1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fuzeon 90 mg/ml proszek i

1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Fuzeon 90 mg/ml proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH
Każda fiolka zawiera 108 mg enfuwirtydu.
Każdy ml przygotowanego roztworu zawiera 90 mg enfuwirtydu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu: zawiera mniej niż 1 milimol sodu (23 mg) na dawkę,
to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
Liofilizowany proszek w kolorze od białego do białawego.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Fuzeon jest wskazany, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, w leczeniu pacjentów
zakażonych wirusem HIV-1, u których dotychczas stosowane leczenie, zawierające co najmniej jeden
produkt leczniczy z następujących grup leków przeciwretrowirusowych: inhibitorów proteazy,
nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i nukleozydowych inhibitorów odwrotnej
transkryptazy – zakończyło się niepowodzeniem lub związane było z nietolerancją wcześniej
stosowanych schematów leczenia (patrz punkt 5.1).
U pacjentów, u których stosowany dotychczas schemat leczenia przeciwretrowirusowego okazał się
nieskuteczny, przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu nowego schematu leczenia należy
dokładnie przeanalizować dotychczasową historię leczenia i wzorce mutacji związane z
poszczególnymi lekami. Odpowiednie może być wykonanie testów oporności, jeśli badanie to jest
dostępne (patrz punkty 4.4 i 5.1).
4.2.
Dawkowanie i sposób podawania
Fuzeon powinien być przepisywany przez lekarzy, którzy mają doświadczenie w leczeniu zakażenia
HIV.
Dawkowanie
Dorośli i młodzież w wieku ≥ 16 lat: Zalecaną dawką produktu Fuzeon jest 90 mg dwa razy na dobę,
wstrzykiwane podskórnie w górną część ramienia, przednią powierzchnię uda lub w brzuch.
Należy poinstruować pacjenta, że w przypadku pominięcia dawki produktu Fuzeon należy przyjąć
dawkę tak szybko, jak to możliwe. Jeżeli jednak do przyjecia kolejnej dawki pozostało mniej niż
6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki.
Osoby w podeszłym wieku: Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania leku u pacjentów w wieku
> 65 lat.
Dzieci w wieku ≥ 6 lat i młodzież: Doświadczenie dotyczące stosowania leku u dzieci jest ograniczone
(patrz punkt 5.2). W badaniach klinicznych stosowane było dawkowanie przedstawione w Tabeli 1.
2
Tabela 1:
Dawkowanie u dzieci
Masa ciała (kg)
11,0 do 15,5
15,6 do 20,0
20,1 do 24,5
24,6 do 29,0
29,1 do 33,5
33,6 do 38,0
38,1 do 42,5
≥ 42,6
Objętość jednego
Dawka – do wstrzyknięcia
wstrzyknięcia
2 razy na dobę (mg/dawkę) (90 mg enfuwirtydu
w ml)
27
36
45
54
63
72
81
90
0,3 ml
0,4 ml
0,5 ml
0,6 ml
0,7 ml
0,8 ml
0,9 ml
1,0 ml
Fuzeon nie jest zalecany do podawania dzieciom w wieku poniżej 6 lat z powodu niedostatecznej
ilości danych na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku w tej grupie wiekowej (patrz
punkt 5.2).
Zaburzenia czynności nerek: Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z
zaburzeniem czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby: Brak danych pozwalających na ustalenie zalecanego dawkowania
u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Sposób podawania
Fuzeon należy podawać jedynie we wstrzyknięciu podskórnym. Instrukcja dotycząca rekonstytucji
produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
4.3
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną
w punkcie 6.1.
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Fuzeon należy przyjmować jako jeden ze składników terapii skojarzonej. Należy zapoznać się również
z Charakterystyką Produktu Leczniczego pozostałych leków przeciwretrowirusowych stosowanych w
danym skojarzeniu. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwretrowirusowych, optymalne
stosowanie enfuwirtydu powinno polegać na skojarzeniu z takimi lekami przeciwretrowirusowymi, na
które wirus pacjenta jest wrażliwy (patrz punkt 5.1).
Pacjenci należy poinformować, że Fuzeon nie powoduje wyleczenia zakażenia wirusem HIV-1.
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie
zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka.
Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi
krajowymi.
Badania na zwierzętach wykazały, że enfuwirtyd może zaburzać niektóre czynności układu
immunologicznego (patrz punkt 5.3). W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem
Fuzeon obserwowano zwiększony odsetek występowania niektórych zakażeń bakteryjnych,
w szczególności zapalenia płuc; jednakże zwiększone ryzyko bakteryjnego zapalenia płuc związanego
z przyjmowaniem produktu Fuzeon nie zostało potwierdzone przez późniejsze dane epidemiologiczne.
