Zespół polimetaboliczny

Grażyna Zasadzińska, Krzysztof Chiżyński
Klinika Kardiologii Instytutu Kardiologii Akademii Medycznej w Łodzi
Zespół polimetaboliczny
Część III: Insulinooporność i hiperinsulinemia a zaburzenia gospodarki lipidowej.
Insulinooporność i hiperinsulinemia a zaburzenia krzepnięcia. Rozpoznanie zespołu
polimetabolicznego. Leczenie zespołu polimetabolicznego
The metabolic syndrome
Part III: Insulin resistance and hiperinsulinemia and dyslipidemia. Insulin resistance
and hiperinsulinemia and hemostatic disorders. Metabolic syndrome — diagnostic criteria
and therapy
Metabolic syndrome which contains such factors as hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance, arterial hypertension, dyslipidemia can determinate the risk of accelerated development of atherosclerosis and coronary disease. In metabolic syndrome lipid metabolism disorders comprise quantitative changes — usually an increase of serum trigliceryde concentration and a decrease in HDL-cholesterol, and qualitative changes of lipoprotein composition — an increase in small dense LDL and lipoprotein (a) concentration. In patients with metabolic syndrome is also observed hypercoagulability and impaired fibrinolisis.
Because of a highly atherogenic risk profile of metabolic syndrome we should diagnose it and improve
suitable therapy of it.
Key words: metabolic syndrome, hyperinsulinism,
insulin resistance, non-insulin-dependent diabetes
mellitus, dyslipidemia
INSULINOOPORNOŚĆ I HIPERINSULINEMIA
A ZABURZENIA GOSPODARKI LIPIDOWEJ
Podwyższone stężenie triglicerydów i frakcji VLDL
oraz apolipoproteiny B w zespole polimetabolicznym jest
następstwem zwiększonego dopływu wolnych kwasów
tłuszczowych i glukozy do wątroby. Produkcję i sekrecję
lipoprotein VLDL nasila ponadto hiperinsulinemia. Konsekwencją nadmiernej syntezy VLDL jest z kolei małe stężenie cholesterolu frakcji HDL, którego fizjologiczną rolą
jest transport zwrotny cholesterolu z tkanek obwodowych do wątroby [1, 2].
W zespole metabolicznym zaburzenia gospodarki
lipidowej mają nie tylko charakter ilościowy, ale również jakościowy. W cukrzycy typu 2 oraz otyłości
brzusznej zwiększa się synteza tzw. „małych gęstych
LDL” oraz lipoproteiny (a) (Lp(a)). Małe gęste cząsteczki
LDL są bardziej podatne na utlenianie, gdyż zawierają
mniej witaminy E, a przyspieszona oksydacja zwiększa
ich niekontrolowane przyswajanie przez monocytymakrofagi, przekształcające się w komórki piankowate, będące podstawą wczesnych zmian miażdżycowych [3, 4].
W warunkach hiperinsulinemii dochodzi prawdopodobnie także do wzrostu produkcji Lp(a), której główna
składowa, apoproteina (a), swoją strukturą przypomina
plazminogen, a przez to konkuruje z nim kompetycyjnie
o miejsca receptorowe i tym samym hamuje proces fibrynolizy. Sugeruje się, że Lp(a) stanowi niezależny czynnik
ryzyka choroby niedokrwiennej serca (IHD, ischaemic
heart disease) [4].
Doniesienia dotyczące stężenia Lp(a) wśród chorych
z upośledzoną tolerancją glukozy lub cukrzycą są sprzeczne. Być może Lp(a) jest tylko wskaźnikiem zmiany genetycznej, a nie czynnikiem sprawczym, gdyż stwierdzono,
że wysokie stężenia Lp(a) towarzyszą dużej koncentracji
apoproteiny A IV w cząsteczkach HDL, co skutkuje upośledzeniem odbioru cholesterolu z komórek i nasileniem
aterogenezy [5, 6].
