Placebo i jego zastosowanie w badaniach i eksperymentach
advertisement
Kasznia-Kocotpoglądowe J i wsp. Placebo/ ireview jego zastosowanie Artykuły papersw badaniach i eksperymentach medycznych 495 Placebo i jego zastosowanie w badaniach i eksperymentach medycznych Placebo and its use in medical research and experiments Joanna Kasznia-Kocot 1/, Paweł Baranowicz 2/, Agata Wypych-Ślusarska 1/ Zakład Epidemiologii, Wydział Zdrowia Publicznego, Katedra Epidemiologii i Biostatystyki, Śląski Uniwersytet Medyczny, Bytom 2/ Absolwent Zdrowia Publicznego, Wydziału Zdrowia Publicznego, Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach 1/ Placebo było kiedyś głównym składnikiem większości terapii, w obecnych czasach doceniane jest przez coraz mniejszą grupę lekarzy w związku z intensywnym rozwojem technologii medycznych. Współcześnie placebo znajduje głównie zastosowanie w epidemiologicznych badaniach eksperymentalnych, które wykazują jego wysoką skuteczność. Stosowanie placebo to jeden z wymogów nowoczesnych badań opartych na zasadach EBM (Evidence Based Medicine), szczególnie w badaniach nad lekami, ale także w procedurach inwazyjnych. Celem niniejszej pracy jest przegląd polskiego oraz zagranicznego piśmiennictwa związanego z najnowszą wiedzą dotyczącą placebo wraz z jego obecnym i podstawowym zastosowaniem, jakie ma miejsce w badaniach medycznych i eksperymentalnych. W związku z faktem znacznego zakresu jaki obejmuje tematyka placebo, praca dotyczy jedynie określonego obszaru tej problematyki. Szczególną uwagę poświęcono zastosowaniu placebo w badaniach medycznych oraz eksperymentalnych. Placebo was once a main component of most therapies but due to the steady development of medical technologies it is appreciated by a diminishing group of physicians. Now placebo is used mainly in experimental epidemiological studies, which reveal its high efficiency. One of the requirements of contemporary studies based on Evidence Based Medicine (EBM) is to use placebo particularly in studies on drugs but also in invasive procedures. The aim of this study is to review the Polish and foreign literature connected with the latest knowledge concerning placebos with their present and basic use in medical and experimental studies. Because the range of topics which include placebo is very wide this paper covers only a small part of it. Special attention is paid to the placebo application in medical and experimental studies. Key words: placebo, placebo effect, experimental studies, epidemiology Słowa kluczowe: placebo, efekt placebo, badania eksperymentalne, epidemiologia © Probl Hig Epidemiol 2014, 95(3): 495-503 www.phie.pl Nadesłano: 30.06.2014 Zakwalifikowano do druku: 26.07.2014 Wykaz skrótów EBM – Evidence Based Medicine PMMA – polimetakrylan metylu IgE – Immunoglobulina typu E FEV1 – pierwszosekundowa natężona objętość wydechowa TK – tomografia komputerowa Wprowadzenie Nowoczesna medycyna to dziedzina, w której wykorzystanie takich technik, jak tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, wykonywanie przeszczepów lub stosowanie leków, których działanie i efekty uboczne zostały ocenione w badaniach klinicznych, jest obecnie standardem. Należy pamiętać, Adres do korespondencji / Address for correspondence dr hab. n. med. Joanna Kasznia-Kocot WZP, Zakład Epidemiologii, Katedra Epidemiologii i Biostatystyki, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach ul. Piekarska 