3
W pojedynczych przypadkach terapia enfuwirtydem związana była z wystąpieniem reakcji
nadwrażliwości, a w rzadkich przypadkach reakcje nadwrażliwości powracały po ponownym podaniu
leku. Obserwowane objawy obejmowały (w różnych kombinacjach): wysypkę, gorączkę, nudności i
wymioty, dreszcze, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi i zwiększenie aktywności aminotransferaz, a
być może również pierwotną reakcję kompleksów immunologicznych, niewydolność oddechową i
kłębuszkowe zapalenie nerek. Pacjenci, u których rozwinęły się objawy podmiotowe i przedmiotowe
ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości, powinni przerwać stosowanie enfuwirtydu i niezwłocznie
zgłosić się do lekarza. Nie należy wznawiać leczenia enfuwirtydem po wystąpieniu objawów
podmiotowych i przedmiotowych ogólnoustrojowej reakcji nadwrażliwości, wskazujących na związek
z enfuwirtydem. Nie zidentyfikowano czynników ryzyka, które pozwalałyby przewidzieć wystąpienie
i stopień nasilenia reakcji nadwrażliwości na enfuwirtyd.
Choroby wątroby: Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność enfuwirtydu nie były szczegółowo
oceniane u pacjentów ze współistniejącymi chorobami wątroby. U chorych z przewlekłym wirusowym
zapaleniem wątroby typu B i C, u których stosuje się leczenie przeciwretrowirusowe występuje
zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych związanych
z dekompensacją czynności wątroby. U kilku pacjentów włączonych do III fazy badań klinicznych
współistniało zakażenie wirusami zapalenia wątroby B lub C. W tych przypadkach, dodanie preparatu
Fuzeon, nie zwiększyło częstości występowania działań niepożądanych ze strony wątroby.
W przypadku jednoczesnego stosowania preparatu Fuzeon i terapii przeciwwirusowej skierowanej
przeciw wirusom zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią informacją
dotyczącą stosowanych produktów leczniczych.
Podawanie preparatu Fuzeon osobom niezakażonym wirusem HIV-1 może indukować powstawanie
przeciwciał przeciwko enfuwirtydowi, wykazujących krzyżową reakcję z glikoproteiną 41 (gp-41)
HIV. Skutkiem tego może być fałszywie dodatni wynik testu ELISA z przeciwciałami anty-HIV.
Brak doświadczeń u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne są ograniczone dane
dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek stopnia umiarkowanego do ciężkiego oraz
pacjentów dializowanych. W tych populacjach pacjentów Fuzeon należy stosować z ostrożnością
(patrz punkty 4.2 i 5.2)
Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem
immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwwirusowej (CART, ang.
combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub
śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub
nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub
miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem
cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez
Pneumocystis carinii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania
i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba
takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich
wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
Martwica kości:
Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem
kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem
masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą
spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu
przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić
pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub
trudności w poruszaniu się.
4
4.5
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Badania interakcji przeprowadzono tylko z udziałem osób dorosłych.
Nie należy oczekiwać znaczących interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enfuwirtydem a
jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez enzymy cytochromu
CYP450.
Wpływ enfuwirtydu na metabolizm jednocześnie stosowanych produktów leczniczych: W badaniu
in vivo metabolizmu enfuwirtydu u ludzi, enfuwirtyd w zalecanej dawce 90 mg dwa razy na dobę, nie
hamował metabolizmu substratów CYP3A4 (dapson), CYP2D6 (debryzochina), CYP1A2 (kofeina),
CYP2C19 (mefenytoina) i CYP2E1 (chlorzoksazon).
Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na metabolizm enfuwirtydu: W odrębnych
badaniach interakcji farmakokinetycznych, jednoczesne podawanie rytonawiru (silnego inhibitora
CYP3A4) lub sakwinawiru w skojarzeniu z dawką przypominającą rytonawiru lub ryfampicyny
(silnego induktora CYP34A), nie powodowało klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce
enfuwirtydu.
4.6
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża: Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u ciężarnych kobiet. Badania na
zwierzętach nie wskazują na szkodliwe oddziaływania na rozwój płodu. U kobiet ciężarnych
enfuwirtyd należy stosować jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne
zagrożenie dla płodu.
Karmienie piersią: Nie wiadomo, czy enfuwirtyd przenika do mleka matki. Należy poinstruować
matki, aby w czasie leczenia enfuwirtydem nie karmiły piersią ze względu na możliwość przeniesienia
zakażenia wirusem HIV i inne możliwe niepożądane działania, które mogą wystąpić u dzieci
karmionych piersią.
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i
obsługiwania maszyn. Nie ma dowodów na to, że enfuwirtyd może zmieniać zdolność do prowadzenia
pojazdów lub obsługiwania maszyn, jednakże profil działań niepożądanych enfuwirtydu należy wziąć
pod uwagę (patrz punkt 4.8).
4.8
Działania niepożądane
a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku odnoszą się głównie do łącznych danych z 48tygodniowego okresu obserwacji w badaniach TORO 1 i TORO 2 (patrz punkt 5.1). Wyniki
bezpieczeństwa stosowania leku są wyrażone jako liczba pacjentów z działaniem niepożądanym na
100 pacjento-lat ekspozycji (z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia).
Najczęściej zgłaszanymi działaniami były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, biegunka i nudności.