Adres do korespondencji: dr med. Krzysztof Chiżyński
Klinika Kardiologii Instytutu Kardiologii AM w Łodzi
ul. Sterlinga 1/3, 91–425 Łódź, e-mail: [email protected]
Copyright „ 2001 Via Medica, ISSN 1425–3674
[email protected]
191
Forum Kardiologów 2001, tom 6, nr 4
INSULINOOPORNOŚĆ I HIPERINSULINEMIA
A ZABURZENIA KRZEPNIĘCIA
ROZPOZNANIE
ZESPOŁU POLIMETABOLICZNEGO
Zaburzenia ze strony układu krzepnięcia i fibrynolizy w przebiegu zespołu polimetabolicznego mają charakter prozakrzepowy. Dochodzi do wzrostu stężenia fibrynogenu, co, jak wykazały prospektywne badania epidemiologiczne, koreluje ze wzrostem częstości zawału
serca i udaru mózgu, niezależnie od obecności innych
czynników sprzyjających występowaniu tych chorób [7].
Stwierdzono, że u chorych na cukrzycę typu 2 stężenie
fibrynogenu było wyższe niż w grupie kontrolnej, przy
czym wśród kobiet zależność ta była stwierdzana we
wszystkich badaniach, natomiast u mężczyzn tylko
w części z nich [6]. Stężenie fibrynogenu u kobiet było
wyższe niż u mężczyzn. Wykazano także dodatnią korelację pomiędzy stężeniem fibrynogenu a wskaźnikiem
masy ciała (BMI, body mass index), czasem trwania otyłości i insulinoopornością [8, 9]. Dodatkowym potwierdzeniem negatywnego wpływu insulinooporności na
podwyższanie stężenia fibrynogenu może być badanie,
w którym z kolei stwierdzono ujemną korelację między
insulinowrażliwością a stężeniem fibrynogenu u osób
bez cukrzycy [10].
Zaburzeniom równowagi w zakresie układu krzepnięcia i fibrynolizy w zespole insulinooporność-hiperinsulinemia sprzyja również podwyższone stężenie czynnika
VII, które, jak wykazało prospektywne badanie, wzrasta
wraz z rozwojem otyłości i cukrzycy [11, 12].
W zespole insulinooporności obserwuje się wzrost
aktywności inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1)
przy podwyższonym stężeniu antygenu tkankowego
aktywatora plazminogenu (t-PA) oraz jednoczesny spadek aktywności fibrynolitycznej, wynikający z występowania nieaktywnych kompleksów t-PA i PAI-1 [13]. Hipotezę tę potwierdziły badania kliniczne, w których wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 2 stężenie antygenu t-PA było wyższe niż u osób zdrowych. Aż w 92%
był to t-PA frakcji nieaktywnej (t-PA związany w kompleksach t-PA–PAI-1), a wartość bezwzględna frakcji aktywnej (wolny t-PA) była niższa niż u osób zdrowych [6,
14]. Prawdopodobną przyczyną wzrostu aktywności
PAI-1 w zespole polimetabolicznym jest hiperinsulinizm
i/lub hipertriglicerydemia. Chociaż nie ma jednoznacznych dowodów potwierdzających tę teorię, to w wielu
badaniach wykazano związek między wzrostem stężenia PAI-1 a insuliną (również proinsuliną), triglicerydami i BMI [5, 9, 15]. Zaobserwowano także, że u osób
otyłych zmniejszeniu masy ciała towarzyszyło zmniejszenie stężenia PAI-1 [16]. Istnieje również pogląd, że
zwiększona ekspresja genu dla PAI-1 u osób otyłych
może mieć wpływ na mechanizmy, które kontrolują
rozwój tkanki tłuszczowej [17].
Zespół polimetaboliczny można traktować jako zbiór
czynników ryzyka wczesnego rozwoju miażdżycy. W związku z tym metaboliczny zespól X wymaga rozpoznania
zanim ujawni się pełen obraz kliniczny chorób, takich jak:
cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, IHD. Rozpoznanie zespołu
insulinooporność-hiperinsulinemia uwzględnia najważniejsze elementy składowe tego zespołu. Kryteria rozpoznania zespołu są dyskusyjne i obejmują takie jego elementy jak: hiperinsulinemia, otyłość (BMI = M > 25;
K > 24, wskaźnik talia/biodra = M > 1,0; K > 0,85), obniżenie wrażliwości na insulinę (insulinooporność),
upośledzona tolerancja glukozy i/lub jawna cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze (RR > 140/90 mm Hg),
dyslipidemia (podwyższone TG, cholesterol całkowity,
obniżony cholesterol frakcji HDL), hiperurykemia, hiperfibrynogemia, mikroalbuminuria, IHD.