18 ,41-902 Bytom tel. 32 3976 543, email: [email protected] że w dzisiejszych czasach liczenie kosztów w medycynie to często główny priorytet. Stosowane niegdyś techniki leczenia – z dzisiejszego punktu widzenia nieskuteczne lub nieetyczne – powodowały, że pacjenci czuli się lepiej, a stan ich zdrowia ulegał poprawie [1]. Terapie te – oparte np. na preparatach ziołowych lub odpowiednim podejściu do pacjenta, nazywa się dzisiaj homeopatią, terapią alternatywną lub wręcz szamanizmem – stosują nadal niektóre, bardziej sceptycznie nastawione do współczesnej medycyny osoby. Faktem jednak jest, że niektóre spośród tych terapii mogą być skuteczne w leczeniu niektórych pacjentów. Placebo jest właśnie tym elementem terapii, który z logicznego punktu widzenia powinien mieć zerową skuteczność, gdyż nie wpływa na konkretne 496 schorzenie lub objaw, mimo tego działa i jest skuteczny w wielu schorzeniach. Szerokie zastosowania znajduje obecnie placebo w epidemiologicznych badaniach eksperymentalnych [2]. Celem niniejszej pracy jest przegląd polskiego oraz zagranicznego piśmiennictwa związanego z najnowszą wiedzą związaną z placebo wraz z jego obecnym i podstawowym zastosowaniem, jakie ma miejsce w badaniach medycznych i eksperymentalnych. Główną metodą wykorzystaną w pracy było wyszukanie w bazie medycznej „Medline” najnowszych artykułów powiązanych z tematyką placebo. W tym celu do bazy wprowadzono zapytania w języku angielskim dotyczące poszczególnych zagadnień związanych z placebo. Wpisywane hasła to: „placebo”, „placebo effect”, „placebo response”, „double blind placebo”, „randomized trial placebo”, „sham procedure”, „acupuncture”, „surgical placebo”, „placebo analgesia”, „patient doctor relationship”. Zapytania – w zależności od tematyki – były uzupełniane o nazwiska czołowych zagranicznych badaczy placebo. W wyborze poszczególnych artykułów kierowano się datą publikacji, gdzie starano się wybrać najnowsze publikacje. Dodatkowo materiał został uzupełniony polskojęzycznymi publikacjami oraz opracowaniami. Próba definicji placebo Słowo placebo pochodzi z języka łacińskiego i tłumaczone jest w języku polskim jako „spodobam się”. W psalmie 114:9 Wulgaty pojawia się sformułowanie: Placebo Domino in regione vivorum (Spodobam się Panu w krainie żyjących) [3]. Pierwsze udokumentowane medyczne użycie słowa placebo, pochodzi z 1785 roku z Nowego Słownika Medycznego (New Medical Dictionary), zdefiniowane jako: banalna metoda lub lek [1]. Pierwotne znaczenie placebo, jako łacińskiego wyrażenia „podobam się”, nie zmieniło się aż do momentu jego szerszego wykorzystania w medycynie w XIX wieku [1]. Na początku XX wieku wciąż dominowała tendencja do postrzegania placebo jako specyfiku przynoszącego korzyści pacjentowi, traktowana raczej jako szarlataneria, aniżeli faktyczne dobro, natomiast samo placebo było postrzegane przez pryzmat efektów, jakie powoduje. W 1903 roku Cabot, profesor Harvard Medical School będący autorytetem w dziedzinie medycyny, przyznał się publicznie do stosowania placebo, gdyż – jak twierdził – został nauczony tej praktyki by likwidować objawy chorób u pacjentów, oddziałując na ich umysł [4]. Tego typu praktyki są również stosowane obecnie. W badaniu przeprowadzonym w Chicago przez Shermana i Hicknera na grupie 231 ankietowanych lekarzy internistów, 45% z nich przyznało się do wykorzystywania placebo okazjonalnie w swojej praktyce, a 15% lekarzy z tej grupy do stosowania