Dodanie produktu Fuzeon do optymalnego tła leczenia (OTL) lekami przeciwretrowirusowymi
zazwyczaj nie zwiększało częstości lub ciężkości większości działań niepożądanych.
b. Tabularyczne podsumowanie działań niepożądanych
Tabela 2 przedstawia działania niepożądane obserwowane z większą częstością wśród pacjentów
otrzymujących Fuzeon i OTL niż w grupie leczonej tylko OTL i ze zwiększeniem stopnia ekspozycji
wynoszącym co najmniej 2 pacjentów na 100 pacjento-lat. Znaczące statystycznie zwiększenie
obserwowano w przypadku zapalenia płuc i uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych. Nasilenie
większości działań niepożądanych było łagodne do umiarkowanego. Działania niepożądane są
5
wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz kategorii częstości
występowania. Kategorie częstości występowaniasą określone z zastosowaniem następującej
konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100);
rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być
określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 2:
Działania niepożądane przypisywane leczeniu produktem Fuzeon w badaniach
TORO 1 i TORO 2 łącznie
Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)
Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często
Działanie niepożądane
zapalenie zatok obocznych nosa, brodawczaki
skóry, grypa, zapalenie płuc, zakażenie ucha
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często
limfadenopatia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często
zmniejszenie łaknienia, anoreksja,
hipertriglicerydemia, zwiększone stężenie
triglicerydów we krwi, cukrzyca
Zaburzenia psychiczne
Często
niepokój, koszmary nocne, rozdrażnienie
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często
Często
neuropatia obwodowa
hipoestezja, zaburzenia uwagi, drżenie
Zaburzenia oka
Często
zapalenie spojówek
Zaburzenia ucha i błędnika
Często
zawroty głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki
piersiowej i śródpiersia
Często
przekrwienie błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Często
zapalenie trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często
suchość skóry, wyprysk łojotokowy, rumień,
trądzik
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej
i kości
Często
bóle mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często
kamica nerkowa, krwiomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często
Często
zmniejszenie masy ciała
objawy grypopodobne, osłabienie
6
c. Opis wybranych działań niepożądanych
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym i wystąpiły
u 98% pacjentów (Tabela 3). Zdecydowana większość reakcji w miejscu wstrzyknięcia wystąpiła
w ciągu pierwszego tygodnia podawania produktu Fuzeon i polegała na wystąpieniu bólu o nasileniu
od łagodnego do umiarkowanego lub dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia bez ograniczenia
normalnej aktywności. Nasilenie bólu i dyskomfort nie zwiększały się w czasie trwania leczenia.
Objawy przedmiotowe i podmiotowe utrzymywały się zazwyczaj przez 7 dni lub krócej. U 1,5%
pacjentów wystąpiły zakażenia w miejscu wstrzyknięcia, w tym ropnie i zapalenie tkanki łącznej.
Tabela 3:
Podsumowanie objawów przedmiotowych/podmiotowych charakteryzujących
reakcje w miejscu wstrzyknięcia w badaniach TORO 1 i TORO 2 łącznie
(% pacjentów)
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia
jako powód przerwania leczenia
Rodzaj zdarzenia
Ból lub dyskomfort
Rumień
Stwardnienie
Guzki i torbiele
Świąd
Wybroczyna
a
n=663
4%
Fuzeon +
optymalne tło
leczeniaa
96,1%
90,8%
90,2%
80,4%
65,2%
51,9%
% zdarzeń o
nasileniu
odpowiadającemu
stopniowi 3
11,0%b
23,8%c
43,5%d
29,1%e
3,9%f
8,7%g
% zdarzeń o
nasileniu
odpowiadającemu
stopniowi 4
0%b
10,5%c
19,4%d
0,2%e
b.d.
4,7%g
o jakimkolwiek nasileniu
stopień 3 = silny ból wymagający podania leków przeciwbólowych (lub opioidowych leków przeciwbólowych ≤ 72
godziny) i (lub) ograniczający zwykła aktywność; stopień 4 = silny ból wymagający hospitalizacji lub przedłużający
hospitalizację, prowadzący do zgonu lub trwałej bądź znaczącej niepełnosprawności/niezdolności do pracy, lub zagrażający
życiu, lub istotny medycznie.
c
stopień 3 = średnica ≥ 50 mm, lecz < 85 mm; stopień 4 = średnica ≥ 85 mm
d
stopień 3 = średnica ≥ 25 mm, lecz < 50 mm; stopień 4 = średnica ≥ 50 mm
e
stopień 3 = ≥ 3 cm; stopień 4 = jeśli sączy
f
stopień 3 = oporny na leczenie miejscowe lub wymagający leczenia doustnego lub pozajelitowego; stopień 4 = nie określono
g
stopień 3 = > 3 cm, lecz ≤ 5 cm; stopień 4 = > 5 cm
b
Ponadto stwierdzono niewielką liczbę reakcji nadwrażliwości związanych z enfuwirtydem i nawrót tej
reakcji w kilku przypadkach po ponownym podaniu leku (patrz punkt 4.4).
Inne działania niepożądane
U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania
złożonej terapii przeciwwirusowej (CART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące
objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania
chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich
wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz
punkt 4.4).
Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka,
zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu
leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość
występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
Podobnie jak peptyd, enfuwirtyd może powodować amyloidozę skóry w miejscu wstrzyknięcia.
7
Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych
U większości pacjentów, w czasie trwania badania, nie obserwowano zmian stopnia toksyczności
żadnego z określanych parametrów laboratoryjnych z wyjątkiem podanych w tabeli 4. Podczas 48
tygodni eozynofilia [większa od górnej granicy normy (GGN) wynoszącej 0,7 x 109/l] występowała
częściej u pacjentów leczonych preparatem Fuzeon i OTL (12,4 przypadków na 100 pacjento-lat) niż
w grupie otrzymującej jedynie OTL (5,6 przypadków na 100 pacjento-lat). W przypadku zastosowania
wyższego progu dla eozynofilii (> 1,4 x 109/l) stopień narażenia chorych na eozynofilię był taki sam w
obu grupach (1,8 przypadków na 100 pacjento-lat).
Tabela 4: Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych 3. i 4. stopnia z uwzględnieniem
ekspozycji wśród pacjentów otrzymujących Fuzeon z OTL w porównaniu do
pacjentów otrzymujących samo OTL, zgłaszane z częstością większą niż 2 pacjentów
na 100 pacjento-lat
Parametry laboratoryjne
Stopień
n
(całkowita ekspozycja pacjento-lat)
AlAT
St 3 (> 5-10 x powyżej GGN)
St 4 (> 10 x powyżej GGN)
Hemoglobina
St 3 (6,5-7,9 g/dl)
St 4 (< 6,5 g/dl)
Fosfokinaza kreatynowa
St 3 (> 5-10 x powyżej GGN)
St 4 (> 10 x powyżej GGN)
Fuzeon + OTL
Na 100 pacjento-lat
663
(557,0)
Wyłącznie OTL
Na 100 pacjento-lat
334
(162,1)
4,8
1,4
4,3
1,2
2,0
0,7
1,9
1,2
8,3
3,1
8,0
8,6
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania
produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać
wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.
Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
PL-02 222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
e-mail: [email protected]
8
4.9
Przedawkowanie
Nie opisano żadnego przypadku przedawkowania. Największa dawka podana 12 pacjentom w badaniu
klinicznym wynosiła 180 mg podskórnie, w pojedynczej dawce. U tych pacjentów nie wystąpiły żadne
inne działania niepożądane, niż obserwowane w przypadku stosowania dawki zalecanej.
W Programie Wczesnego Dostępu (ang. Early Access Program) podano jednemu pacjentowi 180 mg
preparatu Fuzeon w pojedynczej dawce. U pacjenta nie wystąpiły żadne działania niepożądane.
W przypadku przedawkowania enfuwirtydu nie ma swoistego antidotum. Należy stosować wówczas
ogólne postępowanie objawowe.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwwirusowe, kod ATC: JO5AX07
Mechanizm działania: Enfuwirtyd należy do grupy terapeutycznej zwanej inhibitorami fuzji. Jest on
inhibitorem strukturalnego przekształcenia gp41 HIV-1 i działa poprzez specyficzne pozakomórkowe
wiązanie tego białka wirusowego. W rezultacie blokuje fuzję pomiędzy błonami komórkowymi wirusa
i komórki docelowej, zapobiegając tym samym wniknięciu wirusowego RNA do komórki docelowej.
Aktywność przeciwwirusowa in vitro: Wrażliwość na enfuwirtyd 612 rekombinantów wirusa HIV
zawierających geny env, pochodzące z próbek wirusa HIV RNA pobranych od pacjentów na początku
badania III fazy, oceniana jako średnia geometryczna EC50 w teście rekombinowanego fenotypowania,
wynosiła 0,259 μg/ml (średnia geometryczna + 2SD = 1,96 μg/ml). Enfuwirtyd hamuje również,
przebiegającą z udziałem otoczki wirusa HIV-1, fuzję pomiędzy komórkami. Badania nad
enfuwirtydem w skojarzeniu z reprezentantami różnych grup leków przeciwretrowirusowych
wykazały addycję lub synergizm w działaniu przeciwwirusowym, bez cech antagonizmu. Zależność
pomiędzy wrażliwością HIV-1 na enfuwirtyd in vitro, a zdolnością do hamowania replikacji wirusa
HIV-1 u ludzi nie została ustalona.
Oporność na leki przeciwretrowirusowe: Niepełna supresja wirusa może doprowadzić do rozwoju
oporności na jeden lub więcej ze składników stosowanego schematu leczenia.
Oporność na enfuwirtyd in vitro: Wyselekcjonowano in vitro izolowane wirusy HIV-1 o zmniejszonej
wrażliwości na enfuwirtyd, z podstawieniem aminokwasów w pozycji 36-38 zewnątrzkomórkowej
części (ektodomeny) gp41. To podstawienie aminokwasów związane było z różnego stopnia
zmniejszeniem wrażliwości mutantów wirusa HIV na enfuwirtyd.
