Ocena odwracalności nadciśnienia płucnego oczekiwanym

Nasze forum – kardiolodzy i kardiochirurdzy razem/Cardiac surgery and cardiology
Ocena odwracalności nadciśnienia płucnego oczekiwanym
standardem diagnostycznym i prognostycznym
na oddziałach kardiologicznych w Polsce
Reversibility of pulmonary hypertension assessment as an expected standard of diagnosis
and prognosis on cardiology ward in Poland
Marcin Świerad1, Michał Zakliczyński2, Marcin Maruszewski2, Tadeusz Zębik3, Grzegorz Honisz1, Piotr Chodór1,
Jacek Wojarski2, Paweł Nadziakiewicz4, Ewa Kucewicz4 Roman Przybylski2, Mariusz Gąsior5 Lech Poloński5,
Zbigniew Kalarus1, Marian Zembala2
1 Katedra
Kardiologii, Wrodzonych Wad Serca i Elektroterapii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Śląskie Centrum Chorób Serca, Zabrze
i Oddział Kliniczny Kardiochirurgii i Transplantologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Śląskie Centrum Chorób Serca, Zabrze
3 Częstochowskie Regionalne Centrum Chorób Serca i Naczyń
4 Oddział Kliniczny Kardioanestezji i Intensywnej Terapii, Śląskie Centrum Chorób Serca, Zabrze
5 III Katedra i Oddział Kliniczny Kardiologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Śląskie Centrum Chorób Serca, Zabrze
2 Katedra
Słowa kluczowe: nadciśnienie płucne, test odwracalności, przeszczep serca, przeszczep serca i płuc
Key words: pulmonary hypertension, vasoreactivity test, heart transplantation, heart-lung transplantation
Kardiol Pol 2009; 67: 106–109
Wstęp
Obecnie obowiązującą klasyfikacją kliniczną nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary hypertension, PH) jest klasyfikacja zwana „wenecką”. Nadciśnienie płucne podzielono w niej na tętnicze, żylne, związane z chorobami układu
odechowego i/lub hipoksemią, w przebiegu przewlekłej
choroby zakrzepowo-zatorowej i inne [1].
Jako nadciśnienie płucne określa się stan, w którym
średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (ang. pulmonary
artery pressure, PAP) wynosi >25 mmHg w spoczynku lub
>30 mmHg podczas wysiłku fizycznego [1].
Pomimo znacznego postępu leczenia farmakologicznego i zabiegowego – terapii resynchronizacyjnej, nowoczesnych technik kardiochirurgicznych, w tym remodelingu lewej komory serca (ang. surgical ventricular restoration, SVR)
– obserwujemy coraz większą liczbę chorych z przewlekłą
niewydolnością serca (ang. chronic heart failure, CHF), a co
za tym idzie – rosnącą liczbę chorych wymagających kwalifikacji do transplantacji serca (ang. orthotopic heart transplantation, OHT). Jednocześnie coraz większa jest grupa chorych z podwyższonymi wartościami ciśnień i oporów
w łożysku naczyniowym płuc, które to zjawiska są uznanym
czynnikiem ryzyka wczesnego niepowodzenia transplanta-
cji serca [2, 3]. Problem PH, a ściślej udokumentowanej jego nieodwracalności, spowodował konieczność wyboru
trudniejszej drogi leczenia, tj. jednoczesnej transplantacji
serca i płuc (ang. heart-lung transplantation, HLT) [4].
Tymczasem terapia taka powinna być dostępna przede
wszystkim dla bardzo wąskiej grupy chorych, głównie z nieodwracalnym PH w przebiegu wrodzonych wad serca (choroba Eisenmengera). Alternatywne leczenie polegające
na jednoczesnej korekcji wrodzonej wady serca i transplantacji płuc jest możliwe i stosowane w wadach prostych,
ale stanowi nadal rzadki wybór we współistniejących trudnych złożonych wadach serca.
