Związki biologicznie aktywne
advertisement
1/19 Związki biologicznie aktywne Tematyka wykładów 1. Chemia związków biologicznie aktywnych – pojęcia ogólne, klasyfikacja leków. 2. Związki biologicznie aktywne jako związki pochodzenia naturalnego, półsyntetycznego oraz syntetycznego. 3. Zagadnienia związane z syntezą związków biologicznie aktywnych. Otrzymywanie związków chiralnych: synteza asymetryczna, rozdział mieszanin racemicznych. 4. Synteza kombinatoryczna. 5. Docelowe obiekty działania leków. Enzymy 6. Docelowe obiekty działania leków. Receptory 7. Docelowe obiekty działania leków. Białka transportujące, białka strukturalne, kwasy nukleinowe, lipidy, węglowodany. 8. Lek od pomysłu do wdrożenia. 9. Racjonalne projektowanie leków i oddziaływania lek – miejsce działania 10. Projektowanie leków oparte o znaną strukturę makromolekularną. 11. Projektowanie leków oparte o znane związki biologicznie aktywne. 12. Farmakokinetyka. 13. Zależność między strukturą a aktywnością, analiza QSAR. 14. Pestycydy – podział, przykłady zastosowań. Tematyka seminariów: 1. Stereochemia, nadmiar enancjomeryczny, aminokwasy, peptydy, oligopeptydy. 2. Równowagi kwasowo-zasadowe, rozpuszczalność leków, logP. 3. Siła działania, skuteczność leków, indeks terapeutyczny. 4. Analiza QSAR 5. Analiza oddziaływań białko-ligand na podstawie kompleksów białek ze znanymi lekami Zalecana literatura: 1. Graham L. Patrick „Chemia medyczna”, WNT Warszawa, 2003. 2. Graham L. Patrick „Chemia leków”, PWN Warszawa, 2004. 3. Paweł Kafarski, Barbara Lejczak „Chemia bioorganiczna”, PWN, Warszawa, 1994. 4. John McMurry „Chemia organiczna”, PWN, Warszawa, 2005. 5. Richard B. Silverman, „Chemia organiczna w projektowaniu leków”, WNT, Warszawa 2004. 2/19 Związki biologicznie aktywne Podstawowe terminy Indeks terapeutyczny, ED50, LD50 Siła działania, skuteczność leków Leki Pestycydy Struktura wiodąca Farmakodynamika Farmakokinetyka Chiralność i centra asymetrii Enancjomer, racemat, diastereoizomer Synteza asymetryczna Nadmiar enancjomeryczny Enzym Inhibitor Inhibitory kompetycyjne, niekompetycyjne Inhibitory odwracalne, nieodwracalne Inhibitor samobójczy Siła inhibicji IC50 Wykres Michaelisa-Menten, Wykres Lineweavera-Burka Miejsce aktywne enzymu Miejsce wiążące receptora Penicyliny Sulfonamidy Alkaloidy Działanie bakteriobójcze, bakteriostatyczne Antymetabolit Prolek Synergizm Receptor, substancja sygnałowa Agonista, częściowy agonista Antagonista, antagonista kompetycyjny, antagonista niekompetycyjny Interkalator Analiza QSAR Zagadnienia 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. Klasyfikacja leków, klasyfikacja leków według struktury chemicznej Pochodzenie leków (naturalne, półsyntetyczne, syntetyczne) Synteza kombinatoryczna Biologiczne znaczenie chiralności Rozdzielanie mieszanin racemicznych Docelowe obiekty działania leków Budowa białek (struktura pierwszo- drugo- trzecio-, czwartorzędowa, siły utrzymujące trzeciorzędową strukturę) Inhibitory enzymów jako leki Kinetyka reakcji enzymatycznych Dopasowanie substratu do enzymu: model klucza i zamka, model indukowanego dopasowania Rola aminokwasów w miejscu aktywnym Dlaczego hamuje się działanie enzymu? Mechanizm działania leków sulfonamidowych Mechanizm działania antybiotyków β-laktamowych Mechanizm działania nieodwracalnych inhibitorów acetylocholinoesterazy Typy i podtypy receptorów Mechanizm działania receptorów Selektywne oddziaływanie leków z receptorami Powody tolerancji leków Podstawowe podobieństwa i różnice w działaniu enzymów i receptorów Przykłady oddziaływań leków z receptorami Na czym polega funkcja białek transportujących i zastosowania w przenoszeniu leków Na czym polega przeciwgrzybiczne działanie amfoterycyny B Mechanizmy działania leków na DNA Bariera krew-mózg Metabolizm leków Etapy wdrażania leków na rynek Podział pestycydów, przykłady zastosowań Założenia analizy QSAR, podstawowe deskryptory stosowane w analizie QSAR. 3/19 Synteza kombinatoryczna Tradycyjna synteza dipeptydów Synteza pięciu różnych dipeptydów Synteza równoległa peptydów Synteza kombinatoryczna metodą mieszania i rozdzielania 4/19 Aminokwasy niepolarne (hydrofobowe) Gly G Glicyna Ala A Val V Alanina Walina Leu L Ile I Met M Leucyna Izoleucyna Phe F Fenyloalanina Metionina