Oporność na enfuwirtyd in vivo: W badaniu klinicznym III fazy rekombinanty wirusa HIV
zawierające geny env pochodzące z próbek HIV RNA pobranych do 24 tygodnia, od 187 pacjentów,
wykazywały ponad 4-krotne zmniejszenie wrażliwości na enfuwirtyd w porównaniu z odpowiednimi
próbkami pobranymi przed leczeniem. W 185 (98,9%) próbkach, zawierających geny env,
stwierdzono swoiste podstawienie aminokwasów w regionie 36-45 gp41. Podstawienie aminokwasów
obserwowano, ze zmniejszającą się częstością, w pozycjach: 38, 43, 36, 40, 42 i 45. Każde pojedyncze
podstawienie aminokwasów w tych obszarach gp41 powodowało zmniejszenie wrażliwości na
enfuwirtyd. Średnia geometryczna zmian wynosiła od 15,2-krotnego dla mutacji V38M do
41,6-krotnego zmniejszenia wrażliwości dla mutacji V38A. Brak było dostatecznej liczby przykładów
mutacji aminokwasów do określenia spójnego wzorca wpływu licznych podstawień aminokwasów na
wrażliwość wirusa na enfuwirtyd. Nie ustalono zależności pomiędzy istnieniem podstawień
aminokwasów, a skutecznością enfuwirtydu in vivo. Zmniejszenie wrażliwości wirusa było
skorelowane ze stopniem oporności wobec wcześniej prowadzonego leczenia (patrz Tabela 6).
Oporność krzyżowa: Dzięki temu, że enfuwirtyd ma nowy punkt uchwytu w procesie replikacji
wirusa, to in vitro jest równie aktywny przeciw dzikim laboratoryjnym i klinicznym szczepom wirusa,
9
jak i przeciw opornym na jedną, dwie lub trzy różne grupy leków przeciwretrowirusowych
(nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej
transkryptazy, inhibitory proteazy). Również na odwrót, mutacje aminokwasów w pozycjach
36-45 gp41, powodujące oporność na enfuwirtyd, nie powinny powodować powstawania oporności
krzyżowej wobec innych grup leków przeciwretrowirusowych.
Rezultat działania farmakodynamicznego
Badania u pacjentów wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo: Kliniczna aktywność preparatu
Fuzeon (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wobec poziomu HIV RNA
w osoczu krwi i liczby limfocytów CD4 oceniana była w dwóch randomizowanych,
wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach (TORO 1 i TORO 2), w których stosowano Fuzeon
przez 48 tygodni. Populacja zakwalifikowana do leczenia (ang. ITI - intent-to-treat) objęła 995
pacjentów. Wyjściowe parametry grupy obejmowały medianę wyjściowego poziomu HIV-1 RNA
wynoszącą 5,2 log10 kopii/ml i 5,1 log10 kopii/ml, a mediana wyjściowa liczby limfocytów
CD4 - 88 kom/mm3 i 97 kom/mm3, odpowiednio dla grupy otrzymującej Fuzeon i OTL i tylko OTL.
Mediana liczby uprzednio stosowanych leków przeciwretrowirusowych wynosiła 12, natomiast
mediana czasu leczenia wynosiła 7 lat. Wszyscy pacjenci otrzymali optymalne tło leczenia (OTL)
składające się z 3-5 leków przeciwretrowirusowych wybranych na podstawie dotychczasowej historii
leczenia, jak również pomiarów oporności genotypowej i fenotypowej wirusa.
10
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali poziom wiremii < 400 kopii/ml w 48 tygodniu wynosił 30,4%
wśród pacjentów otrzymujących Fuzeon i OTL w porównaniu do 12% wśród pacjentów
otrzymujących tylko OTL. Średnie zwiększenie liczby limfocytów CD4 było większe u pacjentów
otrzymujących Fuzeon i OTL niż u pacjentów leczonych tylko OTL (patrz Tabela 5).
