Drobnokomórkowy rak płuca
advertisement
WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Maciej Krzakowski1, Tadeusz Orłowski2, Kazimierz Roszkowski2, Marian Reinfuss3, Włodzimierz Olszewski1, Rodryg Ramlau4, Dariusz Kowalski1, Krzysztof Konopa5, Jacek Jassem5, Renata Jankowska6, Jerzy Kozielski7, Marek Wojtukiewicz8, Kazimierz Drosik9, Piotr Koralewski10 1Centrum Onkologii — Instytut w Warszawie 2Instytut Chorób Płuc i Gruźlicy w Warszawie 3Centrum Onkologii — Instytut w Krakowie 4Wielkopolskie Centrum Chorób Płuc i Gruźlicy w Poznaniu 5Akademia Medyczna w Gdańsku 6Akademia Medyczna we Wrocławiu 7Akademia Medyczna w Zabrzu 8Akademia Medyczna w Białymstoku 9Wojewódzki Ośrodek Onkologii w Opolu 10Wojewódzki Szpital Specjalistyczny w Krakowie Drobnokomórkowy rak płuca — zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne Polskiej Grupy Raka Płuca Przedrukowano z: Onkologia w Praktyce Klinicznej 2007; 3: 1–7 STRESZCZENIE Drobnokomórkowy rak płuca charakteryzuje się dynamicznym przebiegiem ze skłonnością do wczesnego uogólnienia. W chwili rozpoznania u większości chorych występują objawy kliniczne, a najbardziej typowym obrazem radiograficznym są zmiany w okolicy wnęki płuca lub śródpiersia. Celem badań oceniających zaawansowanie nowotworu powinno być w pierwszym rzędzie wykluczenie obecności przerzutów do odległych narządów. Podstawową metodą leczenia wszystkich chorych jest wielolekowa chemioterapia, a preferowanym schematem — skojarzenie cisplatyny i etopozydu. W ograniczonej postaci choroby chemioterapię należy kojarzyć z jednoczesnym napromienianiem klatki piersiowej. U wszystkich chorych uzyskujących całkowitą odpowiedź wskazane jest elektywne napromienianie mózgu. Chirurgiczne leczenie jest możliwe u niewielkiej części chorych z nowotworem w I stopniu zaawansowania według klasyfikacji TNM, a resekcja powinna być zawsze skojarzona z chemioterapią. W postaci uogólnionej stosuje się wyłącznie chemioterapię. Chorzy z długim czasem przeżycia po leczeniu powinni być starannie obserwowani w kierunku wtórnych nowotworów. Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 1, 56–64 słowa kluczowe: drobnokomórkowy rak płuca, rozpoznawanie, stadium zaawansowania nowotworu, zasady postępowania, chemioterapia, radioterapia, leczenie chirurgiczne Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Maciej Krzakowski, Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej, Centrum Onkologii — Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, ul. Rentgena 5, 02–781 Warszawa, tel.: (022) 546 21 69, e-mail: [email protected] Copyright © 2008 Via Medica ISSN 1897–3590 56 WSTĘP płuca w ostatnich dekadach, przy wzroście Drobnokomórkowy rak płuca stanowi obec- udziału zachorowań wśród kobiet i osób nie 15–20% wszystkich nowotworów nabłon- w wieku powyżej 70 lat. W etiopatogenezie kowych płuca. Obserwacje epidemiologiczne zasadnicze znaczenie ma palenie tytoniu [1]. wskazują na powolne zmniejszanie się często- Drobnokomórkowy rak płuca charakte- ści występowania drobnokomórkowego raka ryzuje się wysoką frakcją wzrostu i krótkim www.fmr.viamedica.pl Maciej Krzakowski i wsp. Drobnokomórkowy rak płuca — zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne Polskiej Grupy Raka Płuca czasem podwojenia komórek, co klinicznie go jest możliwe zarówno na podstawie ma- przejawia się wybitną skłonnością do rozsie- teriału histologicznego (wycinek), jak i cyto- wu. Z tego powodu, u około 70% chorych logicznego (aspirat cienkoigłowy, wymaz, w chwili rozpoznania stwierdza się uogól- płyn z jamy opłucnej). nioną postać choroby (u pozostałych 30% rozpoznaje się chorobę ograniczoną) [2]. Diagnostyka różnicowa drobnokomórkowego raka płuca obejmuje inne nowotwo- Drobnokomórkowy rak płuca cechuje ry neuroendokrynne (rakowiak i rakowiak pierwotna wrażliwość na działanie leków atypowy). Ocena immunohistochemiczna cytotoksycznych i promieniowania jonizu- w kierunku neuroendokrynności w przypad- jącego, ale ze względu na wczesne występo- kach rozpoznania lub podejrzenia mikro- wanie przerzutów rokowanie jest na ogół skopowego raka drobnokomórkowego nie złe (wskaźnik 3-letniego przeżycia wynosi jest konieczna, ponieważ w 10–20% nie 12–25% w stadium choroby ograniczonej stwierdza się dodatnich odczynów immuno- i nie przekracza 2% w stadium choroby roz- histochemicznych w kierunku neuroendo- ległej) [2, 3]. krynności. W