Zgodnie z klasyfikacją wenecką, PH pojawiające się
wtórnie do chorób serca nazwano żylnym. Znacznie rzadsze jest PH tętnicze, jednak w odróżnieniu od żylnego, jedynym obecnie dostępnym sposobem jego wyleczenia jest
transplantacja płuc lub serca i płuc [5].
Parametry hemodynamiczne
Według wspomnianych już wcześniej wytycznych, badanie hemodynamiczne stanowi element diagnostyki i oceny PH, jest podstawą rozpoczęcia leczenia, optymalnym narzędziem weryfikującym jego skuteczność oraz niezbędnym
elementem ewentualnej kwalifikacji do OHT vs HLT [6].
Adres do korespondencji:
dr n. med. Marcin Świerad, Zabrzańska Grupa Robocza Nadciśnienia Płucnego, Śląskie Centrum Chorób Serca, ul. Szpitalna 2, 41-800 Zabrze,
tel.: +48 32 373 36 19, faks: +48 32 272 26 79, e-mail: [email protected]
Kardiologia Polska 2009; 67: 1
107
Ocena odwracalności nadciśnienia płucnego oczekiwanym standardem diagnostycznym i prognostycznym
Obiektywne potwierdzenie rozpoznania PH wymaga
wykonania cewnikowania prawego serca. Badanie to pozwala ocenić nasilenie zaburzeń hemodynamicznych
i sprawdzić reaktywność naczyń krążenia płucnego. Oceniane są następujące parametry: częstotliwość akcji serca, ciśnienie w prawym przedsionku (ang. right atrial
pressure, RAP), ciśnienie zaklinowania we włośniczkach
płucnych (ang. pulmonary capillary wedge pressure, PCWP),
pojemność minutowa serca (metodą termodylucji lub dokładniejszą metodą Ficka), ciśnienie systemowe krwi, naczyniowy opór płucny i systemowy, wysycenie tlenem krwi
tętniczej i mieszanej krwi żylnej [6].
Nadciśnienie płucne to stan, w którym ciśnienie
w tętnicy płucnej wynosi >25 mmHg w spoczynku lub
>30 mmHg podczas wysiłku fizycznego, ciśnienie zaklinowania we włośniczkach płucnych (ang. pulmonary capillary
wedge pressure, PCWP) wynosi >15 mmHg, a naczyniowy opór
płucny (ang. pulmonary vascular resistance, PVR) wynosi
>3 mmHg/l/min (jednostki Wooda).
Według zaleceń ekspertów Międzynarodowego Towarzystwa Transplantacji Serca i Płuc (ISHLT) z 2006 r. dotyczących zasad kwalifikowania pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca do transplantacji, za czynniki ryzyka
rozwoju wczesnej niewydolności prawokomorowej przeszczepionego serca, a jednocześnie wczesnego niepowodzenia transplantacji, uznane są PVR >5 j. Wooda i gradient
przezpłucny, czyli transpulmonalny (ang. transpulmonary
gradient, TPG), wyliczany jako różnica pomiędzy średnim
ciśnieniem w tętnicy płucnej a ciśnieniem zaklinowania,
>15 mmHg. Dodatkowym obciążeniem jest skurczowe
ciśnienie w tętnicy płucnej >60 mmHg, o ile współistnieje
z jednym z czynników wymienionych wyżej [7, 8].
Testy odwracalności
Rozpoznanie w badaniu hemodynamicznym PH u potencjalnego kandydata do transplantacji serca wymaga
od lekarza prowadzącego przeprowadzenia testów odwracalności, gdyż PH stanowi istotny czynnik ryzyka wczesnego niepowodzenia OHT [6]. W celu prawidłowego wykonania testów odwracalności PH, zwanych też testami
reaktywności łożyska płucnego, należy chorego odpowiednio przygotować. Przede wszystkim pomiary powinny być
wykonywane w okresie wyrównania hemodynamicznego
chorego, w trakcie optymalnego leczenia farmakologicznego, ze skurczowym ciśnieniem systemowym >85 mmHg [6].
