Materiały do wykładu

advertisement
1/19
Związki biologicznie aktywne
Tematyka wykładów
1. Chemia związków biologicznie aktywnych – pojęcia ogólne, klasyfikacja leków.
2. Związki biologicznie aktywne jako związki pochodzenia naturalnego,
półsyntetycznego oraz syntetycznego.
3. Zagadnienia związane z syntezą związków biologicznie aktywnych. Otrzymywanie
związków chiralnych: synteza asymetryczna, rozdział mieszanin racemicznych.
4. Synteza kombinatoryczna.
5. Docelowe obiekty działania leków. Enzymy
6. Docelowe obiekty działania leków. Receptory
7. Docelowe obiekty działania leków. Białka transportujące, białka strukturalne, kwasy
nukleinowe, lipidy, węglowodany.
8. Lek od pomysłu do wdrożenia.
9. Racjonalne projektowanie leków i oddziaływania lek – miejsce działania
10. Projektowanie leków oparte o znaną strukturę makromolekularną.
11. Projektowanie leków oparte o znane związki biologicznie aktywne.
12. Farmakokinetyka.
13. Zależność między strukturą a aktywnością.
14. Pestycydy – podział, przykłady zastosowań.
Tematyka seminariów:
1. Stereochemia, nadmiar enancjomeryczny.
2. Aminokwasy, peptydy, oligopeptydy.
3. Równowagi kwasowo-zasadowe, rozpuszczalność leków, logP.
4. Siła działania, skuteczność leków, indeks terapeutyczny.
Zalecana literatura:
1. Graham L. Patrick „Chemia medyczna”, WNT Warszawa, 2003.
2. Graham L. Patrick „Chemia leków”, PWN Warszawa, 2004.
3. Paweł Kafarski, Barbara Lejczak „Chemia bioorganiczna”, PWN, Warszawa, 1994.
4. John McMurry „Chemia organiczna”, PWN, Warszawa, 2005.
5. Richard B. Silverman, „Chemia organiczna w projektowaniu leków”, WNT,
Warszawa 2004.
2/19
Związki biologicznie aktywne
Podstawowe terminy
Indeks terapeutyczny, ED50, LD50
Siła działania, skuteczność leków
Leki
Pestycydy
Struktura wiodąca
Farmakodynamika
Farmakokinetyka
Chiralność i centra asymetrii
Enancjomer, racemat, diastereoizomer
Synteza asymetryczna
Nadmiar enancjomeryczny
Enzym
Inhibitor
Inhibitory kompetycyjne, niekompetycyjne
Inhibitory odwracalne, nieodwracalne
Inhibitor samobójczy
Siła inhibicji IC50
Wykres Michaelisa-Menten,
Wykres Lineweavera-Burka
Miejsce aktywne enzymu
Miejsce wiążące receptora
Penicyliny
Sulfonamidy
Alkaloidy
Działanie bakteriobójcze, bakteriostatyczne
Antymetabolit
Prolek
Synergizm
Receptor, substancja sygnałowa
Agonista, częściowy agonista
Antagonista, antagonista kompetycyjny,
antagonista niekompetycyjny
Interkalator
Zagadnienia
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Klasyfikacja leków, klasyfikacja leków według struktury chemicznej
Pochodzenie leków (naturalne, półsyntetyczne, syntetyczne)
Synteza kombinatoryczna
Biologiczne znaczenie chiralności
Rozdzielanie mieszanin racemicznych
Docelowe obiekty działania leków
Budowa białek (struktura pierwszo- drugo- trzecio-, czwartorzędowa, siły
utrzymujące trzeciorzędową strukturę)
Inhibitory enzymów
Kinetyka reakcji enzymatycznych
Dopasowanie substratu do enzymu: model klucza i zamka, model indukowanego
dopasowania
Rola aminokwasów w miejscu aktywnym
Dlaczego hamuje się działanie enzymu?