przypadkach cytologicznego Drobnokomórkowy rak płuca charakteryzuje się wysoką frakcją wzrostu i krótkim czasem podwojenia komórek, co klinicznie przejawia się wybitną skłonnością do rozsiewu rozpoznania lub podejrzenia raka drobnoPATOMORFOLOGIA komórkowego należy jednak analizować Drobnokomórkowy rak jest ściśle określo- obraz mikroskopowy łącznie z danymi kli- nym morfologicznie i biologicznie typem hi- nicznymi (np. radiograficznymi) i w przy- stologicznym raka płuca. Wraz z rakowia- padku wątpliwości powinno się dążyć do kiem, rakowiakiem atypowym i rakiem nie- pobrania wycinka do badania histologiczne- drobnokomórkowym z cechami neuroendo- go. Powtórną weryfikację mikroskopową kryności należy do grupy nowotworów neu- należy rozważyć w drobnokomórkowych ra- roendokrynnych. Z uwagi na odrębności kach płuca, w których nie występuje oczeki- epidemiologiczne, etiologiczne i biologicz- wana odpowiedź na chemioterapię [3]. ne, wymienione nowotwory nie stanowią jednej grupy w klasyfikacji Światowej Orga- OBRAZ KLINICZNY nizacji Zdrowia (WHO, World Health Orga- Drobnokomórkowy rak płuca występuje nization). najczęściej w postaci masy umiejscowionej Obowiązująca klasyfikacja WHO wyróż- przywnękowo lub w śródpiersiu. Na ogół nia typowego raka drobnokomórkowego w chwili rozpoznania obecne są objawy kli- oraz podtyp złożony (combined subtype), niczne (kaszel i duszność). Nowotwór rzad- w którym obraz histologiczny zawiera utka- ko obserwuje się w postaci pojedynczej nie zarówno raka drobnokomórkowego, jak zmiany obwodowej bez powiększenia wę- i raka płaskonabłonkowego lub gruczolako- złów chłonnych. Często stwierdzane są ob- raka. W klasyfikacji nie został ujęty podtyp jawy ogólne (np. ubytek masy ciała, ogólne mieszany (mixed subtype), który obok utka- osłabienie, brak łaknienia) oraz swoiste ob- nia typowego raka drobnokomórkowego za- jawy kliniczne związane z umiejscowieniem wiera utkanie raka niezróżnicowanego zbu- przerzutów. W przebiegu drobnokomórko- dowanego z większych komórek nowotwo- wego raka płuca mogą występować zespoły rowych bez cech ich różnicowania płaskona- paranowotworowe, które mają związek błonkowego lub gruczołowego [4]. z ektopowym wytwarzaniem hormonów Podstawowym kryterium rozpoznania peptydowych (np. hiponatremia lub zespół raka drobnokomórkowego jest ocena struk- Cushinga) lub powstają na tle mechanizmów tury jądra komórkowego. Rozpoznanie no- immunologicznych (np. zespół Lamberta- wotworu i określenie podtypu histologiczne- -Eatona) [5]. Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 1, 56–64 Drobnokomórkowy rak płuca występuje najczęściej w postaci masy umiejscowionej przywnękowo lub w śródpiersiu 57 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE OCENA ZAAWANSOWANIA Najważniejszym zadaniem oceny za- W drobnokomórkowym raku płuca stosuje awansowania jest identyfikacja ognisk cho- się uproszczoną, dwustopniową klasyfikację roby, które powodują niecelowość napro- zasięgu nowotworu, w której wyróżnia się mieniania klatki piersiowej. Ujawnienie chorobę ograniczoną (LD, limited disease) przerzutu, nawet w jednym z wymienionych i uogólnioną (ED, extensive disease). Ogra- badań, uzasadnia przerwanie poszukiwania niczona postać choroby oznacza nowotwór, dalszych ognisk nowotworu, ponieważ ich który nie przekracza jednej połowy klatki wykrycie nie zmienia kwalifikacji zasięgu piersiowej, z możliwością zajęcia wnęko- choroby. wych węzłów chłonnych po stronie zmiany oraz węzłów śródpiersiowych i nadobojczy- CZYNNIKI ROKOWNICZE kowych po obu stronach, a także występowa- Do czynników o korzystnym wpływie na ro- nia wysięku nowotworowego w jamie opłuc- kowanie pacjentów z drobnokomórkowym nej po stronie guza. Obecność ognisk nowo- rakiem płuca w ograniczonej postaci choro- tworu poza tym obszarem oznacza rozpo- by należą: dobry stan sprawności, brak zna- znanie postaci uogólnionej [6]. czącego ubytku masy ciała, płeć żeńska, wiek Z uwagi na różnice w sposobach leczenia poniżej 70 lat oraz prawidłowa wartość stę- obu postaci, przed rozpoczęciem leczenia żenia dehydrogenazy kwasu mlekowego konieczne jest dokładne ustalenie zasięgu w surowicy. W stadium choroby uogólnio- nowotworu. Szczególne znaczenie ma wy- nej, oprócz wymienionych czynników, lepsze krycie ognisk przerzutowych poza klatką rokowanie dotyczy pacjentów z pojedyn- piersiową. W ocenie narządów jamy brzusz- czym