04 Bielecka.p65

Agata Bielecka, Marek Dąbrowa
Klinika Kardiologii I Katedry Kardiologii i Kardiochirurgii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Lewosimendan — mechanizm
działania i zastosowanie w leczeniu
ostrej niewydolności serca
Levosimendan — mechanism of action and application in the treatment of acute
decompensated heart failure
Heart failure, which is characterized by impaired sensitivity of the myocardium to calcium ions, compensatory action of the sympathetic nervous system leading to vasoconstriction, inadequate tissue perfusion and fluid retention, affects 2% adult population
worldwide. Levosimendan is a novel agent for decompensated heart failure which is first in a new class
of calcium sensitizers, provides enhanced cardiac
function and vasodilation without increasing oxygen
demand resulting in haemodynamic benefits, symptom improvement, and decreased risk for mortality.
Levosimendan works through a unique dual mechanism of action. Efficacy and safety of intravenous
levosimendan compared with dobutamine and placebo in heart failure were assessed in randomised
double-blind trials: the LIDO study and the RUSSLAN
study.
Key words: levosimendan, heart failure, sensitivity
to calcium
mienia mechanizmów kompensacyjnych prowadzących
do skurczu naczyń, niedostatecznej perfuzji tkankowej
oraz zastoju płynów [1, 2].
Obecnie w leczeniu ostrej zdekompensowanej niewydolności serca stosuje się diuretyki, nitraty i/lub inne
wazodylatatory oraz leki inotropowe, takie jak agoniści
receptora b (dobutamina, dopamina) czy inhibitory fosfodiesterazy (PDE, phosphodiesterase) (milrinon).
W tej pracy przedstawiono nowy lek o działaniu inotropowym dodatnim, pierwszy w nowej klasie leków
uwrażliwiających na jony wapnia — lewosimendan, który
stosuje się dożylnie w krótkoterminowym leczeniu ostrej
zdekompensowanej ciężkiej niewydolności serca [3–5].
Ten wykazujący podwójny mechanizm działania lek
poprawia funkcję serca, działa wazodylatacyjnie bez
wzrostu zapotrzebowania na tlen, powoduje korzyści
hemodynamiczne, redukuje objawy niewydolności serca, a także przyczynia się do zmniejszenia śmiertelności.
LEWOSIMENDAN
Mechanizm działania
WSTĘP
Niewydolność serca to stan, w którym następuje upośledzenie funkcji serca jako pompy, powodujące zmniejszenie przepływu krwi w tkankach poniżej poziomu pokrywającego ich zapotrzebowanie. Częstość niewydolności serca w populacji ocenia się na 2%. W wyniku upośledzenia funkcji lewej komory dochodzi do osłabienia
wrażliwości mięśnia sercowego na jony wapnia, urucho-
Lewosimendan to lek o działaniu inotropowym
i wazodylatacyjnym na naczynia tętnicze, żylne i wieńcowe, wywierający efekt farmakologiczny za pośrednictwem dwóch różnych mechanizmów. Poprzez uwrażliwienie włókienek kurczliwych mięśnia sercowego na jony
wapnia, uzyskane przez zależne od wapnia wiązanie się
substancji aktywnej do sercowej troponiny C bez zmian
wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP, dochodzi do
Adres do korespondencji: lek. med. Agata Bielecka
ul. Narutowicza 135/21, 90–146 Łódź
tel.: 0 606 644 176
e-mail: [email protected]
Forum Kardiologów 2006, 11, 1, 19–22
Copyright © 2006 Via Medica, ISSN 1425–3674
www.fk.viamedica.pl
19
Forum Kardiologów 2006, tom 11, nr 1
wzrostu siły skurczu kardiomiocytów, poprawy relaksacji mięśnia sercowego, działania przeciwarytmicznego
oraz efektu przeciwogłuszeniowego [6–8]. Sposób przyłączenia lewosimendanu do ludzkiej sercowej troponiny C zilustrowano na rycinie 1.
Z drugiej strony, lewosimendan, w wyniku otwarcia
zależnych od ATP kanałów potasowych, prowadzi do
redukcji obciążenia wstępnego i następczego, zwiększenia przepływu wieńcowego i efektu potencjalnie przeciwarytmicznego [9, 10].