placebo co najmniej u jednego na dziesięciu pacjentów [2]. Powszechnie rozumiane, nowoczesne Probl Hig Epidemiol 2014, 95(3): 495-503 zastosowanie placebo jako grupy kontrolnej, po raz pierwszy zostało wykorzystane w 1931 r. podczas testowania aktywnego leku – sanocrysinu, w leczeniu gruźlicy; jako placebo zastosowano w tym badaniu wodę destylowaną [5]. Po II Wojnie Światowej stosowanie placebo w badaniach medycznych stało się praktycznie standardem, a po 1953 r. trudno znaleźć badania nad lekami, w których nie wykorzystano placebo jako kontroli w badaniach [6]. W rezultacie pozwoliło to na ewolucję definicji i stopniowe poszerzanie pojęcia. Jedną z najbardziej trafnych oraz najczęściej cytowanych definicji jest ta stworzona w 1968 r. przez Shapiro [6]: 1. Placebo – terapia (bądź składnik terapii), która została rozmyślnie zastosowana dla osiągnięcia efektu psychologicznego bądź psychofizjologicznego bez wiedzy pacjenta lub terapeuty. Pozostaje bez specyficznej aktywności dla warunków, w których jest stosowana. Nie ma przy tym znaczenia, czy użyte placebo jest czynne farmakologicznie, czy nie. 2. Placebo – procedura lub substancja, zastosowana w badaniach eksperymentalnych dla celów porównawczych i pozostająca bez specyficznej aktywności dla warunków, które były testowane. Placebo stosowane do celów porównawczych może, ale nie musi, wywołać efektu placebo. 3. Efekt placebo – niespecyficzny psychologiczny lub psychofizjologiczny rezultat, będący pochodną stosowania placebo. Efekt ten może być pozytywny albo negatywny. Ta szeroka definicja obejmuje większość aspektów placebo – możliwości stosowania, efekty jakie wywołuje, a zastosowanie słowa „terapia” może odnosić się zarówno do substancji, jak i procedury medycznej. Ponadto pojawia się nowy element, będący zwykle pomijany w popularnych definicjach. Placebo może być także substancją czynną farmakologicznie, jednak w tym wypadku substancja ta musi być obojętna dla schorzenia (czy też terapii) dla którego jest stosowana, lecz może być aktywna w innym zakresie. Przykładem może być stosowanie antybiotyków podczas zachorowania na grypę. Definicja ta jest zatem wysoce trafna, gdyż w odróżnieniu od innych nie podkreśla charakteru placebo jako substancji wyłącznie obojętnej. Placebo w badaniach epidemiologicznych Epidemiologia jako nauka zajmuje się badaniem czynników, które wywierają wpływ na stan ludności i jej zdrowia [7]. Zawarte w definicji badanie czynników w tym ujęciu jest pojęciem bardzo szerokim, gdyż nauka ta zajmuje się: zapobieganiem występowania chorób, oraz ich możliwych skutków. Opisuje sytuację zdrowotną ludności, zarówno obecną jak i w ujęciu historycznym. Zajmuje się systematycznym zbieraniem danych dotyczących zdrowia, opisem i wykorzysta- Kasznia-Kocot J i wsp. Placebo i jego zastosowanie w badaniach i eksperymentach medycznych niem różnych rodzajów badań epidemiologicznych oraz wykorzystaniem metod statystycznych do celów badawczych [8]. Badania epidemiologiczne (opisowe, analityczne i eksperymentalne) to znaczny fragment nauki, jaką jest epidemiologia. Placebo głównie wykorzystywane jest na szeroką skalę w badaniach eksperymentalnych. Jest to jeden z wymogów nowoczesnych badań opartych na zasadach EBM (Evidence Based Medicine) [9]. Badania eksperymentalne są z założenia nastawione na ocenę skuteczności interwencji np. nowego leku, zabiegu lub innego rodzaju terapii. Grupa kontrolna może przybierać