Diagnostyka chorób wątroby

Podstawowe problemy
w diagnostyce chorób wątroby
Prof. dr hab. Janusz Cianciara
Instytut Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych
Akademii Medycznej w Warszawie
Wywiad – istotne informacje!








Nadużywanie alkoholu
Leki potencjalnie hepatotoksyczne
Paraleki, witaminy, zioła
Podróże
Cukrzyca, otyłość, nadwaga
Przetaczanie krwi (przed 1992 r)
Przyjmowanie narkotyków drogą dożylną
Choroby występujące rodzinnie
Przebieg choroby




Bardzo często bezobjawowy – od fazy ostrej choroby
do marskości wątroby
Często bez żółtaczki!
Brak wspólnych objawów charakterystycznych dla
przewlekłej choroby wątroby
- świąd skóry (PBC)
- vasculitis (zakażenie HCV)
- dyskomfort w pr. podżebrzu (duża wątroba –
stłuszczenie, choroba alkoholowa)
Osłabienie, przewlekły zespół zmęczenia, bóle
mięśniowe i stawowe !
Badania w diagnostyce chorób wątroby
Morfologia krwi, liczba płytek krwi
 Bilirubina całk. i zw.
 AST, ALT,
 ALP, GGT, CK
 HBsAg, DNA HBV,
 anty-HCV, RNA HCV
 Lipidogram
 Glikemia na czczo
 Kwas moczowy

Badania w diagnostyce chorób wątroby

Wysycenie transferyny - Fe/TIBC
 Ceruloplazmina
 Białko całkowite i proteinogram
 Czas protrombinowy, INR
 ANA, ASMA, AMA, anty-LKM, anty-SLA
 TSH
 Usg z Dopplerem
 CT
 NMR
Diagnostyka obrazowa

USG z Dopplerem
Zmiany ogniskowe
- Stłuszczenie wątroby
- Rozrost podścieliska – włóknienie
- Przepływy w żyłach wątrobowych
- Przepływ w żyle wrotnej
-
Badania wirusologiczne - HBV
W Polsce około 300 000 osób jest zakażonych HBV
 Nie wykrycie HBsAg w surowicy nie wyklucza
zakażenia HBV
 U około 10% osób HBsAg (-), anty-HBc (+)
można wykryć DNA HBV
 Znaczenie poziomu wiremii DNA HBV (PCR)
 Patologia pozawątrobowa – vasculitis
(np. kłębkowe zapalenie nerek)

Badania wirusologiczne - HCV
W Polsce około 700 000 osób jest zakażonych HCV
 Stwierdzenie anty-HCV w surowicy wymaga
badania RNA HCV
 U osób z zaburzeniami odporności anty-HCV mogą
być nie wykrywane (zakażeni HIV, hemodializowani)
 U < 1% zakażonych nie stwierdza się RNA HCV
w surowicy (PCR) – badanie RNA HCV w wątrobie
i limfocytach krwi
 Przeciwciała anty-HCV wykrywa się po 2 – 4 tyg.
trwania choroby, a nie od zakażenia

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV

związek pewny




mieszana krioglobulinemia (vasculitis)
kłębkowe zapalenie nerek
guzkowe zapalenie tętnic
zespół suchości błon śluzowych
Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV

związek prawdopodobny

autoimmunologiczne zapalenie tarczycy

małopłytkowość

anemia aplastyczna

porfiria skórna późna

liszaj płaski

włóknienie płuc
Poziom bilirubiny






Większość chorób wątroby przebiega bez żółtaczki
Pierwsze badanie poziomu bilirubiny –
oznaczenie bilirubiny całk. i związanej
Często hiperbilirubinemie czynnościowe
Marskość wątroby przez lata bez żółtaczki
Stan podżółtaczkowy – zły objaw rokowniczy
w marskości wątroby
Żółtaczka nie jest wykładnikiem cholestazy
Poziom bilirubiny

Izolowany wzrost poziomu bilirubiny nie związanej
( z kwasem glukuronowym) to najprawdopodobniej
zespół Gilberta
Aktywność ALT i AST