ogniskiem przerzutowym [8]. nej zaleca się wykonanie tomografii komputerowej, która jest badaniem bardziej czu- LECZENIE łym niż ultrasonografia. Z uwagi na częste Podstawową metodą leczenia chorych na drobnokomórkowego raka płuca jest chemioterapia 58 występowanie bezobjawowych przerzutów Chemioterapia I linii do ośrodkowego układu nerwowego ko- Podstawową metodą leczenia chorych na nieczne jest także wykonanie badania móz- drobnokomórkowego raka płuca jest che- gu metodą tomografii komputerowej lub mioterapia. Znaczącą aktywność przeciwno- rezonansu magnetycznego. W ograniczonej wotworową wykazują leki o działaniu alkilu- postaci choroby celowe jest także badanie jącym (cisplatyna, karboplatyna, cyklofosfa- scyntygraficzne kośćca z dodatkową oceną mid, ifosfamid, lomustyna), inhibitory topo- radiograficzną podejrzanych ognisk. Ruty- izomeraz (doksorubicyna, tenipozyd, etopo- nowe wykonanie trepanacyjnej i aspiracyj- zyd, topotekan, irynotekan), leki antymito- nej biopsji szpiku nie jest bezwzględnie ko- tyczne (winkrystyna, paklitaksel) oraz nie- nieczne, ponieważ u chorych bez cech prze- które antymetabolity (metotreksat) [3, 9]. rzutów w badaniu scyntygraficznym układu Wprowadzenie schematów wielolekowych kostnego i prawidłową aktywnością dehy- przyczyniło się do znaczącej poprawy wyni- drogenazy kwasu mlekowego w surowicy ków leczenia — mediana całkowitego czasu oraz bez małopłytkowości prawdopodobień- przeżycia wzrosła z 3 miesięcy do 14–20 mie- stwo zajęcia szpiku jest niewielkie (< 5% sięcy w stadium choroby ograniczonej oraz wszystkich chorych z rozpoznaniem postaci z 1,5 miesiąca do 9–11 miesięcy w stadium rozległej) [2]. Miejsce pozytonowej tomo- choroby uogólnionej [3]. Wyniki chemiote- grafii emisyjnej w ocenie zasięgu drobnoko- rapii są jednak nadal złe — wskaźnik 3-let- mórkowego raka płuca nie zostało ostatecz- niego przeżycia w stadium choroby ograni- nie ustalone [7]. czonej wynosi 6–10% po zastosowaniu wywww.fmr.viamedica.pl Maciej Krzakowski i wsp. Drobnokomórkowy rak płuca — zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne Polskiej Grupy Raka Płuca łącznej chemioterapii oraz do 25% u cho- wego klatki piersiowej przynajmniej po kolej- rych, którzy są poddawani skojarzonemu nych dwóch cyklach chemioterapii i zakoń- leczeniu z udziałem chemioterapii i radiote- czyć je w przypadku progresji nowotworu. rapii [3, 10]. W przypadku niemożności zastosowania W metaanalizie badań randomizowa- wielolekowej chemioterapii przede wszyst- nych wykazano, że schematy chemioterapii kim należy rozważyć postępowanie objawo- zawierające cisplatynę wiążą się z dłuższym we, w tym zwłaszcza paliatywne napromie- czasem przeżycia oraz są lepiej tolerowane, nianie klatki piersiowej [2]. co jest szczególnie istotne u chorych podda- U większości chorych na drobnokomór- wanych skojarzonemu leczeniu z udziałem kowego raka płuca, zwłaszcza w stadium radioterapii klatki piersiowej [11]. choroby ograniczonej, pod wpływem che- Niezależnie od zasięgu choroby, najczę- mioterapii uzyskuje się odpowiedź (w tym, ściej stosuje się połączenie cisplatyny oraz u wielu chorych jest możliwe osiągnięcie etopozydu (schemat PE), którego wybór całkowitej odpowiedzi). Odpowiedź trwa uzasadnia synergizm obu leków, wysoka ak- jednak na ogół tylko kilka lub kilkanaście tywność i względnie dobra tolerancja. Sche- miesięcy. Zasadniczym problemem jest brak maty bez cisplatyny, złożone z antybiotyku nowych, bardziej skutecznych schematów antracyklinowego w skojarzeniu z innymi chemioterapii. Dotychczas oceniane meto- lekami (np. schemat CAV złożony z cyklo- dy, których celem była poprawa wyników fosfamidu, doksorubicyny i winkrystyny lub leczenia I linii (zwiększanie intensywności schemat CAE z zastosowaniem cyklofosfa- przez stosowanie większej liczby leków lub midu, doksorubicyny i etopozydu), są stoso- ich większych dawek ze wspomaganiem he- wane rzadziej, zwłaszcza u chorych z posta- matopoetycznymi czynnikami wzrostu, sto- cią ograniczoną nowotworu [2, 3]. Celowość sowanie naprzemienne lub sekwencyjne róż- zastępowania cisplatyny przez karboplatynę nych schematów chemioterapii, leczenie nie została dostatecznie udowodniona podtrzymujące lub konsolidujące po uzyska- w prospektywnych badaniach, dlatego sche- niu odpowiedzi), nie przyniosły znamiennej maty z udziałem karboplatyny można stoso- poprawy wskaźników przeżycia, a