Tabela 5:
Wyniki 48-tygodniowego randomizowanego leczenia (łączne dane z badania TORO
1 i TORO 2 - analiza ITT)
OTL
Różnice
95% przedział Wartość
Wyniki
Fuzeon i OTL
(N=334)
pomiędzy
ufności
P
90 mg 2 razy na
grupami
dobę
(N=661)
HIV-1 RNA
-1,48
-0,63
LSM
-1,073; -0,628 <0,0001
Log zmian w stosunku do
-0,85
wartości początkowych
(log10 kopii/ml)*
Liczba komórek CD4+
+91
+45
LSM
25,1; 67,8
<0,0001
zmiana w stosunku do
46,4
wartości początkowych
(komórki/mm3)#
Zmniejszenie HIV RNA ≥1
247 (37,4%)
57 (17,1%)
Iloraz szans
2,16; 4,20
<0,0001
log w stosunku do wartości
3,02
początkowych**
HIV RNA < 400 kopii/ml**
201(30,4%)
40 (12,0%)
Iloraz szans
2,36; 5,06
<0,0001
3,45
HIV RNA < 50 kopii/ml**
121 (18,3%)
26 (7,8%)
Iloraz szans
1,76; 4,37
<0,0001
2,77
9%
11%
Przerwane terapie z powodu
działań
niepożądanych/współistnieją
cych chorób/wyników
laboratoryjnych†
Przerwane terapie z powodu
4%
Nie dotyczy
reakcji w miejscu
wstrzyknięcia†
Przerwane terapie z innych
13%
25%
powodów†φ§
*
#
**
†
φ
§
na podstawie wspólnych wyników z badań TORO 1 i TORO 2 w populacji ITT, wiremia w 48 tygodniu dla
pacjentów, którzy nie dokończyli okresu obserwacji lub mieli niepowodzenie lecznicze w ostatnim punkcie
obserwacji (LOCF – średnia z min. dwóch wartości)
Ostatnia wartość przeniesiona do przodu
Test M-H: przerwanie leczenia lub niepowodzenie lecznicze określane jako niepowodzenie terapii
Odsetek oparty na bezpieczeństwie populacji otrzymującej Fuzeon i OTL (n=663) i OTL (n=334). Mianownik
pacjentów, którzy nie byli „przestawieni”: n=112
w ocenie badacza
w tym przerwanie leczenia z powodu braku danych z okresu obserwacji, odmowa leczenia i inne powody
Terapia preparatem Fuzeon i OTL wiązała się z większym odsetkiem pacjentów, którzy osiągnęli
HIV-1 RNA poniżej 400 kopii/ml (lub poniżej 50 kopii/ml) we wszystkich podgrupach w oparciu o
wyjściową liczbę limfocytów CD4, wyjściowy poziom HIV-1 RNA, liczbę wcześniej stosowanych
leków przeciwretrowirusowych lub aktywnych leków przeciwretrowirusowych w schemacie OTL.
Jakkolwiek, pacjenci z wyjściową liczbą limfocytów CD4 większą niż 100 komórek/mm3,
wyjściowym poziomem HIV-1 RNA poniżej 5,0 log10 kopii/ml, liczbie stosowanych uprzednio leków
przeciwretrowirusowych równej lub mniejszej niż 10 i/lub innych aktywnych leków
przeciwretrowirusowych w schemacie OTL częściej uzyskiwali poziom HIV-1 RNA poniżej
400 kopii/ml (lub poniżej 50 kopii/ml) (patrz Tabela 6).
11
Tabela 6:
Odsetek pacjentów, którzy uzyskali poziom HIV-1 RNA poniżej 400 kopii/ml i
poniżej 50 kopii/ml w 48 tygodniu leczenia przedstawiony w podgrupach (wspólne
dane z badań TORO 1 i TORO 2, analiza ITT)
Podgrupy
HIV-1 RNA < 400 kopii/ml
HIV-1 RNA < 50 kopii/ml
Fuzeon i OTL
OTL
Fuzeon i OTL
OTL
90 mg 2 x dobę
(n=334)
90 mg 2 x dobę
(n=334)
(n=661)
(n=661)
Początkowe miano HIV-1
118/269
26/144
77/269
18/144
RNA < 5,0 log101 kopii/ml
(43,9%)
(18,1%)
(28,6%)
(12,5%)
Początkowe miano HIV-1
83/392
14/190
44/392
8/190
RNA ≥ 5,0 log101 kopii/ml
(21,2%)
(7,4%)
(11,2%)
(4,2%)
Liczba wcześniej
100/215
29/120
64/215
19/120
stosowanych leków
(46,5%)
(24,2%)
(29,8%)
(15,8%)
przeciwretrowirusowych
≤ 101
Liczba wcześniej
101/446
11/214
57/446
7/214
stosowanych leków
(22,6%)
(5,1%)
(12,8%)
(3,3%)
przeciwretrowirusowych
> 101
Liczba aktywnych leków
9/112
0/53
4/112
0/53
przeciwretrowirusowych w
(8,0%)
(0%)
(3,5%)
(0%)
schemacie OTL – 01,2
Liczba aktywnych leków
56/194
7/95
34/194
3/95
przeciwretrowirusowych w
(28,9%)
(7,4%)
(17,5%)
(3,2%)
schemacie OTL – 11,2
Liczba aktywnych leków
130/344
32/183
77/334
22/183
przeciwretrowirusowych w
(37,8%)
(17,5%)
(22,4%)
(12,0%)
schemacie OTL ≥ 21,2
1
2
przerwanie leczenia lub niepowodzenie leczenia określane wspólnie jako niepowodzenie
na podstawie wskaźnika wrażliwości genotypowej (ang. GSS)
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne enfuwirtydu były oceniane zarówno u dorosłych, jak i u dzieci
zakażonych wirusem HIV-1.
Wchłanianie: Całkowita biodostępność po podskórnym podaniu 90 mg enfuwirtydu w brzuch
wynosiła 84,3 ± 15,5%. Średnie (± SD) Cmax wynosiło 4,59 ± 1,5 μg/ml, AUC wynosiło
55,8 ± 12,1 μg x h/ml. Podskórne wchłanianie enfuwirtydu jest proporcjonalne do podanej dawki w
przedziale od 45 do 180 mg. Podskórne wchłanianie dawki 90 mg jest porównywalne w przypadku
wstrzyknięcia w brzuch, udo lub ramię. W czterech oddzielnych badaniach (N= 9 do 12) średnie
najmniejsze stężenie w stanie równowagi w osoczu krwi wynosiło od 2,6 do 3,4 μg/ml.