Aktywność ALT – wątroba
Aktywność AST – wątroba
nerki
mózg
mięśnie
(↑kinaza kreatynowa,CK)
„Makro-AST”
ALT i AST – stopień uszkodzenia wątroby


Aktywność ALT i AST wykładnikiem procesu
zapalno-martwiczego w wątrobie, a nie
uszkodzenia funkcji wątroby!
Przykłady:
- ciężkie alkoholowe zapalenie wątroby
ALT 200 – 400 IU/l
- marskość wątroby 60 – 100 IU/l
- szybki spadek aktywności ALT w masywnej
martwicy hepatocytów – hepatitis fulminans
Nonalcoholic fatty liver (NAFL) - ALT

Przewlekłe podwyższenie aktywności ALT bez
uchwytnych przyczyn u osoby nie nadużywającej
alkoholu to najczęściej:
- stłuszczenie wątroby (NAFL) lub
- niealkoholowe stłuszczenie wątroby z zapaleniem
(NASH)
Aktywność ALT i AST





Wirusowe zapalenia wątroby
Ostre wzw A, ALT>AST wartości > 2000 IU/l
Ostre wzw B, ALT>AST wartości ALT 1000 -1500,
AST 300 – 600 IU/L
Ostre wzw C, ALT >AST, wartości 200 -300 IU/l
lub znacznie wyższe
Aktywność ALT i AST może szybko obniżać się
u chorych z nadostrym zapaleniem wątroby masywną martwicą (zły objaw prognostyczny)
Wysokie wartości aktywności ALT i AST

Ostre uszkodzenie miąższu wątroby
- ostre niedokrwienie wątroby
(wstrząs, niewydolność krążenia, posocznica)
- ostre wirusowe zapalenie wątroby
- uszkodzenia toksyczne, często AST>ALT
Nieznaczny wzrost aktywności ALT

Często:
stłuszczenie wątroby (choroba metaboliczna)
stłuszczenie wątroby z zapaleniem
przewlekłe zapalenie wątroby etiologii wirusowej,
polekowej lub toksycznej
autoimmunologiczne zapalenie wątroby

Rzadko:
hemochromatoza
choroba Wilsona
choroby ogólnoustrojowe – celiakia, kolagenozy,
niedoczynność tarczycy
Naturalny przebieg zakażenia HCV
ALT
U/L
400
300
200
włóknienie
CIRRHOSIS
10%
70-80%
100
40
10-20%
5
10
15
YEARS
20
Przewlekle podwyższona aktywność ALT(n=354)
(wg. Ramesh i Sanyal, Journal of Hepatology, 2005)
Rozpoznanie
NASH
NAFLD
Zapalenie kryptogenne
Polekowe
Zdrowa wątroba
Alkohol
AIH
inne
%
34
32
9
7,6
5,9!
2,8
7
22!
Fosfataza alkaliczna
Izoenzymy: wątroba, kości, jelito, łożysko
 Wyższe wartości normy u dzieci i młodzieży
 Wyższe wartości od 3 trymestru ciąży
 Nadczynność tarczycy
 Niewydolność krążenia
 Lymphoma
 Choroba Pageta
Fosfataza alkaliczna
Podwyższona aktywność FA
 Nacieki lub ziarniniaki w wątrobie:
- gruźlica

- sarkoidoza
- zakażenia grzybicze
- lymphoma
Przydatność oznaczania aktywności FA




Aktywność FA nie różnicuje pomiędzy cholestazą
zewnątrzwątrobową
i wewnątrzwątrobową
Koniecznie oznaczanie obu parametrów zarówno FA i GGT
Izolowany wzrost FA - problem pozawątrobowy
Wzrost FA i GGT- problem hepatologiczny
ɣ - glutamylotransferaza - GGT

Podwyższone wartości:
- BMI (otyłość, nadwaga) !
- choroba metaboliczna !
- stłuszczenie wątroby
↑TGL, ↓ HDL,
cukrzyca
- nadużywanie alkoholu
- primary biliary cirrhosis - PBC,
- primary sclerosing cholangitis - PSC
Stłuszczenie wątroby
Najczęściej bezobjawowy wzrost transaminaz
 Niekiedy hepatomegalia
 Dyskomfort w prawym podżebrzu
 Niekiedy męczliwość, znużenie
 Objawy zespołu metabolicznego
 Wykluczenie innych chorób
 Biopsja wątroby?

