Leki działające na DNA

Oddziaływanie leków
z celami molekularnymi
cz. II – leki działające na DNA
Prof. dr hab. Sławomir Filipek
Uniwersytet Warszawski, Wydział Chemii
1
Leki działające na DNA
• Przeciw-bakteryjne
• Przeciw-wirusowe
• Przeciw-nowotworowe
2
1
Budowa DNA
Budowa od 5’ do 3’ końca
Struktura chemiczna DNA
B-DNA
Widełki replikacyjne DNA
3
źródło: pl.wikipedia.org
Rodzaje DNA
A-DNA
B-DNA
Z-DNA
(lewoskrętny)
4
2
Ciprofloxacin (Cipro™)
rok odkrycia – 1986 (Bayer), rok wprowadzenia – 1988
Przeciwko bakteriom układu oddechowego, ch.przen.dr.płc., wąglik
Struktura molekularna
Struktury pochodne
Struktura krystaliczna ze
związanym DNA
Stosowane przy oporności na
antybiotyki β-laktamowe i tetracykliny
YASARA SCE:
PDB id. 2BQ2
5
Wiążą się do DNA w czasie replikacji
Amikacin (Amikin™)
rok odkrycia – 1972, rok wprowadzenia – 1988 (Bristol-Myers)
W poważnych infekcjach przeciwko bakteriom beztlenowym
Struktura molekularna
Struktura krystaliczna ze
związanym rRNA
YASARA SCE:
Związek naturalny
Przy oporności na
streptomycynę
2G5Q_amikacin
Cel leku: bakteryjna mała
jednostka 30S rybosomu –
inhibicja transkrypcji
6
3
Acyclovir (Zovirax™)
rok odkrycia – lata ’70 (Burroughs Wellcome), rok wprowadzenia – 1982
Przeciwko wirusowi Herpes (opryszczka, ospa wietrzna)
Struktura molekularna
Wcześniejsze struktury
Działanie leku
5x większa biodostępność
YASARA SCE: PDB id. 1PWY  struktura z enzymem PNP
(purine nucleoside phosphorylase)
Pochodne proleki (z waliną)
7
Nowotwory - powstawanie
Czynnik indukujący mitozę
Onkogeny
Fazy cyklu
komórkowego:
G0 – faza spoczynkowa
G1, S, G2 – przygotowania
do podziału
M – podział komórki
(mitoza)
R – punkt kontrolny
(decyzja czy będzie
replikacja DNA w fazie S)
Inhibicja apoptozy
Drzewo filogenetyczne
kinaz tyrozynowych
Aktywuje geny prowadzące
do podziału komórki
Kinazy na szlaku sygnałowym
HER1-Ras
8
4
Carboplatin (Paraplatin™)
rok odkrycia – 1973, rok wprowadzenia – 1989 (Bristol-Myers)
Głównie przeciwko zaawansowanym nowotworom jajników
Struktura molekularna
Lek wcześniejszy (dużo efektów
ubocznych (uszkodzenia nerek,
komórek nerwowych, wypadanie
włosów, wymioty)
Lek późniejszy (stosowany
razem z fluorouracylem)
Struktura NMR
Kation cis-platyny (YASARA : PDB id.1A84)
9
YASARA SCE (carboplatin)
Cyclophosphamide (Cytoxan™)
rok odkrycia – 1956, rok wprowadzenia – lata ’50 (Asta-Werke AG)
Przeciwko kilku rodzajom nowotworów, również stos. przy przeszczepach
Wysoce toksyczny dla szybko dzielących się komórek
Pochodna iperytu:
Mechanizm działania
Pierwszy lek przeciwnowotworowy stosowany już w
latach ’40 (b.duża toksyczność)
Wolniejsza aktywacja
10
5
Irynotekan
rok odkrycia – 1985 (Yakult Institute, Japonia), rok wprowadzenia – 1994
Głównie przeciwko nowotworowi jelita grubego
Struktura molekularna - prolek
"Happy tree" xi shu (喜树)
Substancja naturalna
wyizolowana z chińskiego
drzewa Camptotheca acuminate
Toksyczny alkoloid,
nierozp. w wodzie
Lek pochodny,
półsyntetyczny
(przeciwko rakowi płuc)
Lek stabilizuje kompleks topoizomerazy I
podczas replikacji DNA
(enzym tnie jedną nić i odwija helisę DNA)
PDB id: 1T8I
Bleomycin (Blenoxane™)
rok odkrycia – 1962 (Nippon Kayaku), rok wprowadzenia – 1969
Głównie przeciwko nowotworom głowy, szyi oraz chłoniakom
Antybiotyk produkowany przez bakterie
mieszanina form A2 i B2
Działanie: niszczy reszty cukrowe w DNA
Generuje wolne rodniki nadtlenkowe
Struktury ze związanym DNA
YASARA:
PDB id. 1MXK, 1GJ2
12
6
Doksorubicyna
Lek przeciwnowotworowy z bakterii Streptomyces peucetius
Antybiotyk doksycyklina
Podobieństwo do antybiotyków tetracyklinowych
Kierunki modyfikacji
Kardiotoksyczność, tworzą kompleksy z Fe2+
Podstawniki
wielopierścieniowe
PDB id: 1D12, 1D67, 1P20
Mitomycyna C - alkilacja DNA
Struktura molekularna
Kompleks z DNA
YASARA: PBD id. 1JO1
Mechanizm działania
7
Inhibicja enzymu deacetylazy
działającego na histony
Inhibituje enzym
Histone Deacetylase (HDAC)
Enzym ten usuwa grupę acetylową (CH3-CO-)
z N-acetylo-lizyny na histonach pozwalając na
ciaśniejsze zwinięcie DNA. Działa odwrotnie
do acetylotransferazy histonowej.
Kompleks histonów
z nawiniętym DNA
YASARA:
PDB id: 1AOI
15
Distamycyna
przeciwdziała podziałowi komórek, jest też silnym antybiotykiem
Sekwencje kwadrupleksowe występują
w telomerach i miejscach regulatorowych.
Są formowane z jednej, 2 lub 4 nici DNA.
Schemat G4-DNA
jonem metalu jest zwykle K+
Podwójna struktura leku
– silniejsze wiązanie.
YASARA SCE: = PDB id: 2JT7
8