Mechanizm działania leków sulfonamidowych
Mechanizm działania antybiotyków β-laktamowych
Mechanizm działania nieodwracalnych inhibitorów acetylocholinoesterazy
Typy i podtypy receptorów
Mechanizm działania receptorów
Selektywne oddziaływanie leków z receptorami
Powody tolerancji leków
Podstawowe podobieństwa i różnice w działaniu enzymów i receptorów
Przykłady oddziaływań leków z receptorami
Na czym polega funkcja białek transportujących i zastosowania w przenoszeniu
leków
Na czym polega przeciwgrzybiczne działanie amfoterycyny B
Mechanizmy działania leków na DNA
Bariera krew-mózg
Metabolizm leków
Etapy wdrażania leków na rynek
Podział pestycydów, przykłady zastosowań
3/19
Synteza kombinatoryczna
Tradycyjna synteza dipeptydów
Synteza pięciu różnych dipeptydów
Synteza równoległa peptydów
Synteza kombinatoryczna metodą mieszania i rozdzielania
4/19
Aminokwasy niepolarne (hydrofobowe)
Gly G
Ala A
Glicyna
Alanina
Leu L
Ile I
Leucyna
Izoleucyna
Phe F
Fenyloalanina
Val V
Walina
Met M
Metionina
Pro P
Trp W
Prolina
Tryptofan
Aminokwasy polarne
Ser S
Thr T
Seryna
Treonina
Tyr Y
Tyrozyna
Asn N
Asparagina
Cys C
Cysteina
Gln Q
Glutamina
5/19
Aminokwasy zjonizowane
Lys K
Arg R
Lizyna
Arginina
Asp D
Kwas asparaginowy
Glu E
Kwas glutaminowy
His H
Histydyna
6/19
Aminokwas
Polarność
łańcucha
bocznego
Skrót
Kwasowość,
Hydrofobowość
zasadowość
(ang. hydropathy
łańcucha bocznego
index)
pI
Uwagi
Alanina
Ala
A
niepolarny
obojętny
1.8
6.11
alifatyczny
Arginina
Arg
R
polarny
zasadowy (silnie)
-4.5
10.76
Asparagina
Asn
N
polarny
obojętny
-3.5
5.41
Kwas asparaginowy
Asp
D
polarny
kwaśny
-3.5
2.85
Cysteina
Cys
C
polarny
obojętny
2.5
5.05
Kwas glutaminowy
Glu
E
polarny
kwaśny
-3.5
3.15
Glutamina
Gln
Q
polarny
obojętny
-3.5
5.65
amid kwasu glutaminowego
Glicyna
Gly
G
niepolarny
obojętny
-0.4
6.06
brak czynności optycznej
Histydyna
His
H
polarny
zasadowy (słabo)
-3.2
7.60
Izoleucyna
Ile
I
niepolarny
obojętny
4.5
6.05
alifatyczny
Leucyna
Leu
L
niepolarny
obojętny
3.8
6.01
alifatyczny
Lizyna
Lys
K
polarny
zasadowy
-3.9
9.60
Metionina
Met
M
niepolarny
obojętny
1.9
5.74
siarkowy
Fenyloalanina
Phe
F
niepolarny
obojętny
2.8
5.49
aromatyczny
Prolina
Pro
P
niepolarny
obojętny
-1.6
6.30
heterocykliczny, brak 1rz. grupy aminowej
Seryna
Ser
S
polarny
obojętny
-0.8
5.68
hydroksyaminokwas
Treonina
Thr
T
polarny
obojętny
-0.7
5.60
hydroksyaminokwas
Tryptofan
Trp
W
niepolarny
obojętny
-0.9
5.89
heterocykliczny, aromatyczny
Tyrozyna
Tyr
Y
polarny
obojętny
-1.3
5.64
Walina
Val
V
niepolarny
obojętny
4.2
6.00
amid kwasu asparaginowego
siarkowy, może tworzyć mostki disiarczkowe
alifatyczny
7/19
Mechanizm działania sulfonamidów