Jest to również selektywny bloker fosfodiesterazy
III generacji [11].
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka lewosimendanu jest liniowa — charakteryzuje się szybką dystrybucją i stosunkowo szybką
eliminacją. W ciągu zaledwie godziny zostaje zmetabolizowany w 50%. Około 97% lewosimendanu wiąże się
z białkami osocza, głównie z frakcją albumin. We krwi
występują dwa metabolity tego leku. Tylko jeden z nich
— OR-1896 (acetylowany) — jest aktywny farmakologicznie. Powstaje on i jest eliminowany powoli; okres
półtrwania wynosi około 80 godzin. Zaledwie około
5% dawki lewosimendanu jest metabolizowane do
OR-1896, a około 40% powstałego metabolitu krąży
Fenyloalanina — 77
Metionina
— 81
Lewosimendan
Metionina — 85
Kwas asparaginowy — 88
Rycina 1. Przyłączenie lewosimendanu do ludzkiej sercowej
troponiny C
20
w ludzkim osoczu. Enzymy CYP nie odgrywają żadnej roli
w metabolizmie lewosimendanu lub OR-1896 [12, 13].
Lewosimendan a inne leki
o działaniu inotropowym dodatnim
Dzięki wysokiej selektywności lewosimendanu nie
zwiększa się przezbłonowy transport wapnia, dlatego nie
zmienia się wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia ani nie
wzrasta stężenie wewnątrzkomórkowego cAMP [14, 15].
Zatem lek ten wspomaga serce, zwiększając jego
funkcję inotropową bez niepożądanych efektów proarytmicznych.
Inne leki o działaniu inotropowym dodatnim podane dożylnie poprawiają kurczliwość mięśnia sercowego
w wyniku wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia
wapnia, które poprzedza wzrost stężenia cAMP. Przez to
działanie podwyższają ryzyko nadmiernego wzrostu stężenia wapnia, zwiększają zapotrzebowanie energetyczne mięśnia sercowego i wykazują działanie proarytmiczne. Agoniści receptorów b-adrenergicznych i inhibitory
fosfodiesterazy powodują szybką poprawę hemodynamiczną, ale mogą się przyczynić do powstania niedotlenienia mięśnia sercowego i/lub ciężkiej arytmii komorowej. Leki te nie dają długoterminowych korzyści, przeciwnie — ich stosowanie wiązało się z negatywnym
wpływem na odległe przeżycie [16, 17]. Przewagę lewosimendanu nad innymi lekami o działaniu inotropowym
dodatnim przedstawiono w tabeli 1.
Dawkowanie, efekty działania
Minimalna efektywna dawka lewosimendanu to początkowo 6 mg/kg, a następnie wlew ciągły 0,05–
–0,1 mg/kg/min. Dawki poniżej 0,6 mg/kg/min są dobrze
tolerowane przez chorych [18]. Lewosimendan w dawce 0,1–0,2 mg/kg/min przez 6 godzin był najlepiej tolerowany i wywołał najlepszy efekt terapeutyczny u pacjentów z uszkodzeniem lewej komory spowodowanym
ostrym zawałem serca. Stwierdzono, że podawanie tego
leku przez 24 godziny wiąże się z korzystnym efektem
hemodynamicznym u chorych z niewydolnością serca.
Po 5-minutowym wlewie dawki lewosimendanu hemodynamiczny efekt pojawia się prawie natychmiast,
natomiast główny efekt uwidacznia się między 10. a 30.
minutą od podania. Udowodniono, że zastosowanie leku
u pacjentów po udanej angioplastyce istotnie zmniejsza
obszar hipokinezy mięśnia sercowego.
Lewosimendan zmniejsza ciśnienie zaklinowania
w kapilarach płucnych (PCWP, pulmonary capillary
wedge pressure) i obwodowy opór naczyniowy; jednocześnie proporcjonalnie do dawki zwiększa objętość
wyrzutową i rzut serca (CO, cardiac output) u pacjentów
z uszkodzeniem mięśnia sercowego. Odpowiedź hemodynamiczna nie zależy od wieku i płci [14].
www.fk.viamedica.pl
Lewosimendan — mechanizm działania i zastosowanie w leczeniu ostrej niewydolności serca
Tabela 1. Lewosimendan — efekty zwiększenia wrażliwości na jony wapnia
Lewosimendan
Dobutamina
Milrinon
Wzrost stężenia cAMP?