często wać jedynie w przypadku zdecydowanych prowadziły do bardziej nasilonych działań przeciwwskazań do cisplatyny [2, 3, 9]. Po- niepożądanych [2, 3, 5]. nadto stosowanie karboplatyny zamiast cis- Drobnokomórkowy rak płuca u przynaj- platyny w skojarzeniu z etopozydem wiąże mniej 50% chorych rozpoznaje się powyżej się z wyższym ryzykiem mielosupresji. Do- 65. roku życia. Niewielki udział starszych tychczasowe badania, w których etopozyd chorych w prospektywnych badaniach kli- w skojarzeniu z cisplatyną zastępowano nicznych powoduje trudności w określeniu w chemioterapii I linii irynotekanem przy- optymalnego postępowania w tej grupie niosły sprzeczne wyniki (zarówno w postaci chorych. Uważa się, że podstawowym wy- ograniczonej, jak i rozległej) [12, 13], znacznikiem postępowania w tej grupie po- w związku z czym rutynowe stosowanie tego winien być stan sprawności, a więc starszy leku nie jest uzasadnione. wiek nie wyklucza możliwości stosowania W leczeniu I linii należy podać 4–6 cykli wielolekowej chemioterapii i napromienia- chemioterapii według schematu PE, przy nia klatki piersiowej. Stosowanie mniej in- czym zawsze należy dążyć do stosowania le- tensywnych schematów wielolekowych lub ków w należnych dawkach i przewidzianym monoterapii zmniejsza skuteczność leczenia rytmie 21-dniowym [2, 3, 9]. Leczenie należy chorych w zaawansowanym wieku i z dobrą monitorować z wykonaniem badania obrazo- sprawnością [14]. Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 1, 56–64 Niezależnie od zasięgu choroby, najczęściej stosuje się połączenie cisplatyny oraz etopozydu 59 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Chemioterapia II linii Liczbę cykli chemioterapii II linii powin- W postaci ograniczonej drobnokomórkowe- na wyznaczać tolerancja leczenia i uzyskiwa- go raka płuca nawrót choroby (wznowa ne korzyści obiektywne. miejscowa lub przerzuty do narządów odle- Chemioterapię II linii można rozważać u chorych z rozpoznaniem wznowy lub rozsiewu Skojarzenie chemioterapii i radioterapii ma na celu zwiększenie szansy wyleczenia lub uzyskania długotrwałej remisji z wydłużeniem przeżycia 60 głych) występuje u 80% chorych, natomiast RADIOTERAPIA w postaci rozległej dotyczy niemal wszystkich [3, 15]. Mediana czasu przeżycia chorych poddawanych chemioterapii z powodu Napromienianie klatki piersiowej w postaci ograniczonej nawrotu drobnokomórkowego raka płuca Skojarzenie chemioterapii i radioterapii ma wynosi jedynie 4–5 miesięcy [15]. Zarówno na celu zwiększenie szansy wyleczenia lub w postaci ograniczonej, jak i rozległej, po uzyskania długotrwałej remisji z wydłuże- zastosowanej wcześniej wyłącznej chemiote- niem przeżycia. W dwóch metaanalizach rapii, w przypadku nawrotu w klatce piersio- wykazano, że napromienianie klatki piersio- wej, w pierwszej kolejności należy rozważyć wej zmniejsza ryzyko nawrotu miejscowego zastosowanie paliatywnej radioterapii. o 50% i zwiększa udział 3-letnich przeżyć Chemioterapię II linii można rozważać o około 5% [18, 19]. Poprawie wyników le- u chorych z rozpoznaniem wznowy lub roz- czenia towarzyszy jednak względnie wysoki siewu (w tym, również w przypadku wystą- udział ostrych odczynów popromiennych. pienia przerzutów do ośrodkowego układu W kilku metaanalizach oceniono opty- nerwowego). W grupie chorych, u których malną kolejność i czas rozpoczęcia radiote- do progresji doszło po przynajmniej 3 mie- rapii w odniesieniu do chemioterapii [20– siącach od zakończenia pierwotnego lecze- –23]. Ich wyniki nie są jednoznaczne, ponie- nia, należy rozważyć ponowne zastosowanie waż w poszczególnych analizach stosowano pierwszorazowego schematu chemioterapii różne kryteria włączenia ocenianych badań. (prawdopodobieństwo uzyskania ponownej W niektórych metaanalizach wykazano ko- odpowiedzi wynosi ok. 25%) [15, 16]. U cho- rzyści z wczesnego wdrożenia radioterapii rych w dobrym stanie sprawności, z rozsie- i w związku z tym celowe wydaje się rozpo- wem lub wznową po wcześniejszym uzyska- częcie radioterapii nie później niż w trakcie niu odpowiedzi w wyniku leczenia I linii, trzeciego cyklu chemioterapii. Ważne jest, u których czas do progresji choroby jest krót- by zastosowanie równoczesnej chemiora- szy niż 3 miesiące, należy zastosować inny dioterapii nie wiązało się ze zmniejszeniem schemat chemioterapii wielolekowej lub to- założonej intensywności chemioterapii. Do