Ewolucja insulin bazalnych
advertisement
Nowości w farmakoterapii cukrzycy – nowe analogi insuliny długodziałające Grzegorz Dzida Oddział Diabetologii Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych Warszawa 14.11.2016r. Światowy Dzień Cukrzycy 2016 Eye on diabetes Zobacz cukrzycę „Diabetes was transformed from a malignant disease to a chronic disorder just over 90 years ago when insulin became available.” Richard Plotzker Insulinoterapia XX wieku Insulina NPH ( Neutral Protamine Hagedorn ) Przez dziesięciolecia najczęściej używanym preparatem bazalnym była insulina izofanowa (NPH) • czas działania krótszy niż 24 godziny • forma zawiesiny- konieczność „mieszania” preparatu • niska powtarzalność działania preparatu ….i pierwsze wzmianki o analogu długo działającym Glargina Insulinoterapia XXI wieku Cechy idealnej insuliny podstawowej • Idealną insulinę podstawową powinno cechować: – Bezszczytowy, 24-godzinny profil działania pozwalający na dawkowanie raz dziennie – Mała zmienność – Dobra kontrola glikemii na czczo przy niskiej liczbie hipoglikemii – Łatwość dostosowywania dawki w celu osiągnięcia zakładanych wartości docelowych glikemii na czczo – Niewielkie zmiany masy ciała – Poprawa jakości życia i zadowolenia z leczenia – Udowodnione bezpieczeństwo przy długim okresie stosowania Odpowiedź stężenia glukozy w osoczu na różne insuliny długo działające: NPH, Glargine GIR = glucose infusion rate; Adapted from T Heise et al. Diabetes. 2004; 53:1614-1620. Insulina jest włączana późno mimo podwyższonego HbA1C • • • • Średni czas leczenia lekami doustnymi wynosił od 6.3 (5.1) lat w Chinach do 11.4 (7.5) lat we Włoszech Średnie (SD) HbA1C w momencie włączania insuliny 8.9 (1.6) % Znaczny odsetek pacjentów miał HbA1C >9.0% (41%) i >10.0% (22%) Średnie (SD) HbA1C w momencie włączenia insuliny było najwyższe w UK (9.8 [1.8] %) i najniższe w Chinach (8.3 [1.7] %) Odsetek pacjentów z HbA1C ≥9.0% 70 Badanie SOLVE • 24-tygodniowe, międzynarodowe badanie obserwacyjne 60 50 40 • 10 krajów 30 • N=17,374 20 • T2DM na ≥1 OADs 10 0 Khunti K et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:654-61 Poland Germany China Spain Canada Portugal Italy Israel UK Turkey Total Dostępne insuliny podstawowe 2016 Nazwa międzynarodowa Nazwa handlowa Analogi insulin Insulina glargina Insulina detemir Glargine – like Glargine U300 Insulina degludec Lantus® Levemir® Abasaglar® Toujeo ® Tresiba® 2015 Insulina ludzka Insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) Insulatard®, Humulin® N, Gensulin N Polhumin N, Insuman Basal Insulina ultralente (insulina cynkowa krystaliczna o wolnym i znacznie przedłużonym działaniu) Humulin® U Insulina bazalna powinna pozwolić pacjentom z cukrzycą na zmaksymalizowanie korzyści płynących z insulinoterapii1, 2-4 Pacjenci z cukrzycą zasługują na insulinę która oferuje im pewność i bezpieczeństwo w osiągnięciu kontroli glikemii. Bezpieczeństwo CV 5,9 Neutralność dla wagi5,8,10 Niskie ryzyko hipoglikemii1,2, 5,10,12,13 Mała zmienność6 Insulina Bazalna Skuteczna kontrola glikemii7 Prosty algorytm zwiększania dawki,3,11 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Peyrot M et al. Diabet Med 2012;29:682–689 Geller A et al. JAMA Intern Med 2014;174(5):678–686. Davies MJ et al. Diabet Med 2013;30(5):512–524. Brunton S. Diabetes Technol Ther 2008;10:247–256. Carver C. Diabetes Educ 2006;32(6):910–917. Shah VN et al. Diabetes Technol Ther 2013;15:727–732. Giordano C. Minerva Endocrinol 2013;38(1):95–102. Elastyczność dawkowania1,3 8. 9. 10. 11. 12. 