Nie
Tak
Tak
Wzrost zapotrzebowania energetycznego mięśnia sercowego?
Nie
Tak
Tak
Działanie antagonistyczne w stosunku do leków b-adrenolitycznych?
Nie
Tak
Nie
Przyczynianie się do arytmii?
Nie
Tak
Tak
Badania kliniczne z zastosowaniem
lewosimendanu
Skuteczność i bezpieczeństwo dożylnej terapii lewosimendanem sprawdzono w dwóch randomizowanych
badaniach klinicznych: The Levosimendan Infusion Versus Dobutamine (LIDO) i The Randomised Study on Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with
Left Ventricular Failure Due to an Acute Myocardial Infarct (RUSSLAN). W badaniu LIDO 203 chorych ze zdekompensowaną niewydolnością serca, z zespołem małego rzutu serca i frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF,
left ventricular ejection fraction) mniejszą lub równą 35%
przydzielono metodą randomizacji do grupy leczonej lewosimendanem (n = 103) bądź dobutaminą (n = 100).
W badaniu tym chorzy otrzymywali zarówno lewosimendan, jak i dobutaminę przez 24 godziny. Lewosimendan
podano we wstępnej dawce 24 mg/kg przez 10 minut,
a następnie w ciągłym wlewie w dawce 0,1–0,2 mg/kg/min.
Dobutaminę zastosowano w ciągłym wlewie w dawce
5–10 mg/kg/min przez 2 godziny. Gdy rzut serca po
2 godzinach utrzymywał się na poziomie poniżej 30%,
dawkę lewosimendanu zwiększano do 0,2 mg/kg/min,
a dobutaminy — do 10 mg/kg/min. Po 24 godzinach uzyskano poprawę hemodynamiczną pod postacią wzrostu
rzutu serca o 30% bądź więcej oraz spadek ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej o minimum 25% u 28%
chorych otrzymujących lewosimendan w porównaniu
z 15% w grupie leczonej dobutaminą (p = 0,022).
W grupie przyjmującej lewosimendan śmiertelność po
miesiącu i 6 miesiącach była istotnie mniejsza niż w grupie stosującej dobutaminę (7,8% vs. 17%, p = 0,045
i 26% vs. 38%, p = 0,029). Przeżycie chorych poza szpitalem leczonych lewosimendanem bądź dobutaminą
przedstawiono w tabeli 2. U chorych przyjmujących lewosimendan wystąpiło istotnie mniej incydentów niedokrwienia mięśnia sercowego oraz arytmii [19].
W wieloośrodkowym, przeprowadzonym metodą
podwójnie ślepej próby, badaniu RUSSLAN [20] chorych
z uszkodzeniem lewej komory spowodowanym ostrym
zawałem serca przydzielono metodą losową do grupy
otrzymującej lewosimendan (n = 402) albo grupy stosującej placebo (n = 102). Chorych w grupie leczonej
lewosimendanem podzielono na 4 podgrupy, w których
www.fk.viamedica.pl
Tabela 2. Badanie LIDO — przeżycie chorych poza
szpitalem
Lewosimendan
(n = 103)
Dobutamina
(n = 100)
p
157
(101–173)
133
(43–169)
0,027
Średnia liczba dni
przeżytych poza
szpitalem
Czas obserwacji — 180 dni
stosowano różne dawki leku przez 6 godzin — najpierw
dawkę wstępną, a następnie ciągły wlew dożylny, zgodnie z następującym schematem:
• 6 mg/kg + 0,1 mg/kg/min;
• 12 mg/kg + 0,2 mg/kg/min;
• 24 mg/kg + 0,2 mg/kg/min;
• 24 mg/kg + 0,4 mg/kg/min.