różne postacie tj. może być w niej zastosowane placebo, może być to także standardowa terapia lub w niektórych badaniach może nie być podejmowane żadne działanie. W przypadku badania skuteczności leku, zabiegu lub też działania profilaktycznego należy pamiętać, że nigdy nie ma możliwości całkowitego wykluczenia czynników zakłócających. Czynniki te są tak skomplikowane i rozległe, że poznanie ich wszystkich jest niemożliwe, nie ma więc możliwości by grupa badana oraz kontrolna różniły się jedynie pod względem metody leczenia. Istnieje jednak możliwość, aby czynniki te w miarę możliwości minimalizować poprzez wprowadzenie randomizacji, która ma za zadanie rozłożyć je równomierne w grupach [10]. Jest to konieczne jeśli wyniki badania mają zostać uogólnione na populację generalną. Oprócz randomizacji badania kliniczne powinny być utajnione pod względem dostępu do informacji podczas trwania badania. Takie założenie spełnia ślepa próba oraz podwójnie lub potrójnie ślepa próba [10]. Pomimo utajnienia przypisania do grup istnieje pewne niebezpieczeństwo, iż personel medyczny w krótkim czasie zorientuje się w jakiej grupie znajduje się dany pacjent. Aby tego uniknąć stosuje się aktywne placebo [6]. Dla przykładu, w badaniu przeprowadzonym w 2005 roku porównującym skuteczność łącznego podawania gabapentyny i morfiny w znoszeniu bólu neuropatycznego (skutkami ubocznymi tych substancji są zawroty głowy, suchość w ustach, i senność) w celu eliminacji różnic w skutkach ubocznych pomiędzy grupami jako placebo, zastosowano lorazepam nie będący lekiem przeciwbólowym, ale wywołującym senność i zawroty głowy [11]. Wykorzystanie w badaniach eksperymentalnych placebo (w zależności od typu badania) jest obecnie standardem, jednak należy pamiętać, iż często może prowadzić to do problemów natury etycznej. Zgodnie z Deklaracją Helsińską placebo w grupie kontrolnej zostanie dopuszczone jedynie wtedy, gdy nie istnieje sprawdzona terapia, którą można by zastosować w grupie kontrolnej lub jeśli z uzasadnionych przyczyn zastosowanie placebo jest konieczne, aby móc określić skuteczność lub bezpieczeństwo testowanej terapii, jednak tylko po spełnieniu określonych wymogów [12]. 497 Poniżej przedstawiono wybrane przykłady współczesnych badań z wykorzystaniem placebo. Placebo w operacji artroskopowej w zwyrodnieniu stawu kolanowego W 2002 roku Moseley i wsp. przeprowadzili randomizowane, kontrolowane badanie dotyczące skuteczności operacji artroskopowej w łagodzeniu bólu i poprawy funkcjonowania osób chorych na zwyrodnienie stawu kolanowego [13]. Badanie zostało przeprowadzone z wykorzystaniem metody podwójnie ślepej próby. Chorzy pacjenci zostali włączeni do badania jeśli zgłaszali co najmniej średni ból kolana, otrzymywali wcześniej pomoc medyczną i nie przeszli tego typu operacji w ciągu ostatnich dwóch lat. Musieli oni ponadto podpisać zgodę, iż są świadomi tego, że mogą otrzymać jedynie placebo w postaci zabiegu. Do badania zostało włączonych 180 pacjentów, poddanych randomizacji blokowej (w celu równomiernego rozłożenia czynników zakłócających – w tym wypadku stopnia nasilenia objawów). Lekarz chirurg otrzymywał kopertę z informacją o tym, jaki zabieg ma przeprowadzić dopiero, kiedy pacjent znalazł się w bloku operacyjnym. Wszyscy pacjenci zostali poddani znieczuleniu ogólnemu. Badanie obejmowało grupę z artroskopowym oczyszczaniem stawu, artroskopowym płukaniem lub zabieg placebo. W grupie z