potekan w monoterapii (szansa uzyskania takiego leczenia mogą być kwalifikowani ponownej odpowiedzi nie przekracza 10%) wyłącznie chorzy w dobrym stanie sprawno- [15, 17]. U chorych z pierwotną opornością ści i bez innych czynników zwiększających ry- na chemioterapię prawdopodobieństwo zyko poważnych powikłań. Chemioradiote- uzyskania odpowiedzi pod wpływem lecze- rapii nie powinno się stosować u chorych nia II linii jest bardzo niskie i w tej grupie z obecnością przerzutów do nadobojczyko- należy zastosować postępowanie objawowe. wych węzłów chłonnych i/lub płynu w jamie W przypadku progresji choroby wyłącz- opłucnej oraz z guzem o dużych wymiarach, nie pod postacią przerzutów do ośrodkowe- uniemożliwiających zastosowanie dawki ra- go układu nerwowego, w pierwszym etapie dykalnej. Obszar napromieniany powinien należy podjąć próbę chemioterapii, a radio- obejmować przynajmniej zmianę pierwotną terapię zastosować w przypadku braku od- i zajęte przerzutami okoliczne węzły chłon- powiedzi. ne [2, 3]. www.fmr.viamedica.pl Maciej Krzakowski i wsp. Drobnokomórkowy rak płuca — zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne Polskiej Grupy Raka Płuca Mniej korzystne jest rozpoczęcie napromieniania po zakończeniu chemioterapii, Napromienianie klatki piersiowej w postaci uogólnionej która przyniosła obiektywną odpowiedź; Rutynowe stosowanie napromieniania klat- metodę tę powinno się stosować tylko w sy- ki piersiowej w tej grupie chorych nie wydłu- tuacji, kiedy niemożliwa jest równoczesna ża czasu przeżycia i nie jest zalecane. Radio- chemioradioterapia. terapia powinna natomiast być wykorzysty- W jednym badaniu randomizowanym wana w paliatywnym leczeniu [2, 3]. wykazano wyższość radioterapii hiperfrakcjonowanej z podaniem łącznej dawki 45 Gy Elektywne napromienianie mózgu w 30 frakcjach stosowanych 2 razy dziennie U chorych z postacią ograniczoną nowotwo- przez 3 tygodnie w porównaniu z konwen- ru, u których osiągnięto całkowitą odpo- cjonalnym frakcjonowaniem (dawka 45 Gy wiedź na leczenie (chemioterapia lub che- w 30 frakcjach w ciągu 5 tygodni); w obu ra- mioradioterapia), istnieje wysokie ryzyko mionach badania chorzy równocześnie wystąpienia przerzutów do ośrodkowego otrzymywali chemioterapię [24]. Jednak układu nerwowego. Zastosowanie elektyw- korzyść z zastosowania takiego leczenia nego napromieniania mózgu o połowę osiągnięto kosztem znacznego zwiększenia zmniejsza ryzyko rozsiewu do tego narządu liczby i nasilenia ostrych odczynów popro- i wiąże się ze zwiększeniem udziału 3-letnich miennych, głównie ze strony przełyku. Inter- przeżyć o około 5% [29–31]. W elektywnym pretację wyników badania utrudnia także napromienianiu mózgu należy stosować zbyt mała dawka napromieniania w grupie dawkę 25 Gy w 10 frakcjach. Rola elektyw- kontrolnej. Czynniki te, jak również proble- nego napromieniania chorych bez całkowi- my organizacyjne związane z napromienia- tej remisji nowotworu w klatce piersiowej niem hiperfrakcjonowanym, spowodowały, i w uogólnionej postaci nowotworu jest nie- że metoda ta nie została powszechnie zaak- jasna. Rola chirurgicznego leczenia w drobnokomórkowym raku płuca jest bardzo ograniczona ceptowana jako postępowanie standardowe. Obecnie zaleca się natomiast większe daw- LECZENIE CHIRURGICZNE ki całkowite (rzędu 55–60 Gy), przy zacho- Rola chirurgicznego leczenia w drobnoko- waniu konwencjonalnego frakcjonowa- mórkowym raku płuca jest bardzo ograni- nia [25, 26]. Brakuje jednak bezpośrednich czona. Metodę tę można rozważyć jedynie badań porównujących wymienione sposoby u chorych ze zmianami o średnicy nie więk- leczenia. szej niż 3 cm, bez towarzyszących przerzutów Dotychczas nie przeprowadzono rów- w węzłach chłonnych (zaawansowanie nież prospektywnych badań w celu określe- w stopniach T1N0M0 lub T2N0M0 według nia optymalnego obszaru napromieniania, klasyfikacji TNM). Wymieniony stopień za- w tym zwłaszcza celowości elektywnego na- awansowania występuje u poniżej 5% chorych promieniania niezmienionych klinicznie na drobnokomórkowego raka płuca [32]. węzłów chłonnych śródpiersia. Przeważa W jedynym badaniu prospektywnym z lo- jednak pogląd, że najważniejszym celem le- sowym doborem chorych nie wykazano wy- czenia jest podanie dużej dawki promienio- dłużenia czasu przeżycia u chorych podda- wania na obszar guza pierwotnego i zajętych nych resekcji guza i uzupełniającej radiote- przerzutami węzłów chłonnych [25, 27, 28]. rapii klatki piersiowej stosowanych po uzy- Rezygnacja z elektywnego napromieniania skaniu odpowiedzi na wstępną chemiotera- niezmienionych węzłów chłonnych możli- pię w porównaniu z leczeniem wyłącznie za- wa jest jedynie w ramach badań klinicz- chowawczym (chemioterapia z uzupełniają- nych. cym napromienianiem) [33]. Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 1, 56–64 Celem leczenia jest podanie dużej dawki promieniowania na obszar guza pierwotnego i zajętych przerzutami węzłów chłonnych 61 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE Chirurgiczne leczenie w stopniu T1–2N0 szczegółowej diagnostyki, ponieważ nowo- powinno być poprzedzone wykonaniem peł- twory wtórne występują u około 20% cho- nej oceny zasięgu nowotworu z udziałem rych z pierwotnie rozpoznanym drobnoko- mediastinoskopii. W przypadku rozpozna- mórkowym rakiem płuca (ryzyko jest szcze- nia ustalonego śródoperacyjnie i możliwo- gólnie wysokie u pacjentów, którzy nie za- ści radykalnego wycięcia zmiany, należy usu- przestali palenia tytoniu) [35]. nąć płat oraz wykonać radykalną limfadenektomię (wykonanie pneumonektomii nie ZALECENIA jest zalecane, ponieważ następstwa rozległej Postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne resekcji utrudniają prowadzenie późniejszej w drobnokomórkowym raku płuca wymaga chemioterapii). Leczenie chirurgiczne po- ścisłej współpracy radiodiagnosty, patologa, winno zawsze zostać uzupełnione chemiote- torakochirurga, pneumonologa, radiotera- rapią (radioterapia powinna być dodatkowo peuty i onkologa. rozważana w sytuacji obecności przerzutów Leki w każdym schemacie powinno się podawać w odpowiednich dawkach i zalecanej sekwencji, co ma szczególne znaczenie w trakcie dwóch pierwszych cykli chemioterapii do węzłów chłonnych) [34]. Leczenie chirurgiczne można rozważyć u wybranych chorych, u których stwierdza się Ocena zaawansowania choroby powinna zmierzać do identyfikacji chorych z ograniczoną postacią, którzy kwalifikują się do leczenia skojarzonego. złożony typ raka drobnokomórkowego. U chorych z postacią ograniczoną i w do- Zmiany resztkowe mogą być usunięte chi- brym stanie sprawności należy w pierwszej rurgicznie po uzyskaniu częściowej remisji kolejności rozważyć możliwość leczenia sko- nowotworu. Resekcja powinna być przepro- jarzonego z udziałem chemioterapii (cisplaty- wadzona zgodnie z zasadami doszczętności na i etopozyd) oraz radioterapii, przy czym ra- onkologicznej [2, 3, 9]. dioterapię powinno się rozpoczynać nie póź- W przypadkach braku oczekiwanej od- niej niż w trakcie trzeciego cyklu chemiotera- powiedzi na chemioterapię lub wystąpienia pii. Obszar napromieniany powinien obejmo- wczesnej wznowy należy wykonać kontrolną wać przynajmniej zmianę pierwotną i okolicz- biopsję zmian, a leczenie chirurgiczne moż- ne węzły chłonne zajęte przerzutami. Z uwagi na rozważyć w przypadku stwierdzenia nie- na znaczną toksyczność równoczesną chemio- drobnokomórkowej komponenty nowotwo- radioterapię powinno się stosować w ośrod- ru [2, 3, 9]. kach o wysokim stopniu referencyjności. Podstawowym schematem chemiotera- OBSERWACJA PO LECZENIU pii I linii w postaci ograniczonej i rozległej Obserwacja chorych na drobnokomórkowego drobnokomórkowego raka płuca jest sche- raka płuca po zakończeniu leczenia ma na celu mat złożony z cis-platyny i etopozydu (4–6 wykrycie nawrotu choroby, powikłań leczenia cykli). Leki w każdym schemacie powinno oraz niezależnego nowotworu pierwotnego. się podawać w odpowiednich dawkach i za- Obserwacja powinna obejmować bada- lecanej sekwencji, co ma szczególne znacze- nia kontrolne przeprowadzane w odstępach nie w trakcie dwóch pierwszych cykli che- 3-miesięcznych przez pierwsze 2 lata. W tym mioterapii. U chorych w złym stanie spraw- okresie wskazane jest wykonywanie każdo- ności powinno się rozważyć leczenie obja- razowo badania radiograficznego klatki wowe i paliatywne. piersiowej, natomiast częstotliwość badań U chorych z całkowitą odpowiedzią po radiograficznych po upływie tego okresu jest chemioterapii lub chemioterapii skojarzo- przedmiotem kontrowersji. nej z napromienianiem klatki piersiowej Wykrycie podejrzanej zmiany w płucach po upływie 2 lat powinno być wskazaniem do 62 zaleca się zastosowanie elektywnego napromieniania mózgu. www.fmr.viamedica.pl Maciej Krzakowski i wsp. Drobnokomórkowy