Następnie należy wykonać wyjściową ocenę stanu hemodynamicznego, najlepiej w warunkach pracowni hemodynamicznej, a w razie potwierdzenia rozpoznania PH
rozpocząć ostre próby odwracalności z ciągłym monitorowaniem (najlepiej inwazyjnym) ciśnienia systemowego.
Kardiolog inwazyjny ma do dyspozycji kilka wazodylatatorów stosowanych do oceny PH, takich jak: nitroprusydek sodu (SPH), tlenek azotu (NO), prostaglandyna E1, prostacyklina, adenozyna, sildenafil, milrinon [6].
W Śląskim Centrum Chorób Serca (SCCS) w Zabrzu
opracowano protokół oceny odwracalności PH (Tabela I)
z zastosowaniem najpierw SPH, a w razie jego nieskuteczności w trybie odroczonym próby z tlenem i NO. W razie
nieskuteczności próby z NO, również w trybie odroczonym,
wykonuje się próbę z milrinonem.
Próby odwracalności w SCCS wykonywane są już
przy wartościach granicznych, jeszcze niespełniających kryteriów ESC i ISHLT, tj.: TPG >12 mmHg i/lub PVR >2,5 j. Wooda. Przyjęcie bardziej rygorystycznych norm pozwala
na wczesne wyłonienie grupy chorych podwyższonego i wysokiego ryzyka OHT i jednocześnie na znacznie wcześniejsze
włączenie intensywniejszej farmakoterapii i skrócenie okresów wizyt ambulatoryjnych i rehospitalizacji [6].
Wprowadzenie tego protokołu do codziennej praktyki
to element współpracy kardiologa kwalifikującego, kardiologa inwazyjnego, anestezjologa, kardiochirurga i transplantologa. Jego nieustanne udoskonalanie i wzbogacanie
o nowe dostępne substancje lecznicze (milrinon, sildenafil) pozwala na kwalifikację części chorych z odwracalnym
PH do transplantacji serca, a chorych z nieodwracalnym
PH do HLT lub leczenia zachowawczego w ramach nowych
projektów badawczych i wdrażanych nowych, zwykle bardzo kosztownych programów lekowych.
Nitroprusydek sodu jest najczęściej stosowanym wazodylatatorem naczyń płucnych. Od dawna znane są wyniki
Tabela I. Protokół wykonywania prób reaktywności
łożyska płucnego [5]
Typ reakcji/wartość parametrów
Postępowanie
TPG >12 mmHg i/lub PVR >2,5 j. Wooda
próba z SPH
Oporność na SPH lub spadek BP
próba z NO
Brak reakcji na NO lub spadek RR po SPH
próba z milrinonem
Brak reakcji w innych próbach
próba z sildenafilem
wyjaśnienia skrótów w tekście
Tabela II. Typy reakcji nadciśnienia płucnego na SPH przed OHT a zgon w 90. dobie po OHT z powodu
niewydolności prawo- lub obukomorowej serca wg Costard-Jackle [21]
Grupa
PVR
SPH
PVR–SPH
SBP
Zgon w 90. dobie po OHT [%]
A
<2,5
tak
B
>2,5
tak
<2,5
>85
3,8
C
D
>2,5
tak
<2,5
<85
>2,5
tak
>2,5
7,1
27,5
40,6
wyjaśnienia skrótów w tekście
Kardiologia Polska 2009; 67: 1
108
Marcin Świerad et al.
Tabela III. Schemat próby z SPH. SPH podajemy
w pompie infuzyjnej, dążąc do obniżenia PVR i TPG,
nie obniżając jednocześnie ciśnienia systemowego
poniżej 85 mmHg wg podanego protokołu. Po
zakończeniu każdego etapu wykonujemy pomiary
hemodynamiczne: TPG i PVR. W trakcie badania
niezbędne jest ciągłe monitorowanie ciśnienia
systemowego metodą krwawą [5]
Dawka/etap [µg/kg m.c./min]
Czas podawania [min]
0,25
3–5
0,5
3–5
1,0
3–5
1,5
3–5
2,0
3–5
2,5
3–5
3,0
3–5
badań i rokowanie chorych z określonym typem reakcji
na ten lek (Tabela II). Doświadczenia SCCS z zastosowaniem nitroprusydku sodu oraz wartość rokownicza uzyskanych wyników są porównywalne z opisywanymi w piśmiennictwie [9–11]. Protokół próby odwracalności PH
przedstawiono w Tabeli III.