Dystrybucja: Po dożylnym podaniu dawki 90 mg enfuwirtydu objętość dystrybucji w stanie
stacjonarnym wynosiła 5,5 ± 1,1 l. Enfuwirtyd jest w 92% wiązany z białkami osocza u pacjentów
zakażonych wirusem HIV, podczas gdy stężenie w surowicy wynosi od 2 do 10 μg/ml. Głównie wiąże
się z albuminami, a w mniejszym stopniu z kwaśną glikoproteiną α-1. W badaniach in vitro,
enfuwirtyd nie był wypierany z miejsc wiązania przez inne produkty lecznicze, ani nie wypierał
innych produktów leczniczych z ich miejsc wiązania. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, stężenie
enfuwirtydu w płynie mózgowo-rdzeniowym było nieistotne.
Metabolizm: Należy spodziewać się, że jako peptyd, enfuwirtyd ulega rozkładowi do składających się
nań aminokwasów, a następnie, że aminokwasy te ulegną ponownemu wykorzystaniu w puli
organizmu. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach i badania in vivo wskazują, że enfuwirtyd nie
jest inhibitorem enzymów układu cytochromu CYP450. W badaniach in vitro na ludzkich
mikrosomach i hepatocytach, hydroliza grupy amidowej C-końcowego aminokwasu, fenyloalaniny,
doprowadziła do powstania deaminowanego metabolitu, którego proces tworzenia jest niezależny od
12
NADPH. W następstwie podania enfuwirtydu, metabolit ten jest wykrywany w surowicy u ludzi i jego
AUC wynosi od 2,4 do 15% AUC enfuwirtydu.
Eliminacja: Po dożylnym podaniu 90 mg enfuwirtydu klirens leku wynosił 1,4 ± 0,28 l/h, a okres
półtrwania 3,2 ± 0,42 h. W następstwie podskórnego podania dawki 90 mg enfuwirtydu okres
półtrwania wynosi 3,8 ± 0,6 h. Badania uwzględniające różnicę masy, określające drogę (drogi)
eliminacji enfuwirtydu nie zostały przeprowadzone u ludzi.
Zaburzona czynność wątroby: Farmakokinetyka enfuwirtydu nie była badana u chorych z
zaburzeniem czynności wątroby.
Zaburzona czynność nerek: Analiza danych pochodzących z badań klinicznych, dotyczących stężenia
leku w surowicy, wskazywała, że u pacjentów z, zaburzeniem czynności nerek stopnia łagodnego do
umiarkowanego klirens enfuwirtydu nie ulega zmianie w zakresie posiadającym znaczenie kliniczne.
W badaniu dotyczącym niewydolności nerek AUC enfuwirtydu wzrosło o średnio 43-62% u
pacjentów z ciężką lub schyłkową niewydolnością nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową
czynnością nerek. Hemodializa nie zmieniała znacząco klirensu enfuwirtydu. Mniej niż 13% dawki
zostało usunięte podczas hemodializy. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z
zaburzeniem czynności nerek.
Osoby w podeszłym wieku: Nie badano farmakokinetyki enfuwirtydu u pacjentów powyżej 65. roku
życia.
Płeć i masa ciała: Analiza danych dotyczących stężenia leku w surowicy u pacjentów w badaniach
klinicznych wykazała, że klirens enfuwirtydu u kobiet jest o 20% mniejszy niż u mężczyzn,
niezależnie od masy ciała oraz, że zwiększa się on wraz ze zwiększeniem masy ciała, niezależnie od
płci (jest o 20% większy u osoby ważącej 100 kg i o 20% mniejszy u osoby ważącej 40 kg
w odniesieniu do wzorcowego pacjenta o masie ciała 70 kg). Jednakże różnice te nie mają znaczenia
klinicznego i dostosowanie dawki nie jest konieczne.
Rasa: Analiza danych dotyczących stężenia leku w surowicy u pacjentów w badaniach klinicznych
wykazała brak różnic w klirensie enfuwirtydu u Afroamerykanów i przedstawicieli rasy kaukaskiej.
Inne badania farmakokinetyczne sugerują brak różnic pomiędzy Azjatami a przedstawicielami rasy
kaukaskiej po uwzględnieniu różnic w masie ciała.
Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę enfuwirtydu badano u 37 dzieci. Dawka 2 mg/kg mc. podawana 2
razy na dobę (do maksymalnej dawki 90 mg 2 razy na dobę), prowadziła do wystąpienia stężeń
enfuwirtydu podobnych do stężeń występujących u dorosłych pacjentów stosujących 90 mg dwa razy
na dobę. U 25 dzieci w wieku od 5 do 16 lat, otrzymujących w górną część ramienia, przednią
powierzchnię uda lub brzuch dawkę 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę, średnia wartość AUC w stanie
równowagi wynosiła 54,3 ± 23,5 μg x h/ml, Cmax wynosiło 6,14 ± 2,48 μg/ml, a Cmin wynosiło
2,93 ± 1,55 μg/ml.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Niekliniczne badania dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek,
genotoksyczności oraz teratogenności nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. Nie
przeprowadzono, oceniających rakotwórczość, długotrwałych badań na zwierzętach.