oczyszczaniem stawu dodatkowo przeprowadzano zabieg płukania, co jest naturalne w tego typu zabiegach. Grupa placebo była symulowana na wzór prawdziwej operacji – tzn. wykonano trzy jednocentymetrowe nacięcia na skórze, chirurg prosił o wszystkie niezbędne przyrządy do przeprowadzenia operacji i manipulował nimi tak, jakby przeprowadzał prawdziwy zabieg. Użyto także soli fizjologicznej w celu symulacji dźwięków płukania. Punkty końcowe były mierzone w aspekcie bólu oraz sprawności fizycznej. W obu grupach, w których przeprowadzano zabieg, nie zauważono większej ulgi w bólu oraz poprawy funkcji stawu kolanowego w porównaniu z grupą placebo zarówno po okresie jednego roku, jak i po dwóch latach. Jak zauważyli badacze eksperyment ma pewne ograniczenia. Po pierwsze dotyczył jedynie mężczyzn, co oznacza iż wnioski nie mogą być uogólnione na populację kobiet, ponadto 44% pacjentów odmówiło udziału w badaniu, a pozostała część pacjentów mogła być wysoce podatna na efekt placebo [13]. Zabieg pozorowanej akupunktury jako placebo Akupunktura jest metodą terapii zamieszczoną w teorii naturalistycznej, mocno związaną z takimi pojęciami, jak konfucjanizm i taoizm [14]. Wiele badań naukowych dowodzi słuszności stosowania akupunktury, która jest skuteczna w przypadku występowania wymiotów po operacjach lub chemioterapii u osób dorosłych, w przypadku nudności związanych 498 z ciążą lub usuwaniu bólu zębów [15]. Natomiast w przypadku przewlekłego bólu pleców lub głowy dane nie są jednoznaczne. Akupunktura wykorzystywana jest często jako uzupełnienie standardowych terapii, mimo iż podkreślane jest, iż metoda ta stanowi nic innego, jak placebo połączone z oczekiwaniem poprawy. Randomizowane badania kliniczne dotyczące akupunktury nie wykazują większych efektów tej metody, niż w przypadku stosowania placebo. Jednakże – jak zauważają niektórzy badacze – istotną kwestią nie jest to, czy akupunktura jest tylko placebo, lecz raczej to w jaki sposób powoduje ona występowanie tak silnego efektu placebo. W przypadku akupunktury jej działanie przeciwbólowe związane jest z trzema integralnymi i niezbędnymi czynnikami: wprowadzaniem igły (bolesna stymulacja – kontekst zmysłowy), przekonaniem i oczekiwaniem skuteczności terapii (kontekst poznawczy) oraz strachem i niepokojem związanymi z wprowadzeniem igły i bólem (kontekst emocjonalny) [16]. W 2002 r. Kaptchuk przeprowadził badanie eksperymentalne u pacjentów z zespołem jelita drażliwego, dotyczące występowania efektu placebo w tym schorzeniu. W tym celu wykorzystano pozorowany zabieg akupunktury [14]. Badacze postanowili rozgraniczyć obserwowany efekt placebo na trzy elementy składowe: reakcję badanych na ich obserwację i ocenę (wpływ efektu Hawthorne), reakcję pacjentów na rytuał leczniczy (wykorzystano w tym celu placebo) lub efekt relacji pacjent-lekarz. W badaniu wzięły udział 262 osoby. Badanie przeprowadzono w dwóch okresach, a na początku każdego przeprowadzano randomizację. W pierwszej fazie pacjentów przydzielano do grup:1. lista oczekujących, w której badano m.in. efekt Hawthorne oraz regresję do średniej i naturalny przebieg choroby; 2. ograniczoną interakcję, w której wykorzystano pozorowany zabieg akupunktury z ograniczeniem relacji pacjent-lekarz jedynie do formalności (gruba ograniczona); 3. rozszerzoną interakcję, która została poszerzona o ciepłą i empatyczną relację pacjent-lekarz (grupa rozszerzona). W drugim etapie badania pacjentów