13. Russell-Jones D et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:799–812. Gerstein HC et al. N Engl J Med 2012;367:319–328. Ahrén B. Vasc Health Risk Man 2013;9:155–163. Ward A et al. J Med Econ 2014;17(3):176–183 Leiter LA et al. Can J Diabetes 2005;29:186–192. Brod M et al. Diabetes Obes Metab 2013;15(6):546–557. 13 Glargina vs NPH w kontrolowanych badaniach klinicznych wpływ na częstość hipoglikemii • Lantus zmniejsza ryzyko wszystkich hipoglikemii objawowych o 10.3% w porównaniu do insuliny NPH* Częstość hipoglikemii (epizodów/pacjenta/rok) Lantus® p=0,004 dla różnic pomiędzy terapiami Niezależnie od uzyskanego wyrównania cukrzycy (HbA1c) częstość hipoglikemii podczas leczenia preparatem Lantus® jest zawsze niższa. * Dostosowane do końcowego poziomu HbA1c, p<0.05; LOCF=last observation carried forward (ostatnia przeniesiona obserwacja) Mullins P, et al. Clin Ther 2007;29:1607–19. Hipoglikemia utrudnia osiągnięcie skutecznej dawki insuliny1 Obawa przed hipoglikemią skłania pacjentów (z CT2) do zmniejszania dawki insuliny 1. W badaniu Kanadyjskim 4 na 10 6 na 10 po łagodnym lub umiarkowanym epizodzie … po ciężkim epizodzie … … zmniejsza dawkę insuliny Hipoglikemia może powstrzymywać Lekarzy przed wdrożeniem bardziej rygorystycznych celów dla insulinoterapii2 •4 na 5 specjalistów raportuje że chcieliby bardziej agresywnie leczyć cukrzycę gdyby nie obawiali się hipoglikemii2 1. Leiter LA et al. Can J Diabetes 2005;29:186–192; 2. Peyrot M et al. Diabet Med 2012;29:682–689. 15 Udowodnione bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Zawał, udar lub śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych # at Risk 1 2 3 4 5 6 7 G 6264 6057 5850 5619 5379 5151 3611 766 SC 6273 6043 5847 5632 5415 5156 3639 800 0.2 0.3 Skor. HR 1.02 (0.94, 1.11) Log Rank P = 0.63 Glargine Standard Care 0.0 0.1 Proportion with events 0.4 0.5 Time to Adjudicated Primary Outcome 1 - CV Death MI Stroke 0 1 2 3 4 5 6 7 Years of Follow-up Wyniki obserwacji znane dla 99% uczestników CV, cardiovascular; IFG, impaired fasting glucose; IGT, impaired glucose tolerance; ORIGIN, Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention *Coprimary outcomes were nonfatal MI, nonfatal stroke or death from CV causes and these events plus revascularization or hospitalization for heart failure †The enrolled population in ORIGIN is broader than the population indicated for Lantus® ORIGIN Investigators. N Engl J Med. 2012;367:319-28 Czego moglibyśmy oczekiwać więcej od insuliny bazowej? Niskie ryzyko hipoglikemii ale bez suboptymalnej kontroli glikemii Płaski profil farmakodynamiczny/ mała zmienność wewnątrzosobnicza Kontrola HbA1 /FPG dzięki jednej iniekcji u wszystkich pacjentów Ultradługi czas działania Poprawa współpracy z pacjentem/ stosowania się do zaleceń terapii Elastyczny, bezpieczny dla pacjenta schemat dawkowania Czas działania obecnie dostępnych insulin bazalnych Insulina NPH1,2,5 Lantus®5-8 Detemir1-3,6,7 Degludec9,10 Toujeo11 Czas działania,* godz 13–14 22–27 12–23 >42 do 36 *Jeśli tylko możliwe, dane przedstawiają wyniki z badań metodą klamry euglikemicznej u pacjentów z CT1. którym wstrzykiwano insulinę w dawkach klinicznie istotnych (0.3–0.4 U/kg); dane dotyczące końca działania dostępne w niektórych badaniach 1. Plank J et al. Diabetes Care. 2005;28:1107-12; 2. Levemir SPC. Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/14584/SPC Accessed August 2014 3. Korsatko S et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:241-5; 4. Rossetti P et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:695-706; 5. Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-8; 6. Porcellati F et al. Diabetes Care. 2007;30:2447-52; 7. Koehler G et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:57-62; 8. Lantus PI. Available at: http://products.sanofi.us/lantus/lantus.html Accessed August 2014; 9. Tresiba SPC. Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/27360 Accessed August 2014; 10. Kurtzhals P et al. Diabetes. 2011;60 (Suppl 1A);11. Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6 Toujeo nową długo działającą insuliną bazalną charakteryzującą się bardziej płaskim i wydłużonym profilem PK/PD vs Lantus® Objętość zmniejszona o 2/3 Bardziej płaski i wydłużony profil PK/PD Stężenie insuliny, µU/mL 25 20 15 10 5 0 Taka sama ilość jednostek U300 Lantus® 0 Lantus® U300 6 12 18 24 30 36 Szybkość wlewu glukozy (GIR), mg/kg/min 3 Powierzchnia depot zmniejszona o 1/2 Lantus® 2 U300 1 0 0 6 12 18 24 30 36 Glikemia, mg/dL 160 Lantus® 140 120 U300 100 Lantus® U300 0 6 12 18 Time, h Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6; Becker RHA et al. Diabetes Care. 2014 Aug 22. pii: DC_140006. [Epub ahead of print] 24 30 36 Mniejsza „wewnątrzosobnicza” zmienność U300 w porównaniu do glarginy • Wszystkie parametry zmienności glukozy u danego chorego były niższe w przypadku insuliny U300 vs glargina SDT SDw SDdm SDb -1 -3 -5.4 -5 -7 -7.2 -7.4 -9 -11 -13 -14.3 -15 % change in variability metric with U300 vs glargin Morning and evening injection periods combined SDT, total standard deviation variability; SDw, within-day variability; SDdm, variability between daily means; SDb, variability between days (for the same time of day) Bergenstal RM et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 949 Available at: http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/18574 Accessed September 2014 Favors U300 Bardziej płaski i wydłużony profil PK/PD Toujeo ® vs Lantus® u pacjentów z DMT1 po 8 dniach leczenia U300 0.4 U/kg Stężenie insuliny, µU/mL Lantus® 0.4 U/kg 25 20 15 10 5 0 LLOQ 0 6 12 18 24 30 36 18 24 30 36 Szybkość wlewu glukozy, mg/kg/min 3 2 1 0 0 6 12 Glikemia, mg/dL 160 140 Poziom klamry +18 mg/dL (1 mmol/L) 120 100 Poziom klamry 0 6 12 18 Time, h 24 30 36 Becker RHA et al. Diabetes Care. 2014 Aug 22. pii: DC_140006. [Epub ahead of print] 3 H. Yki-Järvinen; Diabetes, Obesity and Metabolism 2015. Częstość występowania potwierdzonej i/lub ciężkiej hypoglikemii o dowolnej porze (24 h) i w nocy –U300 vs Lantus® Hipoglikemia o dowolnej porze (24 h) Łączna średnia liczba incydentów potwierdzonych* i/lub ciężkich Hipoglikemia nocna (00:00–05:59 h) Łączna średnia liczba incydentów potwierdzonych* i/lub ciężkich 10 3 U300 Lantus® U300 Lantus® 8 2 6 4 1 2 Częstość względna 0.86 (95% CI 0.77 to 0.97) P=0.0116 0 Częstość względna 0.69 (0.57 to 0.84) P=0.0002 0 0 4 8 12 16 Time, weeks 20 24 28 0 4 Maintenance 8 12 Time, weeks *Potwierdzone incydenty: poziom glukozy w osoczu ≤70 mg/dL (3.9 mmol/L) Ritzel R et al. Poster presentation at ADA 2014; Abstract 90-LB Available at: http://ada.apprisor.org/epsAbstractADA.cfm?id=4 Accessed June 2014 -14% 16 20 24 28 Insulina degludec (Tresiba®) –ultradługodziałający analog insuliny – budowa i mechanizm przedłużonego działania Wielkość molekularna determinuje tempo absorpcji z tkanki podskórnej Tkanka podskórna Masa molekularna 6 kDa 36 kDa 72 kDa >5000 kDa Wysoka masa molekularna cząsteczek Stan związania cząsteczek insuliny Tempo absorpcji Ściana naczynia Szybka absorpcja Brange et al. Diabetes Care 1990;13:923–54 Wolna absorpcja Insulina degludec: budowa s A1 Gly Ile B1 Val Glu Gln Cys Cys s Thr Ser Ile A21 Cys Ser Leu Tyr Gln Leu s s Glu Asn Tyr s Cys Asn desB30 s B30 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr Cząsteczka łącząca (spacer) LysB29 (L-γ-Glu) Acylacja kwasem tłuszczowym (kwas heksadekandiolowy, C16) obrazie