Pro P Trp W Prolina Tryptofan Aminokwasy polarne Ser S Thr T Seryna Treonina Tyr Y Tyrozyna Asn N Asparagina Cys C Cysteina Gln Q Glutamina 5/19 Aminokwasy zjonizowane Lys K Arg R Lizyna Arginina Asp D Kwas asparaginowy Glu E Kwas glutaminowy His H Histydyna 6/19 Aminokwas Polarność łańcucha bocznego Skrót Kwasowość, Hydrofobowość zasadowość (ang. hydropathy łańcucha bocznego index) pI Uwagi Alanina Ala A niepolarny obojętny 1.8 6.11 alifatyczny Arginina Arg R polarny zasadowy (silnie) -4.5 10.76 Asparagina Asn N polarny obojętny -3.5 5.41 Kwas asparaginowy Asp D polarny kwaśny -3.5 2.85 Cysteina Cys C polarny obojętny 2.5 5.05 Kwas glutaminowy Glu E polarny kwaśny -3.5 3.15 Glutamina Gln Q polarny obojętny -3.5 5.65 amid kwasu glutaminowego Glicyna Gly G niepolarny obojętny -0.4 6.06 brak czynności optycznej Histydyna His H polarny zasadowy (słabo) -3.2 7.60 Izoleucyna Ile I niepolarny obojętny 4.5 6.05 alifatyczny Leucyna Leu L niepolarny obojętny 3.8 6.01 alifatyczny Lizyna Lys K polarny zasadowy -3.9 9.60 Metionina Met M niepolarny obojętny 1.9 5.74 siarkowy Fenyloalanina Phe F niepolarny obojętny 2.8 5.49 aromatyczny Prolina Pro P niepolarny obojętny -1.6 6.30 heterocykliczny, brak 1rz. grupy aminowej Seryna Ser S polarny obojętny -0.8 5.68 hydroksyaminokwas Treonina Thr T polarny obojętny -0.7 5.60 hydroksyaminokwas Tryptofan Trp W niepolarny obojętny -0.9 5.89 heterocykliczny, aromatyczny Tyrozyna Tyr Y polarny obojętny -1.3 5.64 Walina Val V niepolarny obojętny 4.2 6.00 amid kwasu asparaginowego siarkowy, może tworzyć mostki disiarczkowe alifatyczny 7/19 Mechanizm działania sulfonamidów 8/19 Mechanizm działania antybiotyków β-laktamowych H Wiązanie wodorowe ułatwia rozkład ładunku δ +C=Ο N R S N H CH3 CH3 O COOH Miejsce nukleofilowe transpeptydazy Enz : Atak na C=O zmniejsza napreżenie Penicyliny H N R Miejsce zasadowe transpeptydazy : B H S N O CH3 CH3 Enz COOH H Wiązanie wodorowe ułatwia odejście aminy Otwieranie pierścienia likwiduje naprężenie H R Kowalencyjnie związana penicylina blokuje aktywność transpeptydazy N O S N H Enz CH3 CH3 COOH Substrat naturalny 9/19 Mechanizm hydrolizy katalizowanej przez acetylocholinoesterazę 10/19 Oddziaływanie leków z lipidami Amfoterycyna B lek przeciwgrzybiczy, działa na lipidy błon komórkowych grzybów, budując w błonie „tunele”, przez które zawartość komórki jest drenowana za zewnątrz 11/19 Czynniki alkilujące – oddziaływanie na DNA Mechloretamina (iperyt azotowy) – mechanizm działania 12/19 Struktury do wykładu „Oddziaływanie leków z enzymami” Sulfanilamid Sulfadiazyna Prontosil Sulfatiozol Sulfametoksazol Sulfadimetoksyna Cefalosporyny Penicyliny Amoksycyklina H OH O N O C O OH Kwas klawulanowy Ampicylina Kwas acetylosalicylowy 13/19 Paracetamol Fenacetyna Salicyna Naproksen Ketoprofen Diklefenak O H3C N O O N(CH3)3 H3C N CH3 N(CH3)2 O CH3 CH3 Acetylocholina Neostygmina Ibuprofen Riwastygmina Sarin Paralidoksym 14/19 Struktury do wykładu „Oddziaływanie leków z receptorami” H OH O H3C N(CH3)3 O Acetylocholina HO NH2 HO NH2 HO Noradrenalina Adrenalina NH2 H2N HO N H COOH Kwas 4-aminobutanowy H OH NH2 HO NHCH3 HN Histamina Dopamina Serotonina HO HO N HO H OH HO Izoprenalina H N CH3 CH3 Nikotyna Muskaryna Tubokuraryna Pankuronium (pavulon) 15/19 OH H N HO CH3 CH3 O OH H3C CH3 HO N H CH3 CH3 CH3 O N H OH H3C OH NC Propranolol Salbutamol O O O NH N H Epanolol Br- CH3 H3C N CH3 OH CH3 N+ H3C OH O * O O HN * O Atropina O Ipratropium Acebutolol NO3- CH3 N CH3 N CH3 H3C N+ OH N OH O O O * O Tropikamid Azotan metyloatropiny H3C H3C N+ CH3 Dekametonium CH3 N+ CH3 CH3 Benzotropina O H3C H3C N+ O O CH2CH2 O CH3 N+ CH3 CH3 CH3 Suksametonium Cymetydyna 16/19 Omeprazol Morfina Nalorfina Diazepam Diamorfina (heroina) Tramadol Kodeina Nalokson Naltrekson 17/19 Struktury do wykładu „Oddziaływanie leków z kwasami nukleinowymi, lipidami, białkami transportujacymi” Arnitryptylina Taksol Streptomycyna Erytromycyna Amfoterycyna B O OH O O OH OH O OH CH3 OCH3 O H3 C OH O H2N OH Daunorubicyna O OCH3 O H3C OH OH O O H2N OH Doksorubicyna Tetracyklina 18/19 Chloramfenikol Azydotymidyna H2N N Acyklowir (Zovirax) NH2 Proflawina S-talidomid Chinina Cl O N HN Cl O Mechloretamina (iperyt azotowy) Cisplatyna N H Iperyt uracylowy Kalicheamycyna 19/19