Przyczyny stłuszczenia wątroby:
Zespół metaboliczny
 otyłość, cukrzyca
 Alkohol
 Leki :glikokortykoidy, tamoxifen, amiodaron,
diltiazem, inhibitory proteazy (HAART)
 Zakażenie HCV (genotyp 3a)
 Przewlekłe choroby zapalne (RZS, SLE)

Polekowe uszkodzenie wątroby

Wyniki badań biochemicznych są uzależnione od
rodzaju uszkodzenia wątroby:
- cholestatyczne
- miąższowe
- mieszane
Toksyczne-polekowe uszkodzenie wątroby
Przy uszkodzeniu bezpośrednim
a) objawy krótko po przyjęciu leku
b) zjawisko powtarzalne i przewidywalne
c) toksyczność zależy od dawki
d) bez objawów alergicznych
e) uszkodzenie hepatocytów, zwykle bez cholestazy
Uszkodzenie polekowe immunoalergiczne
Uszkodzenie immunoalergiczne
a) objawy po tygodniach, rzadziej po miesiącach
b) uszkodzenie nieprzewidywalne
c) często wysypka, eozynofila, gorączka
d) poprawa po odstawieniu leku (2-3 tyg.)
e) brak poprawy po odstawieniu – inna patologia
Aktywność AlAT, FA i GGT w różnych postaciach
polekowego uszkodzenia wątroby
Uszkodzenie
ALT
FA
GGT

----------------------------------------hepatocytów
cholestatyczne
mieszane
>2xN
N
N
N
>2xN
>2xN
>2xN
>2xN
>2xN
Hemochromatoza


a)
b)
c)
d)
e)
f)
Najczęstsza dziedziczna choroba wątroby
Choroba w pełni rozwinięta:
brunatne przebarwienie skóry (80%)
marskość wątroby (70%)
cukrzyca (55%)
artropatia (45%)
uszkodzenie mięśnia sercowego (20%)
częściej chorują mężczyźni
Hemochromatoza
Poziom wysycenia transferyny → Fe/TIBC > 45%
 Podwyższone stężenie ferrytyny w surowicy
 Złogi żelaza w obrazie hist.pat. wątroby
 Cukrzyca, artropatia, choroby serca
 Badania genetyczne - mutacja genu HFE
na chromosomie 6

Choroba Wilsona







Recesywna autosomalna choroba genetyczna
najczęściej pomiędzy 5 a 25 rokiem życia,
rzadziej > 30 do 40 rż.
obniżony poziom ceruloplazminy < 10 mg/dl
wzmożone dobowe wydzielanie miedzi
z moczem
pierścień Kaysera-Fleischera (nie zawsze)
hemoliza – w ostrej niewydolności wątroby
zróżnicowany obraz kliniczny
badania krewnych
Autoimmunologiczne zapalenia wątroby
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby
 Typ I, II, III
 ɣ-globuliny, ANA, SMA, anty- LKM, SLA-LP,
 ANA i SMA ≥ 1 : 160 (IFL)
 Duża wartość badania hist.pat. wątroby
 Primary biliary cirrhosis (PBC)
- AMA, IgM ↑, GGTP ↑, FA ↑, AST>ALT
 Primary sclerosing cholangitis (PSC)
- GGTP ↑FA ↑

Autoimmunologiczne zapalenie wątroby
typu I i II





Najczęściej kobiety, w wieku dojrzewania
lub w okresie menopauzy
Miano ANA i SMA ≥ 1:160 (IFL)
Współistniejące choroby z autoagresji
(np. choroba tarczycy, stawów)
Poprawa po podaniu glikokortykosteroidów
U kobiet w wieku 50 – 80 lat przebieg zwykle
łagodny, często poziom gamma globulin
prawidłowy i brak autoprzeciwciał !
Cholestaza