rak płuca — zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne Polskiej Grupy Raka Płuca Chemioterapię II linii w leczeniu nawrotu lub rozsiewu można rozważyć u chorych cję zawsze powinno się kojarzyć z chemioterapią. w dobrym stanie sprawności oraz bez utrwa- Po zakończeniu leczenia konieczna jest lonych i istotnych powikłań pierwotnego le- dalsza obserwacja chorych w celu wykrycia czenia. W przypadku nawrotu miejscowego nawrotu choroby, powikłań oraz wtórnych w pierwszej kolejności, o ile jest to możliwe, nowotworów. należy rozważyć zastosowanie radioterapii o założeniu paliatywnym. W przypadku roz- ZAKOŃCZENIE siewu u chorych z czasem do progresji cho- Niezależnie od niewątpliwego postępu wy- roby powyżej 3 miesięcy należy podjąć pró- niki leczenia chorych na drobnokomórko- bę ponownego zastosowania pierwszorazo- wego raka płuca pozostają nadal wysoce nie- wego schematu chemioterapii. zadowalające. Z tego względu zalecany jest Leczenie chirurgiczne (lobektomia) możliwie szeroki udział chorych w prospek- można rozważyć jedynie u wybranych cho- tywnych badaniach klinicznych. Szczególnie rych z rakiem w stopniu T1–2 i średnicą guza powinno to dotyczyć badań, które zmierzają nie większą niż 3 cm, po wykluczeniu zaję- do wykorzystania wiedzy w zakresie biolo- cia przerzutami węzłów chłonnych. Resek- gicznych cech nowotworu. Po zakończeniu leczenia konieczna jest dalsza obserwacja chorych w celu wykrycia nawrotu choroby, powikłań oraz wtórnych nowotworów PIŚMIENNICTWO 1. 2. Tyczyński J.E., Bray F., Parkin D.M. Lung cancer 10. Jänne P.A., Freidlin B., Saxman S. i wsp. Twen- in Europe in 2000: epidemiology, prevention, and ty-five years of clinical research for patients with early detection. Lancet Oncol. 2003; 4: 45–55. limited-stage small cell lung carcinoma in North Spira A., Ettinger D.S. Multidisciplinary management of lung cancer. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 3. 4. 379–392. for cisplatin in the treatment of small-cell lung Simon M., Argiris A., Murren J.R. Progress in the cancer: a meta-analysis of randomized trials of therapy of small-cell lung cancer. Crit. Rev. On- a cisplatin-containing regimen versus a regimen col. Hematol. 2004; 49: 119–133. without this alkylating agent. Br. J. Cancer 2000; Travis W.D., Colby T.V., Corrin B., Shimosato Y., 6. 12. Noda K., Nishiwaki Y., Kawahara M. i wsp. Irino- ral tumours. World Health Organization Interna- tecan plus cisplatin compared with etoposide tional Histological Classifcation of Tumours. Ber- plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. 13. Hanna N., Bunn P.A., Langer C. i wsp. Randomi- -cell lung cancer. Chest Surg. Clin. North Am. zed phase III trial comparing irinotecan/cisplatin 2001; 11: 165–188. with etoposid/cisplatin in patients with previously Argiris A., Murren J.R. Staging and clinical pro- untreated extensive-stage small cell lung cancer. J. 2001; 7: 437–447. Bradley J.D., Dehdashti F., Mintun M.A., Govindan R., Trinkaus K., Siegel B.A. Positron emission tomography in limited-stage small-cell lung cancer: a prospective study. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 3248–3254. 8. Yip D., Harper D.G. Predictive and prognostic factors in small--cell lung cancer: current status. Lung Cancer 2000; 28: 173–185. 9. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 85–91. Simon G., Ginsberg R.J., Rudeschel J.C. Small- gnostic factors for small-cell lung cancer. Cancer 7. 83: 8–15. Brambilla E. Histological typing of lung and pleu- lin, Springer-Verlag 1999. 5. America. Cancer 2002; 95: 1528–1538. 11. Pujol J.L., Carestia L., Daures J.P. Is there a case J. Clin. Oncol. 2006; 24: 2038–2043. 14. Huria A., Kris G. Management of lung cancer in older adults. CA Cancer J. Clin. 2003; 53: 325– –341. 15. Rosti G., Bevilacqua G., Bidoli P. i wsp. Small-cell lung cancer. Ann. Oncol. 2006; 17: 5–10. 16. Schuette W. Chemotherapy as treatment of primary recurrent small cell lung cancer. Lung Cancer 2001; 33: 99–107. 17. von Pawel J., Schiller J.H., Sheperd F.A. i wsp. Johnson B.E., Jänne P.A. Basic treatment consi- Topotecan versus cyclophosphamide, doxorubi- derations using chemotherapy for patients with cin, and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer. Hematol. Oncol. Clin. small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 1999; 17: North Am. 2004; 18: 119–133. 