Pierwotnymi punktami końcowymi tego badania były
hipotensja i niedokrwienie mięśnia sercowego. Wtórne
punkty końcowe to: ryzyko zgonu, pogorszenie niewydolności serca, objawy niewydolności serca oraz całkowita śmiertelność. Liczba incydentów niedokrwienia i/lub
hipotensji była podobna we wszystkich grupach
(p = 0,319). Niższe ryzyko zgonu i pogorszenia niewydolności serca wykazano u chorych leczonych lewosimendanem podczas 6-godzinnego wlewu (2% vs. 5,9%;
p = 0,033) i ponad 24-godzinnego wlewu (4% vs. 8,8%;
p = 0,044). Śmiertelność była niższa w grupie otrzymującej lewosimendan niż w grupie stosującej placebo po
14 dniach (11,7% vs. 19,6%; HR 0,56 [95% CI 0,33–0,95];
p = 0,031) i w obserwacji odległej — po 180 dniach
(22,6% vs. 31,4%; 0,67 [0,45–1,00]; p = 0,053). W badaniu RUSSLAN lewosimendan okazał się lekiem dobrze
tolerowanym, zmniejszającym ryzyko zgonu i pogorszenia niewydolności serca po 14 dniach w analizie prospektywnej i po 180 dniach w analizie retrospektywnej.
Koszt terapii lewosimendanem
W badaniach, w których analizowano koszt leczenia
lewosimendanem w porównaniu z terapią dobutaminą,
okazało się, że koszty były porównywalne dla obu grup.
W grupie przyjmującej lewosimendan koszty terapii były
21
Forum Kardiologów 2006, tom 11, nr 1
wyższe niż w grupie leczonej dobutaminą, ale gdy odniesiono je do czasu hospitalizacji na oddziale intensywnej terapii oraz ilości materiałów zużytych podczas przebywania chorych w szpitalu, koszty stosowania lewosimendanu okazały się niższe. Poza tym, chociaż pacjenci
w grupie otrzymującej lewosimendan żyli dłużej, przez
co mogliby wymagać większej liczby hospitalizacji, okazało się, że liczba pobytów w szpitalach nie była większa ani koszty hospitalizacji nie były wyższe w przypadku pacjentów leczonych lewosimendanem [21, 22].
Niewydolność serca, która charakteryzuje się zmniejszoną wrażliwością mięśnia sercowego na jony wapnia, kompensacyjnym działaniem współczulnego
układu nerwowego prowadzącym do skurczu naczyń, niedostateczną perfuzją tkankową i zastojem
płynów, dotyczy 2% dorosłej populacji na świecie.
Lewosimendan jest nowym lekiem w terapii zdekompensowanej niewydolności serca, należącym do nowej klasy środków farmakologicznych uwrażliwiających na jony wapnia, poprawiającym funkcję serca
jako pompy. Wykazuje on działanie wazodylatacyjne bez zwiększania zapotrzebowania na tlen, powodując w rezultacie poprawę hemodynamiczną,
zmniejszenie objawów niewydolności i zmniejszając
ryzyko zgonu. Lewosimendan wykazuje unikalny
podwójny mechanizm działania. Skuteczność i bezpieczeństwo dożylnej terapii tym lekiem w porównaniu z dobutaminą i placebo oceniano w randomizowanych badaniach klinicznych: LIDO i RUSSLAN.
Słowa kluczowe: lewosimendan, niewydolność
serca, wrażliwość na jony wapnia
PIŚMIENNICTWO
1. Cleland J.G., Gemmell I., Khand A. i wsp. Is the prognosis of
heart failure improving? Eur. J. Heart Fail. 1999; 1: 229–241.
2. Cowie M.R., Wood D.A., Coats A.J.S. i wsp. The survival of
patients with a new diagnosis of heart failure: a population
based study. Heart 2000; 83: 505–510.
3. Colucci W.S., Wright R.F., Braunwald E. New positive inotropic agents in the treatment of congestive heart failure:
mechanisms of action and recent clinical developments.
N. Engl. J. Med. 1986; 314: 349–358.
4. Stevenson L.W., Colucci W.S. Management of patients hospitalized with heart failure. W: Smith T.W. (red.): Cardiovascular
Therapeutics. Penna Saunders, Philadelphia 1996: 199–209.
