Document

1. Wstęp
Reakcja Mitsunobu po raz pierwszy została opublikowana przez Oyo Mitsunobu w 1967 roku
[1]. Wówczas opracowano system kondensacji alkoholu z kwasem karboksylowym, do której
to używano mieszaniny trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylu (DEAD)
(Schemat 1.1). Właśnie te dwa substraty pozwalały na powstanie in situ aktywnego stanu
przejściowego – betainy, potrzebnej do aktywacji alkoholu. Dawało to możliwość
dwucząsteczkowej substytucji nukleofilowej tego alkoholu. Późniejsze doświadczenia z
alkoholami drugorzędowymi wykazały praktycznie całkowitą inwersję konfiguracji przy
węglu alkoholowym i bardzo wysoką stereoselektywność reakcji estryfikacji. Fakt ten czyni
reakcję mitsunobu niezwykle użyteczną w syntezach, w których kluczowym problemem jest
zachowanie czystości enancjomerycznej związku, w tym szczególnie w chemii
farmaceutycznej. Popularność reakcji mitsunobu jest także wynikiem jej łagodnych
warunków. Ze względu na konieczną bezwodność środowiska, jako rozpuszczalniki używane
są tetrahydrofuran, eter, chlorek metylenu i toluen, rzadziej octan etylu, acetonitryl i
dimetyloformamid [2,3]. Reakcja biegnie zwykle w temperaturze pokojowej. Wyjątkiem jest
alkilacja niektórych aktywnych zwiazków metylenowych, gdzie temperatura reakcji wynosi –
10 do –20 oC. W zależności od struktury reagentów, czas reakcji może wynosić od 30 minut
do 12 godzin. Mitsunobu stwierdził, iż kolejność mieszania substratów nie ma wpływu na
efekt reakcji, jednakże najczęstszym rozwiązaniem jest wkraplanie do roztworu fosfiny,
alkoholu i związku kwasowego, związku dikarboksylowego. Biorąc pod uwagę całość reakcji,
w opisywanym przypadku powstaje układ typu redoks. Podobnie jak w reakcji Arbuzowa czy
Wittiga, stopień utlenienia fosforu rośnie z (III) w fosfinie na (V) w tlenku fosfiny. Natomiast
związek azodikarbonylowy redukuje się do hydrazyny [2].
O
H5C2
O
N
O
Ph
N
O
+ Ph
O
P
C2H5
Ph
O
O
+
R
OH
+
O
R
H5C2
O
OH
O
+
R1
R1
NH
NH
O
C2H5
+
Ph3PO
Schemat 1.1
Poprzez następne lata opublikowano wiele prac w których wykorzystywano układ fosfinowo
– azodikarboksylanowy, a typ reakcji wykorzystujący betainę jako związek pośredni
rozpowszechnił się pod nazwą reakcji Mitsunobu.
1
2.Stosowane substraty Mitsunobu.
Stałymi substratami reakcji Mitsunobu są fosfiny i związki azodikarboksylowe. Początkowo
stosowano układ trifenylofosfiny i azodikarboksylanu dietylu. Jednakże z powodu trudności z
usunięciem produktów przemian tych związków, a także dla zwiększenia efektywności
reakcji, stopniowo wynajdywano alternatywne substancje.
2.1 Azodikarboksylany i ich alternatywy.
Często stosowane azodikarboksylany dietylu (DEAD), diizopropylu (DIAD) są łatwo
dostępne w sieciach handlu odczynnikami i są powszechnie stosowane w reakcji
mitsunobu.[2,3,4,5]. Stosunkowo łatwo jest je zsyntezować z hydrazyny poprzez
bis-karboalkoksylację z użyciem chloromrówczanu etylu lub izopropylu i następne utlenienie
kwasem azotowym [3]. Jednakże powstająca w wyniku reakcji mitsunobu hydrazyna jest
trudna do usunięcia z mieszaniny poreakcyjnej. Jednym ze związków, który rozwiązuje
problem usunięcia z mieszaniny jest 1,1’-azodikarbonylodipiperydyna (ADDP), która razem z
powstającą z niej hydrazyną może być odfiltrowana z mieszaniny po uprzednim strąceniu jej
przy pomocy heksanu. Można także zastosować azodikarboksylan ditertbutylu, którego
pochodną hydrazynę można wyekstrahować z mieszaniny reakcyjnej wodą [6]. Dla
polepszenia wydajności reakcji mitsunobu typu N i C alkilowania, Tsunoda zaproponował
dwa nowe typy reagentów. Pierwszym są N,N,N’,N’- tetrapodstawione azodikarboksyamidy
(np. TMAD, DHTD), drugim natomiast cyjanometyleno-trialkilofosforany (np.CMBP,
CMMP) [7] (rys.1.1).
O
O
O
O
H3C
N
N
N
CH3
N
N
N
N
N
H3C
ADDP
CH3
O
CH3
TMAD
N
N
N
N
O
DHTD
NC
PBu3
NC
PMe 3
CH3
CMBP
CMMP
rys. 2.1
2.2 Fosfiny
Jednym z największych problemów występujących podczas syntezy mitsunobu, jest usunięcie
tlenku trifenylofosfiny z mieszaniny poreakcyjnej. Najczęściej jest on usuwany metodami
chromatograficznymi. Jednym z rozwiązań jest użycie tributylofosfiny (TBP), która jest
rozpuszczalna w wodzie i w ten sposób może być usunięta ze środowiska reakcji [3].
Podobnie usunięta może być difenylo(2-pirydylo)fosfina (Ph2P-Py) [6]. Innym rozwiązaniem
jest zastosowanie fosfiny, której tlenek jest nierozpuszczalny w środowisku reakcji.