8/19
Mechanizm działania antybiotyków β-laktamowych
H
Wiązanie wodorowe ułatwia
rozkład ładunku δ +C=Ο
N
R
S
N
H
CH3
CH3
O
COOH
Miejsce nukleofilowe
transpeptydazy
Enz :
Atak na C=O
zmniejsza napreżenie
Penicyliny
H
N
R
Miejsce zasadowe
transpeptydazy
:
B
H
S
N
O
CH3
CH3
Enz
COOH
H
Wiązanie wodorowe
ułatwia odejście aminy
Otwieranie pierścienia
likwiduje naprężenie
H
R
Kowalencyjnie związana penicylina
blokuje aktywność transpeptydazy
N
O
S
N
H
Enz
CH3
CH3
COOH
Substrat naturalny
9/19
Mechanizm hydrolizy katalizowanej przez acetylocholinoesterazę
10/19
Oddziaływanie leków z lipidami
Amfoterycyna B lek przeciwgrzybiczy, działa na lipidy błon komórkowych grzybów, budując w
błonie „tunele”, przez które zawartość komórki jest drenowana za zewnątrz
11/19
Czynniki alkilujące – oddziaływanie na DNA
Mechloretamina (iperyt azotowy) – mechanizm działania
12/19
Struktury do wykładu „Oddziaływanie leków z enzymami”
Sulfanilamid
Sulfadiazyna
Prontosil
Sulfatiozol
Sulfametoksazol
Sulfadimetoksyna
Cefalosporyny
Penicyliny
Amoksycyklina
H
OH
O
N
O
C
O
OH
Kwas klawulanowy
Ampicylina
Kwas acetylosalicylowy
13/19
Paracetamol
Fenacetyna
Salicyna
Naproksen
Ketoprofen
Diklefenak
O
H3C N
O
O
N(CH3)3
H3C N
CH3
N(CH3)2
O
CH3
CH3
Acetylocholina
Neostygmina
Ibuprofen
Riwastygmina
Sarin
Paralidoksym
14/19
Struktury do wykładu „Oddziaływanie leków z receptorami”
H OH
O
H3C
N(CH3)3
O
Acetylocholina
HO
NH2
HO
NH2
HO
Noradrenalina
Adrenalina
NH2
H2N
HO
N
H
COOH
Kwas 4-aminobutanowy
H OH
NH2
HO
NHCH3
HN
Histamina
Dopamina
Serotonina
HO
HO
N
HO
H OH
HO
Izoprenalina
H
N
CH3
CH3
Nikotyna
Muskaryna
Tubokuraryna
Pankuronium (pavulon)
15/19
OH
H
N
HO
CH3
CH3
O
OH
H3C CH3
HO
N
H
CH3
CH3
CH3
O
N
H
OH
H3C
OH
NC
Propranolol
Salbutamol
O
O
O
NH
N
H
Epanolol
Br-
CH3
H3C
N
CH3
OH
CH3
N+
H3C
OH
O
*
O
O
HN
*
O
Atropina
O
Ipratropium
Acebutolol
NO3-
CH3
N
CH3
N
CH3
H3C N+
OH
N
OH
O
O
O
*
O
Tropikamid
Azotan metyloatropiny
H3C
H3C N+
CH3
Dekametonium
CH3
N+ CH3
CH3
Benzotropina
O
H3C
H3C N+
O
O
CH2CH2 O
CH3
N+ CH3
CH3
CH3
Suksametonium
Cymetydyna
16/19
Omeprazol
Morfina
Nalorfina
Diazepam
Diamorfina (heroina)
Tramadol
Kodeina
Nalokson
Naltrekson
17/19
Struktury do wykładu „Oddziaływanie leków z kwasami nukleinowymi, lipidami, białkami transportujacymi”
Arnitryptylina
Taksol
Streptomycyna
Erytromycyna
Amfoterycyna B
O
OH
O
O
OH
OH
O
OH
CH3
OCH3 O
H3 C
OH
O
H2N
OH
Daunorubicyna
O
OCH3 O
H3C
OH
OH
O
O
H2N
OH
Doksorubicyna
Tetracyklina
18/19
Chloramfenikol
Azydotymidyna
H2N
N
Acyklowir (Zovirax)
NH2
Proflawina
S-talidomid
Chinina
Cl
O
N
HN
Cl
O
Mechloretamina (iperyt azotowy)
Cisplatyna
N
H
Iperyt uracylowy
Kalicheamycyna
19/19
Download