Zapalenie wątroby z cholestazą:
toksyczne lub polekowe uszkodzenie wątroby,
PBC, PSC
Podwyższone wartości
- GGT
- fosfataza alkaliczna
- kwasy żółciowe
- cholesterol całk. ( z wyjątkami)
Wzrost poziomu bilirubiny nie jest wykładnikiem
cholestazy
Pierwotna żółciowa marskość wątroby - PBC
Najczęściej kobiety, w okresie menopauzy
 Stany podżółtaczkowe, świąd skóry
 Wysokie wartości GGTP i FA
 Obecność autoprzeciwciał AMA
 W 5% przypadków obecne tylko anty-M2
 Podwyższone stężenie IgM
 Dobra skuteczność preparatów UDCA

Pierwotnie stwardniające zapalenie dróg
żółciowych - PSC
Postępujące zwężenie dróg żółciowych
 Rozpoznanie zwykle pomiędzy 30-40 rż.
 Częściej u mężczyzn
 Świąd skóry, żółtaczka, zapalenie dróg żółciowych
 Wzrost aktywności FA, GGT
 Przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofili
 30% pacjentów ma chorobę zapalną jelit (colitis
ulcerosa)
 ECPW
 Cholangiocarcinoma ( antygen CA 19 – 9)

Alkoholowa choroba wątroby
Wywiad?, nadużywanie alkoholu?
 Kobiety > 20g czystego alkoholu /dobę,
mężczyźni > 30g/dobę
 Wysoka aktywność GGT (szybka normalizacja
po odstawieniu alkoholu)
 AST>ALT, leukocytoza
 Duża objętość krwinki czerwonej (MCV)
 Stłuszczenie i zapalenie wątroby
 Niedokrwistość, polineuropatia,
drżenie włókienkowe, bezsenność

Trudne przypadki diagnostyczne
Możliwość występowania kilku czynników
uszkadzających wątrobę u jednego pacjenta
np.:
- przewlekłe zapalenie wątroby typu C
- autoimmunologiczne zapalenie wątroby t. II
- stłuszczenie wątroby
- polekowe uszkodzenie wątroby
Leczenie?

Trudne przypadki diagnostyczne

-
Zespoły nakładania, np.:
pzw C / AIH
pzw C / zespół metaboliczny
PBC / AIH
PSC / AIH
leczenie?
Co to znaczy uszkodzenie wątroby?



Badanie tzw. prób wątrobowych dotyczy zwykle
ALT, AST, GGT, FA
Są to wykładniki procesu zapalno-martwiczego,
a nie zaburzeń funkcji wątroby
Badania funkcji wątroby
– zdolność do syntezy białek: albumin i czynników
krzepnięcia
- zdolność do metabolizowania leków
np. test z aminopiryną
Upośledzenie funkcji wątroby


Uszkodzenie wątroby
Co to znaczy nie stosować określonego leku
przy uszkodzeniu wątroby?
Upośledzenie funkcji wątroby - ocena wydolności
wątroby:
- synteza czynników krzepnięcia
( II, V, VII, X – półokres trwania około 24 godzin)
- synteza albumin
- poziom mocznika
- poziom amoniaku
Hipoalbuminemia


Obniżony poziom albumin:
- marskość wątroby
- białkomocz (np. zespół nerczycowy)
- alkoholowa choroba wątroby
- niedożywienie
Poziom albumin może być prawidłowy w ostrej
niewydolności wątroby (półokres trwania 3 - 4
tygodnie)
Przewlekła choroba wątroby
- w każdym przypadku

Ocena stopnia nasilenia zmian zapalno-martwiczych
– aktywność choroby
- oznaczenia biochemiczne
- badania immunologiczne i wirusologiczne
- biopsja wątroby
 Ocena stopnia zaawansowania włóknienia
- badania biochemiczne?
- biopsja wątroby
- USG i gastroskopia (żylaki przełyku)
 Ustalenie przyczyny choroby