5. Leier C.V., Binkley P.F. Parenteral inotropic support for advanced congestive heart failure. Prog. Cardiovasc. Dis. 1998;
41: 207–224.
6. Edes I., Kiss E., Kitada Y. i wsp. Effects of levosimendan,
a cardiotonic agent targeted to troponin C, on cardiac function and on phosphorylation and Ca2+ sensitivity of cardiac
myofibrils and sarcoplasmic reticulum in guinea pig heart.
Circ. Res. 1995; 77: 107–113.
22
7. Pollesello P., Ovaska M., Kaivola J. i wsp. Binding of a new
Ca2+ sensitizer, levosimendan, to recombinant human cardiac troponin C: a molecular modeling, fluorescence probe, and proton nuclear magnetic resonance study. J. Biol.
Chem. 1994; 269: 28584–28590.
8. Hasenfuss G., Pieske B., Castell M. i wsp. Influence of the
novel inotropic agent levosimendan on isometric tension
and calcium cycling in failing human myocardium. Circulation 1998; 98: 2141–2147.
9. Kaheinen P., Pollesello P., Levijoki J. i wsp. Levosimendan
increases diastolic coronary flow in isolated guinea-pig
heart by opening ATP-sensitive potassium channels. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001; 37: 367–374.
10. Lilleberg J., Niemenen M.S., Akkila J. i wsp. Effects of a new
calcium sensitiser, levosimendan, on haemodynamics, coronary
blood flow and myocardial substrate utilization early after coronary artery bypass grafting. Eur. Heart J. 1998; 19: 660–668.
11. Sato S., Talukder M.A., Sugawara H. i wsp. Effects of levosimendan on myocardial contractility and Ca2+ transients
in aequorin-loaded right-ventricular papillary muscles and
indo-1-loaded single ventricular cardiomyocytes of the rabbit. J. Mol. Cell. Cardiol. 1998; 30: 1115–1128.
12. Papp J. General pharmacodynamic effect of OR-1896 on the
cardiovascular system in anaesthetized closed-chest dogs.
Research report: Albert Szent-Györgyi Medical University,
Hungary; 25 lutego 1996.
13. Udvary E., Papp J.G. Effect of prolonged intravenous infusions of OR-1896, the acetylated plasma metabolite of levosimendan, on haemodynamics and electrocardiogram in
chronically instrumented and trained conscious dogs. Research report. Szeged, Hungary: Albert Szent-Györgyi Medical University; 10 września 1999.
14. Papp Z., Csapo K., Pollesello P. i wsp. Pharmacological mechanisms contributing to the clinical efficacy of levosimendan. Cardiovasc. Drug Rev. 2005; 23: 71–98.
15. Innes C.A., Wagstaff A.J. Levosimendan: a review of its use
in the management of acute decompensated heart failure.
Drugs 2003; 63: 2651–2671.
16. Packer M. The search for the ideal positive inotropic agent.
N. Engl. J. Med. 1993; 329: 201–202.
17. Cody R.J. Do positive inotropic agents adversely affect the
survival of patients with chronic congestive heart failure?
J. Am. Coll. Cardiol. 1988; 12: 559–561.
18. Nieminen M.S., Akkila J., Hasenfuss G. i wsp. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of
levosimendan in patients with congestive heart failure.
J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 36: 1903–1912.
19. Follath F., Cleland J.G., Just H. i wsp. Efficacy and safety of
intravenous levosimendan compared with dobutamine in
severe low-output heart failure (the LIDO study). Lancet
2002; 360: 196–202.
20. Moiseyev V.S., Põder P., Andrejevs N. i wsp. RUSSLAN Study Investigators Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure
due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur. Heart
J. 2002; 23: 1422–1432.
21. Oliveira M.T., Follador W., Martins M.L.O. i wsp. Cost analysis of the treatment of acute decompensated heart failure: levosimendan versus dobutamine. Arq. Bras. Cardiol.
2005; 85: 9–14.
22. Cleland J.G., Takala A., Apajasalo M. i wsp. Intravenous levosimendan treatment is cost-effective compared with
dobutamine in severe low-output heart failure: an analysis
based on the international LIDO trial. Eur. J. Heart Fail. 2003;
5: 101–108.
www.fk.viamedica.pl