z grup ograniczonej i rozszerzonej ponownie randomizowano bez ich wiedzy wewnątrz pierwotnych grup i przydzielono do zabiegu prawdziwej akupunktury lub stosowano ten sam model leczenia (ograniczony lub rozszerzony). Osoby włączone do badania musiały wykazać na skali dotkliwości (ostrości) objawów dla zespołu jelita drażliwego określoną w projekcie badania wartość. Pozorowana akupunktura była przeprowadzana w identyczny sposób, jak prawdziwy zabieg, jednak igła w tym wypadku nie przebijała powierzchni skóry, lecz chowała się w uchwycie. Igła utrzymywała się na miejscu dzięki niewielkiemu uchwytowi z tworzywa sztucznego oraz taśmy chirurgicznej. Ograniczona relacja między pacjentem a lekarzem polegała na przedstawieniu się lekarza i informacji, iż wie jakie jest jego Probl Hig Epidemiol 2014, 95(3): 495-503 zadanie. Poszerzona relacja z kolei zawierała dyskusję na określone tematy oraz określony styl w jakim miała zostać przeprowadzona rozmowa, np. ciepłe nastawienie, aktywne słuchanie, itp. Pacjenci mimo, iż zostali poinformowani, że mają 50% szansę na otrzymanie placebo, nie otrzymali informacji o celu badania, jakim było sprawdzenie poszczególnych komponentów placebo. Jednakże po zakończeniu badania otrzymali oni listy i pełną informacją o badaniu i możliwością wycofania ich zgody na wykorzystanie danych. Badanie zostało utajnione pod względem przypisania do grup pacjentów dla wszystkich osób poza tą, która przeprowadzała zabieg. Wyniki oceniano pod kątem zmian jakie wystąpiły w czasie badania, wykorzystano w tym celu: skalę ogólnej poprawy, złagodzenie objawów (zmienna dychotomiczna), skalę dotkliwości (ostrości) objawów, skalę jakości życia. Wyniki potwierdziły założoną tezę, zarówno w pierwszej fazie badania, jak i drugiej fazie, dla wszystkich skal. W grupie lista oczekujących zgłoszono najmniejszą poprawę, następnie w grupie ograniczonej, a największą poprawę zauważono w grupie rozszerzonej [14]. W tym największym badaniu dotyczącym wykorzystania akupunktury w zespole jelita drażliwego, w jego drugiej części, zastosowano – oprócz pozorowanego zabiegu – także zabieg prawdziwej akupunktury. Nie wykazano w nim istotnych różnic pomiędzy tymi metodami. Jednak obie okazały się skuteczniejsze niż brak jakiegokolwiek leczenia (grupa lista oczekujących). Także pomiędzy grupami – ograniczoną i rozszerzoną – nie wykazano różnic w wynikach pomiędzy akupunkturą i jej pozorowaną wersją [17]. Badanie to dostarczyło dowodów na to, jak znaczną rolę odgrywa relacja pacjent-lekarz w procesie leczenia. W grupie ograniczonej pacjenci po 3 tygodniach czuli się lepiej (wg skali całkowitej poprawy) o 20%, a w grupie rozszerzonej aż o 37% [14]. Należy przy tym pamiętać, że w pierwszej części badania nie wykorzystano żadnej aktywnej metody leczniczej. Badanie udowodniło przede wszystkim, że niespecyficzne efekty mają znaczący wpływ na efekty kliniczne, a brak różnic pomiędzy prawdziwym i udawanym zabiegiem wykazał, że metoda ta oparta jest w znacznym stopniu na efekcie placebo. Wertebroplastyka w złamaniach osteoporotycznych kręgosłupa Złamania osteoporotyczne kręgosłupa to złamania kompresyjne. Taki uraz jest stabilny i nie grozi uszkodzeniem rdzenia kręgowego w odróżnieniu do złamań urazowych, jednak powoduje występowanie przewlekłych bólów pleców, zmniejszenie wysokości ciała oraz zwiększenie kifozy piersiowej. W rezultacie skutkuje to zmniejszeniem pojemności oddechowej płuc