Przykładem takiego związku jest bis(difenylofosfino)etan (DPPE) zaproponowany przez
O’Neila [8]. Herr podaje, iż stosowane są także fosfiny zawierające grupy N,Ndimetyloanilinowe (np.DAP) [3] (rys. 1.2) Silnie rozwijająca się chemia polimerów także
pozwala na łatwe usunięcie ubocznego produktu, jakim jest tlenek fosfiny, poprzez związanie
fosfiny z nośnikiem wielkocząsteczkowym, który daje się łatwo odfiltrować. Tunoori użył
2
difenylofosfiny związanej z polistyrenem z dodatkiem 2% diwinylobenzenu jako
kopolimerem, do syntezy eterów arylowych [9].
H3C
P
P
P
N
P
H3C
N
Ph 2P-Py
DPPE
DAP
rys.2.2
3. Mechanizm reakcji.
Mechanizm reakcji Misunobu był i jest obiektem dyskusji i badań. Można go ogólnie
podzielić na trzy etapy: 1- addycja fosfiny do wiązania podwójnego N=N w azozwiązku,
2- aktywacja grupy hydroksylowej alkoholu, 3- substytucja nukleofila do aktywowanego
alkoholu [2,3,4,5]. Dla uproszczenia w bliższym omówieniu powyższych etapów
zastosowano najczęściej używane substraty reakcji – trifenylofosfinę i azodikarboksylan
dietylu, pamiętając, iż istnieje grupa alternatywnych zamienników tych substancji.
3.1 Addycja fosfiny do azodikarboksylanu dietylu.
Addycja TPP do DEAD jest reakcją biegnącą szybko. W wyniku tej reakcji, przy
zastosowaniu THF lub chlorku metylenu jako rozpuszczalnika, powstaje pomarańczowy
roztwór adduktu, który w obecności kwasu Broensteda przechodzi w formę czwartorzędowej
soli fosfoniowej [2,3,4,5] (Schemat 3.1). Reakcja addycji fosfiny jest reakcją nieodwracalną.
Dowodzi tego fakt, iż nie można po reakcji wymienić TPP na tri-n-buylofosfinę [4].
O
O
H5C6
+
H5C2
O
N
N
O
O
C6H5
O
P
C2H5
H5C2
C6H5
O
N
-
N
O
C2H5
+
P
H5C6
O
C6H5
C6H5
O
HNu
H5C2
O
N
NH
O
C2H5
Nu
+
P
H5C6
C6H5
C6H5
3
Schemat 3.1
Istotne jest tutaj pKa związku nukleofilowego używanego w reakcji. Musi być ono mniejsze
niż pKa powstającej betainy (~13). Jeżeli pKa nukleofila będzie większe (betaina nie będzie
w stanie być sprotonowana przez nukleofil) lub nukleofil nie będzie obecny w środowisku
reakcji, zaistnieje możliwość podstawienia alkoholu do azozwiązku [3] (Schemat 3.2).
CH3
CH3
Ph3P
R
OH
NH
DEAD
R
N
COOEt
COOEt
Schemat 3.2
3.2 Aktywacja alkoholu.
Poprzez wiele lat forma, w jakiej występuje aktywowany alkohol podlegała dyskusji.
Propozycją wysuniętą przez Mitsunobu była forma oksyfosfoniowa, którą udało się
wyizolować z środowiska reakcji. Jednakże badania NMR dowiodły istnienia związku innego
typu – dialkoksyfosforanu. Sformułowano wówczas teorię, iż w obecności kwasu reakcja
biegnie z utworzeniem soli oksofosoniowej, natomiast w przypadku braku składnika
kwasowego reakcji, tworzy się forma dialkoksyfosforanowa [3,4]. Późniejsze, doskonalsze
badania techniką 31P NMR dowiodły, iż w obecności kwasu może utworzyć się fosforan i sól
oksyfosfoniowa. W końcu odkryto także trzecią formę – (acyloksy)alkoksyfoforan, który
powstawał w czasie estryfikacji neopentanolu kwasem benzoesowym. Udowodniono istnienie
równowagi pomiędzy odkrytymi formami (Schemat 3.3).
RCOOH
- ROH
(RO)2PPh3
ROP Ph3 RCOO
(R1COO)ROPPh3
Schemat 3.3
Stała tej równowagi zależy w dużej mierze od rozpuszczalnika i obecności donorów
protonowych, jednakże najbardziej prawdopodobną formą, w której może nastąpić
podstawienie trifenylofosfiny prowadzące do produktu, jest forma soli oksofosfoniowej [4]
(Schemat 3.4).
4
O
ROH
+ H5C2
O
O
O
N
NH
O
C2H5
Nu
ROP Ph 3 Nu
+
H5C2
O
O
NH
NH
O
+
P
H5C6
C6H5
C6 H5
Schemat 3.4
W wyniku powyższej reakcji powstaje także jeden z produktów ubocznych, dietoksykarbonylohydrazyna.
3.3 Substytucja nukleofilowa.
Reakcja substytucji nukleofilowej do soli alkoksofosfoniowej przebiega według mechanizmu
SN2, co ogranicza jej zastosowanie do alkoholi pierwszo i drugorzedowych. Badania nad
alkoholami drugorzędowymi wykazały dodatkowo praktycznie pełną inwersję konfiguracji na
atomie asymetrycznym alkoholu. W wyniku tej reakcji powstaje produkt końcowy
(podstawiony alkohol) i uboczny tlenek fosfiny [2,3,4,5] (Schemat 3.5).
R
R
C6H5
O
Nu
P
+
C6H5
Nu
C6H5
O
P
+
C6H5
R
Nu
H
R1
C6H5
C6H5
H
R1
C6H5
R1
+
O
P
C6H5
C6H5
Schemat 3.5
5
C2H5