W razie braku normalizacji TPG i/lub PVR w próbie
z SPH lub nieprawidłowej reakcji (obniżenie TPG i/lub PVR,
ale wraz ze spadkiem skurczowego ciśnienia systemowego poniżej 85 mmHg) wykonuje się testy reaktywności
płucnego łożyska naczyniowego z użyciem gazów: tlenu
i tlenku azotu. Gazy te podawane są w mieszaninie oddechowej. Po wstępnej 10-minutowej inhalacji tlenu w dawce 6 l/min wykonywane są pomiary hemodynamiczne. Następnie podaje się tlen (6 l/min) z domieszką 20 ppm
tlenku azotu przez kolejne 10 min i ponownie wykonuje
się pomiary hemodynamiczne.
W razie braku zadowalającej reakcji łożyska płucnego
na podawane wazodylatatory lub towarzyszących ich podawaniu spadków ciśnienia systemowego, w SCCS wykonuje
się test z inhibitorem fosfodiesterazy (PDE-I) typu 3 – milrinonem.
Milirinon, stosowany z powodzeniem m.in. w ośrodkach austriackich, podawany jest dożylnie w dawce
50 µg/kg m.c./min, a pomiary hemodynamiczne wykonywane są na początku badania, w 5. i 10. min podawania
oraz 5 min po zakończeniu infuzji. Brak reakcji na podawany lek oznacza rozpoznanie utrwalonego PH i obliguje
do rozważenia kwalifikacji do HLT [6].
W razie stwierdzenia odwracalności PH u chorego ze
wskazaniami do przeszczepu serca, zabieg ten powinien
zostać wykonany w możliwie najkrótszym terminie. Chory w trakcie oczekiwania na zabieg powinien być objęty
intensywną opieką specjalistyczną z uwzględnieniem pomiarów hemodynamicznych co 3–6 miesięcy [6].
Doświadczenia ośrodków australijskich i własne zachę-
Kardiologia Polska 2009; 67: 1
cają do wykonania dodatkowej oceny z innym PDE-I typu 5 – sildenafilem [12]. Dla tego leku zaproponowano dwa
protokoły badawcze, które znalazły równoległe zastosowanie. Próba ostra oparta jest na jednorazowej ocenie reaktywności łożyska płucnego na podanie podjęzykowo
dawki 25 mg sildenafilu i wykonaniu pomiarów hemodynamicznych do 30 min od zastosowania leku [13]. Drugi
protokół oparty jest na założeniu, że wprowadzenie sildenafilu do schematu leczenia chorego z rozpoznanym PH
po dłuższym okresie terapii (30–90 dni) może doprowadzić
do normalizacji ciśnień w krążeniu płucnym. Dawkowanie
sildenafilu: w 3 dawkach po 12,5–50 mg każda (maksymalna dawka dobowa to 200 mg, przy jednoczesnym zapewnieniu stabilności łożyska systemowego – brak ortostatycznych spadków ciśnienia systemowego). Leczenie
to może być bezpiecznie zastosowane po wycofaniu
nitratów i korekcie dawek inhibitorów enzymu konwertującego. Pomiary hemodynamiczne należy wykonywać co
miesiąc, a brak reaktywności łożyska płucnego po 90-dniowej terapii może stanowić podstawę do rozpoznania nieodwracalnego PH. Po uzyskaniu zadowalającej reakcji łożyska płucnego podawanie sildenafilu należy utrzymać
w najmniejszych skutecznych dawkach [14–20]. W SCCS
w Zabrzu po włączeniu do leczenia sildenafilu, wraz z intensyfikacją pełnego leczenia farmakologicznego, dokonujemy ponownych pomiarów hemodynamicznych po ok. 3
miesiącach, co u przeważającej większości chorych powoduje obniżenie naczyniowych oporów płucnych do wartości akceptowalnych z punktu widzenia kwalifikacji do OHT
[21]. Dzięki temu HLT nie jest potrzebna, a płuca mogą być
przeznaczone dla sporej grupy chorych z nieodwracalnym
uszkodzeniem samych płuc, czekających na transplantację pojedynczego lub obu płuc w Polsce [22].