658–667. Forum Medycyny Rodzinnej 2008, tom 2, nr 1, 56–64 63 WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE 18. Pignon J.P., Arriagada R., Ihde D.C. i wsp. 27. Baas P., Belderbos J.S., Senan S. i wsp. Concur- A meta-analysis of thoracic radiotherapy for rent chemotherapy (carboplatin, paclitaxel, etopo- small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 1992; side) and involved-field radiotherapy in limited sta- 327: 1618–1624. ge small cell lung cancer: a Dutch multicenter 19. Warde P., Payne D. Does thoracic irradiation phase II study. Br. J. Cancer 2006; 94: 625–630. improve survival and local control in limited-sta- 28. Faivre-Finn C., Lee L.W., Lorigan P., West C., ge small-cell carcinoma of the lung? A meta-ana- Thatcher N. Thoracic radiotherapy for limited-sta- lysis. J. Clin. Oncol. 1992; 10: 890–895. ge small-cell lung cancer: controversies and fu- 20. Fried D.B., Morris D.E., Poole C. i wsp. Systematic review evalu-ating the timing of thoracic radia- 2005; 17: 591–598. tion therapy in combined modality therapy for li- 29. Arriagada R., Le Chevalier T., Borie F. i wsp. Pro- mited-stage small-cell lung cancer. J. Clin. On- phylactic cranial irradiation for patients with col. 2004; 22: 4837–4845. small-cell lung cancer in complete remission. 21. Huncharek M., McGarry R. A meta-analysis of the J. Natl. Cancer Inst. 1995; 87: 183–190. timing of chest irradiation in the combined moda- 30. Gregor A., Cull A., Stephens R.J. i wsp. Prophy- lity treatment of limi-ted-stage small cell lung can- lactic cranial irradiation is indicated following cer. Oncologist 2004; 9: 665–672. complete response to induction therapy in small 22. Pijls-Johannesma M.C., De Ruysscher D., Lam- cell lung cancer: results of a multicentre rando- bin P., Rutten I., Vansteenkiste J.F. Early versus mised trial. United Kingdom Coordinating Com- late chest radiotherapy for limited stage small cell mittee for Cancer Research (UKCCCR) and the lung cancer. Cochrane Database Syst. Rev. European Organization for Research and Treat- 2005; CD004700. ment of Cancer (EORTC). Eur. J. Cancer 1997; 23. Spiro S.G., James L.E., Rudd R.M. i wsp. Early 33: 1752–1758. compared with late radiotherapy in combined 31. Auperin A., Arriagada R., Pignon J.P. i wsp. Pro- modality treatment for limited disease small-cell phylactic cranial irradiation for patients with small- lung cancer: a London Lung Cancer Group mul- cell lung cancer in complete remission. Prophylac- ticenter randomized clinical trial and meta-ana- tic Cranial Irradiation Overview Collaborative Gro- lysis. J. Clin. Oncol. 2006; 24: 3823–3830. up. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 476–484. 24. Turrisi A.T. III, Kim K., Blum R. i wsp. Twice-daily 32. Mountain C.F. Clinical biology of small cell carci- compared with once-daily thoracic radiotherapy noma: relationship to surgical therapy. Semin. in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 265–271. Oncol. 1978; 5: 272–279. 33. Lad T., Piantadosi S., Thomas P. i wsp. A prospective rando-mized trial to determine the be- 25. Bogart J.A., Herndon J.E., Lyss A.P. i wsp. 70 Gy nefit of surgical resection of residual disease fol- thoracic radiotherapy is feasible concurrent with lowing response of small cell lung cancer to com- chemotherapy for limitedstage small-cell lung bination therapy. Chest 1994; 106: 32–323. cancer: analysis of Cancer and Leukemia Group 34. Brock M.V, Hooker C.M., Syphard J.E. i wsp. Sur- B study 39808. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. gical resection of limited disease small cell lung 2004; 59: 460–468. cancer in the new era of platinum chemotherapy: 26. Choi N.C., Herndon J.E., Rosenman J. i wsp. Phase I study to determine the maximum-tolera- 64 ture developments. Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.) its time has come. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2005; 129: 64–72. ted dose of radiation in standard daily and hyper- 35. Johnson B.E., Linnoila R.I., Williams J.P. i wsp. fractionated-accelerated twice-daily radiation Risk of second aerodigestive cancers increases schedules with concurrent chemotherapy for li- in patients who survive free of small-cell lung mited-stage small-cell lung cancer. J. Clin. On- cancer for more than 2 years. J. Clin. Oncol. col. 1998; 16: 3528–3536. 1995; 13: 101–111. www.fmr.viamedica.pl