Badania na świnkach morskich wskazują na możliwość powodowania przez enfuwirtyd reakcji
opóźnionej kontaktowej nadwrażliwości. W modelu szczurzym oporności na zakażenie grypą
zaobserwowano zaburzenia wytwarzania IFN-γ. Odporność na zakażenia grypą i zakażenia
paciorkowcowe u szczurów ulegała jedynie nieznacznemu osłabieniu. Kliniczne znaczenie tych
wyników badań nie jest znane.
13
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Proszek
Sodu węglan
Mannitol
Sodu wodorotlenek
Kwas solny
Rozpuszczalnik
Woda do wstrzykiwań
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w
punkcie 6.6.
6.3
Okres ważności
Proszek
4 lata
Rozpuszczalnik
4 lata
Okres trwałości po sporządzeniu roztworu
Po przygotowaniu roztworu: Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC).
Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w ciągu 48 godzin w temperaturze 5ºC, bez dostępu
światła.
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zużyty natychmiast. Jeśli nie został
zużyty bezpośrednio po przygotowaniu, to okres przechowywania może wynosić do 24 godzin pod
warunkiem, że przygotowanie roztworu odbywało się w warunkach aseptycznych, a temperatura
przechowywania wynosi od 2 do 8ºC.
6.4
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Proszek
Fiolkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki
przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.
Rozpuszczalnik
Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
Proszek
Fiolka:
3 ml fiolka z bezbarwnego szkła typu I
Zamknięcie: gumowy, liofilizowany korek (bez zawartości lateksu)
Kapsel:
aluminiowy kapsel z przykrywką
Rozpuszczalnik
Fiolka:
2 ml fiolka z bezbarwnego szkła typu I
Zamknięcie: gumowy korek (bez zawartości lateksu)
Kapsel:
aluminiowy z przykrywką
14
Wielkość opakowania
60 fiolek proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań
60 fiolek rozpuszczalnika
60 strzykawek 3 ml
60 strzykawek 1 ml
180 wacików nasączonych alkoholem
6.6
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do
stosowania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z
lokalnymi przepisami.
Przed pierwszym podaniem leku pacjent powinien zostać przeszkolony przez profesjonalnego
pracownika służby zdrowia, w zakresie sposobu stosowania i podawania preparatu Fuzeon.
Fuzeon można rozpuszczać jedynie w 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Należy poinstruować pacjenta,
aby dodał wodę do wstrzykiwań, a następnie delikatnie postukiwał w fiolkę koniuszkami palców do
czasu, aż proszek zacznie się rozpuszczać. Nigdy nie należy potrząsać fiolką, ani obracać jej w
górę i dół, ponieważ może to spowodować nadmierne spienienie. Jeśli proszek zacznie się
rozpuszczać, to należy odstawić fiolkę, aby pozwolić na całkowite rozpuszczenie proszku. Czas
konieczny do całkowitego rozpuszczenia proszku może wynosić nawet 45 min. Po dodaniu wody do
wstrzykiwań pacjent może delikatnie turlać fiolkę w dłoniach, co powinno skrócić czas do
całkowitego rozpuszczenia proszku. Zanim roztwór zostanie pobrany do podania, pacjent powinien
sprawdzić i upewnić się, czy zawartość fiolki jest całkowicie rozpuszczona, czy roztwór jest
przejrzysty i pozbawiony pęcherzyków i cząsteczek stałych. Jeśli cząsteczki stałe są obecne, to fiolki
nie wolno użyć i powinna być ona wyrzucona lub zwrócona do apteki.
Fiolki z rozpuszczalnikiem zawierają 2 ml wody do wstrzykiwań, z czego 1,1 ml pobierane jest w celu
rozpuszczenia proszku. Należy poinstruować pacjenta, aby pozbywał się pozostałej w fiolce objętości
rozpuszczalnika.
Fuzeon nie zawiera środków konserwujących. Po rozpuszczeniu roztwór powinien być wstrzyknięty
niezwłocznie. Jeśli przygotowany roztwór nie może być wstrzyknięty niezwłocznie, to do czasu
użycia powinien być przechowywany w lodówce, nie dłużej niż 24 godziny. Roztwór przechowywany
w lodówce, powinien osiągnąć temperaturę pokojową przed wstrzyknięciem.
1 ml przygotowanego roztworu należy wstrzyknąć podskórnie w górną część ramienia, brzuch lub
przednią powierzchnię uda. Wstrzyknięcie należy wykonać w miejscu innym od poprzedniego i takim,
gdzie aktualnie nie ma odczynu miejscowego. Fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku;
niezużytą zawartość należy wyrzucić.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Wielka Brytania
15
8.
NUMER(-Y) POZWOLENIA(-Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/1/03/252/001
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 27 maja 2003
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27 maja 2008
10.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
16 grudzień 2015
Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej
Agencji Leków: http://www.ema.europa.eu
16