192
LECZENIE ZESPOŁU POLIMETABOLICZNEGO
Leczenie zespołu metabolicznego powinno polegać
przede wszystkim na zmianie trybu życia i leczeniu dietetycznym, a u części osób również na farmakoterapii.
Regularna aktywność fizyczna powoduje zwiększenie
zużycia glukozy w mięśniach szkieletowych. Może się to
odbywać w wyniku konwersji włókien mięśniowych typu
II do typu I, poprawy przepływu krwi w mięśniach oraz
aktywacji transportera glukozy (Glut-4) [18]. Redukcja
otyłości wisceralnej także powoduje poprawę wrażliwości na insulinę. Aktywność fizyczna i redukcja nadwagi
korzystnie wpływa na lipidy (zmniejszenie aktywności lipazy wątrobowej), obniża stężenie fibrynogenu i zmniejsza ryzyko IHD. Szczególnie istotna jest prewencja nadwagi, cukrzycy i IHD u ludzi młodych obciążonych genetycznie predyspozycją do tych chorób. Połączenie regularnej
aktywności fizycznej i zmniejszenie liczby dostarczanych
kalorii daje efekt synergistyczny. Dieta powinna zawierać
nienasycone kwasy tłuszczowe oraz powinna być suplementowana mioinozytolem (chiroinozytolem) [18, 19].
W leczeniu farmakologicznym zespołu polimetabolicznego stosuje się leki, takie jak: biguanidy, pochodne sulfonomocznika, pochodne tiazolidinedionu, pochodne
kwasu nikotynowego, fibraty i inhibitory konwertazy.
Metformina, poza działaniem hamującym wchłanianie glukozy, korzystnie wpływa na działanie insuliny na
poziomie receptora oraz na mechanizmy pozareceptorowe, co w konsekwencji zmniejsza insulinooporność
i hiperinsulinemię. Metformina korzystnie wpływa na lipidy oraz parametry układu krzepnięcia, jest zatem lekiem z wyboru u osób z zespolem metabolicznym po wykluczeniu przeciwwskazań związanych z niebezpieczeństwem wywołania kwasicy mleczanowej.
[email protected]
Zespół polimetaboliczny
Z nowszych leków należy wymienić inhibitory oksydacji
kwasów tłuszczowych, m.in. pochodną kwasu nikotynowego (acypimoks) oraz Etomoxir, działający poprzez
zwiększenie aktywności kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej. Analog somatostatyny — oktreotyd — powoduje zmniejszenie hiperinsulinemii poprzez hamujący
wpływ na hormony działające antagonistycznie do insuliny. Z kolei insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1) działa
poprzez bezpośredni wpływ na receptor insuliny [18, 19].
Z omówionych w niniejszej pracy powiązań między
poszczególnymi elementami zespołu polimetabolicznego a zagrożeniem miażdżycą wynika, że zespół X należy
traktować jako zespół czynników ryzyka miażdżycy. Nasuwa się zatem wniosek o potrzebie diagnozowania tego
zespołu, a w przypadku jego rozpoznania — wdrażania
postępowania leczniczego polegającego się na zmianie
trybu życia i diety, a w dalszej kolejności także włączenia
leków zmniejszających insulinooporność.
Zespół polimetaboliczny, w skład którego wchodzą
hiperinsulinemia, insulinooporność, upośledzona tolerancja glukozy, nadciśnienie tętnicze i dyslipidemia,
może przyczyniać się do przyspieszonego rozwoju
zmian miażdżycowych i choroby niedokrwiennej serca. W zespole metabolicznym zaburzenia lipidowe
obejmują zmiany ilościowe — najczęściej wzrost stężenia triglicerydów i obniżenie stężenia cholesterolu frakcji HDL — oraz zmiany jakościowe składu lipoprotein — wzrost stężenia małych, gęstych LDL i lipoproteiny (a). U pacjentów z zespołem X stwierdza się zwiększoną zdolność prokoagulacyjną oraz
zmniejszoną zdolność do fibrynolizy. Z powodu wysokiej aterogenności zespołu polimetabolicznego
konieczne byłoby diagnozowanie tego zespołu,
a w przypadku jego rozpoznania wdrażanie postępowania leczniczego.