Podsumowanie
Zgodnie z zaleceniami ISHLT testy odwracalności PH
zalecane są u chorych z ciśnieniem skurczowym w tętnicy płucnej ≥50 mmHg, TPG ≥15 mmHg i/lub PVR ≥3 j. Wooda, o ile ciśnienie skurczowe w aorcie przekracza 85
mmHg. Jeżeli w trakcie próby nie uda się obniżyć PVR <2,5
j. Wooda w ten sposób, aby ciśnienie skurczowe w aorcie
nie obniżyło się >85 mmHg, chory pozostaje w grupie wysokiego ryzyka wczesnej niewydolności prawokomorowej
przeszczepionego serca. U osób takich zaleca się jednak
intensywną terapię diuretykami, lekami inotropowymi i wazodylatatorami pod kontrolą parametrów hemodynamicznych do 48 godz., z uwagi na możliwość obniżenia się PVR
w trakcie takiej obserwacji. Pomiary ciśnień i oporów płucnych powinny być powtarzane u chorych kwalifikowanych
do OHT co najmniej co 12 miesięcy u osób bez PH i co 3–6
miesięcy u osób z odwracalnym PH [7].
Z dużych obserwacji własnych i rezultatów badań wynika, że prawidłowe przeprowadzenie pomiarów hemodynamicznych, z próbami odwracalności w przypadkach stwierdzonego PH, po optymalizacji leczenia farmakologicznego,
Ocena odwracalności nadciśnienia płucnego oczekiwanym standardem diagnostycznym i prognostycznym
po pełnym wyrównaniu hemodynamicznym oraz zgodzie
z protokołem, warunkują dalsze możliwości terapii.
Stały wzrost liczby chorych z niewydolnością serca wymaga od lekarzy zajmujących się niewydolnością krążenia
znacznie większego wysiłku i lepszego przygotowania zarówno osobowego, jak i sprzętowego. Oczekiwanym standardem na ambitnych oddziałach kardiologicznych, których na szczęście jest coraz więcej w kraju, jest nie tylko
leczenie objawowe, ale przede wszystkim określenie etiologii niewydolności serca, udokumentowanie jego rezerwy kurczliwości i wybranie właściwej strategii leczenia zachowawczego lub/i chirurgicznego. W tym procesie ocena
odwracalności PH nie jest dodatkiem dla transplantologów, ale uznanym standardem procesu diagnostycznego
i prognostycznego. Trzeba o tym codziennie pamiętać,
zwłaszcza kiedy wbrew wskazaniom medycznym i etycznym dla chorego z niewydolnością serca wyznacza się tylko
1–2 dni hospitalizacji lub kieruje się go bezpośrednio
do ośrodka transplantacyjnego.
Piśmiennictwo
1. ESC Guidelines. Eur Heart J 2004; 25: 2243-78.
2. Grossman W, Braunwald E. Pulmonary hypertension. In:
Braunwald E. Heart Disease: a textbook of cardiovascular
medicine. 4th ed. W.B. Saunders, Philadelphia 1992; 790-816.
3. Winkel E, Kao W, Costanzo MR. Pulmonary hypertension and cardiac
transplantation. In: Emery RW, Miller LW. Handbook of cardiac
transplantation. 1st ed. Hanley&Belfus, Philadelphia 1996; 31-45.
4. Zembala M, Wojarski J, Przybylski R, et al. Pierwsze pomyślne
transplantacje serca i płuc oraz płuc w Polsce – szansą dla chorych
z nieodwracalnym uszkodzeniem tych narządów. Kardiochir
Torakochir Pol 2004; 1, 1: 98-105.