oraz zmniejszeniem wydolności układu krążeniowo-oddechowego. Leczenie jest zwykle objawowe Kasznia-Kocot J i wsp. Placebo i jego zastosowanie w badaniach i eksperymentach medycznych – tzn. polega na podawaniu leków przeciwbólowych oraz leżeniu [18]. Pomimo, iż większość złamań goi się w ciągu kilku miesięcy, niektóre osoby odczuwają bardzo silny ból oraz wymagają hospitalizacji i opieki długoterminowej [19]. Inną metodą leczenia tego schorzenia jest stosowanie wertebroplastyki polegającej na wstrzyknięciu tzw. cementu kostnego (polimetakrylan metylu – PMMA) do złamanego kręgu, aż do jego całkowitego wypełnienia przez tę substancję. Metoda ta zyskała znaczną popularność wśród lekarzy [18]. Jednak najnowsze doniesienia naukowe dowodzą, że ten rodzaj terapii został rozpowszechniony pomimo braku odpowiednich badań porównawczych wykorzystujących grupę kontrolną w której zastosowano placebo. Może to sugerować, iż skuteczność tego zabiegu jest w rzeczywistości odpowiedzą na placebo, którego efekty mogą być w tym wypadku jeszcze bardziej widoczne, gdyż jest to procedura inwazyjna (co dodatkowo zwiększa efekt placebo). Przeprowadzane dotychczas badania nie posiadały znamion ślepej próby [19]. Dopiero od niedawna metodę tę zaczęto porównywać z placebo. W 2009 r. opublikowano wyniki międzyośrodkowego badania porównującego skuteczność wertebroplastyki z pozorowanym zabiegiem [19]. Badanie zostało przeprowadzone z użyciem podwójnie ślepej próby; wzięło w nim udział 71 pacjentów. Zastosowane kryteria włączenia to m.in.: ból pleców trwający nie dłużej niż 12 miesięcy, złamanie maksymalnie dwóch kręgów, obrzęk. Do kryteriów wyłączenia zaliczono m.in.: obecność więcej niż 2 złamań, problemy neurologiczne lub wcześniejszą wertebroplastykę. Pacjentów poddano randomizacji blokowej; ponadto chorzy byli poddani warstwowaniu opierającym się na: miejscu leczenia pacjenta, płci, czasu trwania objawów. Wyniki były oceniane po jednym tygodniu od zabiegu oraz po jednym, trzech i sześciu miesiącach. Osoba przeprowadzająca zabieg otrzymywała informację o tym, czy ma przeprowadzić prawdziwy zabieg lub pozorowany, na chwilę przed rozpoczęciem procedury. Standardowy zabieg polegał na wstrzyknięciu przez certyfikowanego radiologa ok. 3 ml PMMA. Pozorowany zabieg przebiegał w identyczny sposób, włączając w to wbicie igły, jednak ostrą sondę zastępowano stępioną, a w celu symulacji zabiegu kręgi zostały lekko popukane. Ponadto PMMA zostało także przygotowane na sali zabiegowej, aby w pomieszczeniu można było wyczuć jego zapach. Po zabiegu wszyscy pacjenci otrzymali dożylnie cefalotynę. W badaniu mierzono poziom całkowitego bólu na skali od 0 do 10, a także za pomocą czterech kwestionariuszy badano jakość życia oraz niepełnosprawność. Innymi mierzonymi zmiennymi był ból w nocy oraz podczas odpoczynku. Postrzegana poprawa w odniesieniu do bólu, zmęczenia, i ogólnego stanu zdrowia była mierzona na 7-punktowej skali porządkowej. 