Słowa kluczowe: zespół polimetaboliczny,
hiperinsulinemia, insulinooporność, cukrzyca typu 2,
dyslipidemia
PIŚMIENNICTWO
1. Idzior-Waluś B. Zaburzenia gospodarki lipidowej w cukrzycy
insulinoniezależnej — zasady leczenia. Przegl. Lek. 1996; 9:
653–659.
2. Byrne C.D., Wareham N.J., Brown D.C. i wsp. Hypertriglyceridemia in subjects with normal and abnormal glucose
tolerance: relative contributions of insulin secretion, insu-
[email protected]
lin resistance and suppression of plasma non-esterified fatty
acids. Diabetologia 1994; 37: 889–896.
3. Witztum J.L. The oxidation hypothesis of atherosclerosis:
The role of antioxidants in prevention of coronary artery
disease. Cardiology in Review 1997; 2: 1–5.
4. Wierusz-Wysocka B., Wysocki H. Podobieństwa i różnice pomiędzy metabolicznym kardiologicznym zespołem X. Diabetografia (wyd. specjalne) II Sympozjum Naukowe Stary
Folwark, 9–11.06.1995r. „Zespół polimetaboliczny X — co
nowego?” (Wybrane referaty): 4–6.
5. Przybyś W. Wybrane kierunki badań patogenezy miażdżycy w populacji chorych na cukrzycę. Pol. Merkuriusz Lek.
1997; 7: 52–56.
6. Haughes K., Choo M., Kuperan P., Ong C.N., Aw T.C. Cardiovascular risk factors in non-insulin-dependent diabetics compared to non-diabetic controls: a population — based survey
among Asians in Singapore. Atherosclerosis 1998; 136: 25–31.
7. Nowicka G. Główne biochemiczne markery ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Terapia 1999; 7: 5–10.
8. Ponikowska I., Chojnowski J. Stężenie fibrynogenu we krwi
u chorych cukrzycą typu 2 oraz otyłością wisceralną. Diabetologia Pol. 1997; 4 (supl. 1): 77.
9. Festa A., D’Agostino R. Jr, Mykkanen L. i wsp. Relative contribution of insulin and its precursors to fibrinogen and PAI1 in a large population with different states of glucose tolerance. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999; 19 (3): 562–568.
10. Raynaud E., Brun J.F., Perez-Martin A., Orsetti A., Solere M.
Negative correlation between plasma fibrinogen and insulin sensitivity with the minimal model technique. Clin. Hemorheol. Microcirc. 1998; 18 (4): 323–330.
11. Bednarska-Chabowska D., Adamiec R. Zespół X — otwarty
problem współczesnej medycyny. Przegl. Lek. 1998; 55 (9):
450–456.
12. Folsom A.R., Wu K.K., Rasmussen M. i wsp. Determinants
of population changes in fibrinogen and factor VII over 6
years: the Atherosclerosis Risk in Communities. Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol. 2000; 20 (2): 601–606.
13. Watała C., Pietrucha T., Cierniewski C.S., Bodalski J. i wsp.
Zaburzenia i rola układu fibrynolitycznego. Diabetologia
Polska 1995; 1: 82–91.
14. Rość D., Drewniak W., Kotschy M., Graczykowska-Koczorowska A., Raukuć D. Tkankowy aktywator plazminogenu
i inhibitor aktywatora plazminogenu w cukrzycy typu II. Pol.
Merkuriusz Lek. 1997; 2, 7: 24–25.
15. Galajda P., Kubisz P., Mokan M. A multicompartmental and
multifactorial model of production of plasminogen activator inhibitor (PAI-1). I. Experimental studies. Vnitr. Lek. 1998;
44 (2): 718–721.
16. Kockx M., Leenen R., Seidell J., Princen H.M., Kooistra T.
Relationship between visceral fat and PAI-1 in overweigh
men and women before and after weight loss. Thromb.
Haemost. 1999; 82 (5): 1490–1496.
17. Morange P.E., Lijnn H.R., Alessi M.C. i wsp. Influence of PAI-1
on adipose growth and metabolic parameters in a murine
model of diet-induced obesity. Arterioscler. Thromb. Vasc.
Biol. 2000; 20 (4): 1150–1154.
18. Kozek E. Insulinooporność i hiperinsulinemia — aspekty
kliniczne. Przegl. Lek.1996; 53 (9): 647–652.
19. Sieradzki J. Zespół polimetaboliczny. Czynniki Ryzyka 1997;
1–2: 25–30.
193