5. Zębik T, Gąsior M, Hawranek M, Poloński L. Nadciśnienie płucne.
Podręcznik kardiologii. Medycyna Praktyczna, 2008.
6. Świerad M, Maruszewski M, Zakliczyński M, et al. Odwracalność
nadciśnienia płucnego – kiedy i w jaki sposób oceniać, jak
interpretować? Kardiochir Torakochir Pol 2007; 4, 1: 79-82.
7. Mehra MR, Kobashigawa J, Starling R, et al. Listing criteria for
heart transplantation: International Society for Heart and Lung
Transplantation Guidelines for the care of cardiac transplant
candidates – 2006. J Heart Lung Transplant 2006; 25: 1024-42.
8. Jessup M, Banner N, Brozena S, et al. Optimal pharmacologic and
non-pharmacologic management of cardiac transplant candidates:
approaches to be considered prior to transplant evaluation:
109
International Society for Heart and Lung Transplantation
Guidelines for the care of cardiac transplant candidates – 2006.
J Heart Lung Transplant 2006; 25: 1003-23.
9. Stobierska-Dzierzek B, Awad H, Michler R. The evolving
management of acute right-sided heart failure in cardiac transplant
recipients. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 923-31.
10. Chen JM, Levin HR, Michler RE, et al. Reevaluating the significance
of pulmonary hypertension before cardiac transplantation:
determination of optimal thresholds and quantification
of the effect of reversibility on perioperative mortality. J Thorac
Cardiovasc Surg 1997; 114: 627-34.
11. Zakliczyński M, Zębik T, Maruszewski M, et al. Usefulness
of pulmonary hypertension reversibility test with sodium
nitroprusside in stratification of early death risk after orthotopic
heart transplantation (OHT). Transplant Proc 2005; 37: 1346-8.
12. Nazzareno G, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial
hypertension. N Engl J Med 2005; 353: 2148-57.
13. Gomez-Sanchez MA, Calzalada CS, Subias PE, et al. Pilot
assessment of the response of several pulmonary hemodynamic
variables to sublingual sildenafil in candidates for heart
transplantation. Eur J Heart Fail 2004; 6: 615-7.
14. Kothari SS, Duggal B. Chronic oral sildenafil therapy in severe
pulmonary artery hypertension. Indian Heart J 2002; 54: 404-9.
15. Kulkarni A, Singh TP, Sarnaik A, et al. Sildenafil for pulmonary
hypertension after heart transplantation. J Heart Lung Transplant
2004; 23: 1441-4.
16. Alaeddini J, Uber PA, Park MH, et al. Efficacy and safety of sildenafil
in the evaluation of pulmonary hypertension in severe heart
failure. Am J Cardiol 2004; 94: 1475-7.
17. Guazzi M, Tumminello G, Di Marco F, et al. Influences of sildenafil
on lung function and hemodynamics in patients with chronic heart
failure. Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 371-8.
18. Brindis RG, Kloner RA. Sildenafil in patients with cardiovascular
disease. Am J Cardiol 2003; 92: 26M-36M.
19. Gillies HC, Roblin D, Jackson G. Coronary and systemic
hemodynamic effects of sildenafil citrate: from basic science to
clinical studies in patients with cardiovascular disease. Intern
J Cardiol 2002; 86: 131-41.
20. Gomez-Moreno S, Lage E, Hernandez A, et al. Use of oral sildenafil
in patients with irreversible pulmonary hypertension not eligible
for heart transplantation. Transplant Proc 2005; 37: 1550-1.
21. Zakliczyński M, Maruszewski M, Pyka L, et al. Effectiveness and
safety of treatment with sildenafil for secondary pulmonary
hypertension in heart transplant candidates. Transplant
Proc 2007; 39: 2856-8.
22. Wojarski J, Żegleń S, Kucewicz E, et al. Wdrożenie pierwszego
w Polsce programu transplantacji płuc szansą na uratowanie
Kardiologia Polska 2009; 67: 1