transmisyjnej mikroskopii elektronowej (TEM - transmission electron microscopy) Di-hexamery insuliny Degludec w obecności fenolu Multi-hexamery insuliny Degludec w tkance podskórnej ADA 71st Scientific Sessions (2011) June 24-28, 2011 San Diego, CA Insulina degludec Fenol; Insulina degludec Dysocjacja fenolu Powstawanie długich łańcuchów multiheksamerów Zn2+ Powolne uwalnianie monomerów insuliny degludec Tkanka podskórna [Zn2+ ] Dysocjacja jonów cynku powoduje powstawanie monomerów Monomery szybko trafiają do układu krwionośnego Stężenie w surowicy i okres półtrwania – degludec vs glargina Stężenie insuliny (% maksymalnego) IDeg 0.8 U/kg IGlar 0.8 U/kg Czas od iniekcji (godziny) IDeg T1/2 (godziny) IGlar 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 0.4 U/kg 0.6 U/kg 0.8 U/kg 25.9 27.0 23.9 11.8 14.0 11.9 Średni T1/2 25.4 12.5 Na podstawie grupy pacjentów z cukrzycą typu 1 IDeg – insulina degludec, IGlar, insulin glargine Heise et al. IDF 2011:P-1444; Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425; Diabetes 2011;60(Suppl. 1A):LB11 Profil glikemii w ciągu 42-godz. oceny w klamrze glikemicznej (cukrzyca typu 1) Glikemia w surowicy (mmol/L) Indywidualne profile glikemii Średni profil glikemii Czas od iniekcji (godziny) Wykres prezentuje profile glikemii po podaniu insuliny degludec 1 raz dziennie, w dawce 0,6U/kg, przez 8 dni Kurtzhals et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S426; Diabetes 2011;60(Suppl. 1A):LB12 Zmienność wewnątrzosobnicza w ciągu dnia w poszczególnych przedziałach czasowych Zmienność wewnątrzosobnicza (CV%) IDeg IGlar Pole pod krzywą dla tempa wlewu glukozy (GIR) (przedział czasowy, godziny) Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859–64 BEGIN® ONCE LONG – –insulina degludec 1 x dziennie w DMT2 – potwierdzone nocne epizody hipoglikemii Potwierdzone nocne epizody hipoglikemii (łączne zdarzenia na pacjenta) IDeg 1 x dz. (n=766) IGlar 1 x dz. (n=257) 36% niższa częstość w grupie IDeg p=0.038 Czas (tygodnie) Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:2464–71 BEGIN® Flex – określony w protokole elastyczny schemat dawkowania Pon Wto rano Śro Czw rano wieczór Pią Sob Nie wieczór wieczór rano wieczór Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858–64 Insulina peglispro – preferencyjna w stosunku do wątroby ©2014 by American Diabetes Association Sten Madsbad Diabetes 2014;63:390-392 Insulina peglispro – badanie 2 fazy: mniejsza częstość hipoglikemii w stosunku do glarginy w ciągu 12 tygodniowego okresu badania Richard M. Bergenstal et al. Dia Care 2012;35:2140-2147 ©2012 by American Diabetes Association Średnia zmiana masy ciała w trakcie leczenia insulina peglispro w porównaniu z glarginą Richard M. Bergenstal et al. Dia Care 2012;35:2140-2147 ©2012 by American Diabetes Association Perspektywy • „ Inteligentne” insuliny Działają tylko wtedy gdy jest wysoka glikemia, gdy się obniża przestają działać. Badania już trwają ! Wróćmy do polskich realiów 2016 Z jakich insulin korzystamy w Polsce na tle Europy Zachodniej ? 1.577 Pacjenci leczeni insuliną 953 842 DE IT ES Analogi Bazalne 733 694 694 FR UK PL NPH Mieszanki Jak wykorzystujemy insuliny analogowe Polska na tle Europy Wschodniej ? 42 Insuliny ludzkie i analogowe w Polsce Ustawa refundacyjna Dane IMS, listopad 2015 Dlaczego tak rzadko korzystamy z analogów bazalnych ? Nowe , doskonalsze analogi długodziałające insuliny • Niezbędne dla lepszego wyrównania cukrzycy u pacjentów z typem 1 i zapewnienie im lepszego komfortu życia • Pomogą osiągać cele terapeutyczne u tych pacjentów z cukrzycą typu 2, u których problemem jest duże ryzyko hipoglikemii.
