nietolerancja doustnych leków
hipoglikemizujących
Świeży zawał serca
Postępujące chudnięcie
Bolesna neuropatia
Szybki postęp powikłań naczyniowych
46
Insuliny:
• Pochodzenie:
– Ludzka
– Wołowa
– Wieprzowa
• Długość działania
• Analogi insulinowe:
– Szybko i krótko
• Insulina
bezszczytowa
– Długo i
równomiernie
• Insulina wziewna
• Insuliny
hepatoselektywne
47
Insuliny o pośrednim czasie działania
Obecnie używane są dwa najważniejsze preparaty insuliny: (i) NPH (Neutral Protamin
Hagedorn) lub inaczej insuliny izofanowe, oraz (i) krystaliczne insuliny związane z
octanem cynku (insuliny lente).
48
Analogi insulinowe krótkodziałające
• Insulina LISPRO
• Insulina ASPART
Analogi insulinowe długodziałające
• Glarginina
49
Insulina LISPRO
• W pozycji 28 łańcucha beta Lis zamiast
Pro, a w pozycji 29 Pro zamiast Lis
– Nie tworzy polimerów w roztworze - działa
szybko po 5-15 min
50
Insulina AspArt (NovoRapid)
• W pozycji 28 łańcucha beta kwas
asparginowy zamiast Pro
– Nie polimeryzuje – działa szybko; maks.
Stężenie po 40-60 min
51
Glargina (Lantus)
• W pozycji 21 łańcucha A glicyna zamiast
asparaginy oraz 2 argininy są dołączone do Ckońcowego łańcucha beta
– Po sc. tworzą się mikrostrąty – stałe stężenie
insuliny przez 24 godziny
– Podana raz na dobę z porównaniu z NPH:
• Podobny spadek HbA1c
• Znamiennie bardziej obniża stężenie glukozy na czczo
• Zmniejsza ryzyko hipoglikemii nocnej
52
Glargina
53
54
55
Drogi podania
• SC
• IM
• IV – insulinę o krótkim okresie działania
podaje się jedynie IV. W śpiączce
hiperglikemicznej
• PENY vs STRZYKAWKI
• POMPY INSULINOWE
• 30 min przed posiłkiem – analogi 5 min
56
Modele insulinoterapii
• Model konwencjonalny – przed
śniadaniem i kolacją mieszanka insuliny
o krótkim i pośrednim czasie działania
• Intensyfikowana insulinoterapia – jw. +
wstrzyknięcie krótkodziałającej insuliny
przed obiadem
• Intensywna inulinoterapia
57
Leczenie intensywne
• Więcej wstrzyknięć – lepsza kontrola
glikemii:
– 2 wstzyknięcia insuliny o pośrednim okresie
działania + 3 wstrzyknięcia insuliny
krótkodziałającej
• 40% insulina o długim lub
średniodługim czasie działania,
natoamist 60% insulina krótkodziałająca
58
Insulina – działania niepożądane
•
•
•
•
Hipoglikemia
W miejscach wstrzyknięć - lipodystrofia
Oporność na insulinę
Działanie mitogenne
61
HIPOGLIKEMIA
62