499 W badaniu nie wykazano istotnych różnic pomiędzy wertebroplastyką oraz pozorowanym zabiegiem we wszystkich punktach czasowych. Zaobserwowano natomiast ogólną, nieznaczną poprawę wyników w obu grupach. Jak zauważyli badacze, często dochodzi do przeceniania innych, niekontrolowanych lub słabo kontrolowanych badań, w których nie było grupy porównawczej wykorzystującej placebo. W takich wypadkach należy zwrócić uwagę na regresję do średniej i naturalny przebieg choroby oraz fakt, iż w przypadku metod inwazyjnych występowanie efektu placebo jest o wiele wyższe, niż leczeniu zapobiegawczym, co istotnie może zmieniać wyniki badań [19]. Wnioski z powyższego badania potwierdziła metaanaliza badań nad wertebroplastyką z użyciem placebo. Metaanaliza objęła jedynie dwa badania (w tym ww. badanie), gdyż wciąż niewiele jest doniesień naukowych o tej metodzie opartych na kontrolowanych badaniach z użyciem placebo. W metaanalizie użyto danych pochodzących od 209 pacjentów. Nie wykazano istotnej poprawy w zmniejszeniu bólu po wykonaniu zabiegu wertebroplastyki w porównaniu z placebo [20]. Publikacje tych danych wywołały znaczne oburzenie wśród lekarzy. Jak zauważyli komentatorzy tej reakcji, w przypadku procedur inwazyjnych w środowiskach lekarskich medycyna oparta na dowodach naukowych nie jest jeszcze dobrze zakorzeniona. Zbyt często do powszechnej praktyki wchodzą terapie, które nie są sprawdzone za pomocą rygorów badań eksperymentalnych z wykorzystaniem podwójnie ślepej próby. Jak zauważono, wśród klinicystów istnieje tendencja do negacji występowania efektu placebo w procedurach inwazyjnych [21]. Oczywistym jest, iż przeprowadzanie takich badań w przypadku zabiegów jest znacznie trudniejsze do wykonania i bardziej kosztowne, niż badania nad skutecznością leków. Ponadto wykorzystywanie w badaniach placebo w formie zabiegu budzi obawy natury etycznej, często dużo większe niż w przypadku testowania leków [16]. Na przytoczonym przykładzie widać, że poprzednie badania nad wertebroplastyką opierały się głównie na porównaniu z leczeniem objawowym, co jak widać istotnie zawyżało skuteczność terapii. Jednak, jak wykazano na powyższych przykładach, w niedalekiej przyszłości należy spodziewać się systematycznego wzrostu publikacji tego typu badań umożliwiających stały rozwój medycyny opartej na dowodach naukowych, w tym także na zabiegach inwazyjnych. Wykorzystanie placebo w badaniach nad astmą Stosowanie placebo w badaniach nad astmą ma szczególnie istotne znaczenie. Z 92 sposobów leczenia tego schorzenia, jakie można odnaleźć w podręczniku farmacji z 1899 roku, obecnie stosuje się jedynie leki antycholinergiczne. Pozostałe metody oparte były na 500 działaniu nieswoistym, które poprzez wykorzystanie w terapii substancji o nieprzyjemnym smaku lub zapachu, działały raczej jak placebo. Rozwój medycyny w ciągu ubiegłego stulecia pozwolił na stopniowe odstępowanie od tych terapii, na rzecz skutecznych leków działających swoiście [22]. Wykorzystanie placebo jako kontroli w przypadku badań nad astmą jest tym bardziej rozwiązaniem koniecznym z tego powodu, iż w przypadku rozwoju i przebiegu tej choroby dużą rolę odgrywają czynniki psychologiczne. Takie czynniki, jak stres i inne negatywne emocje, mogą powodować nasilenie objawów, lecz nie wywołują samej choroby. Ponadto astma często współwystępuje z innymi chorobami psychosomatycznymi takimi, jak: zespół jelita nadwrażliwego, atopowe zapalenie skóry lub depresja [23]. Na te zaburzenia dosyć skutecznie działa placebo, wpływając na redukcję objawów. Jedną z nowych metod leczenia astmy przewlekłej umiarkowanej oraz ciężkiej jest stosowanie monoklonalnego, rekombinowanego przeciwciała anty-IgE. Jego działanie polega m.in. na hamowaniu rozwoju zapalenia alergicznego dzięki zmniejszeniu liczby krążących IgE [24]. Stosowanie tego leku poprawia kontrolę astmy, zmniejsza ilość zaostrzeń choroby, a także liczbę hospitalizacji, redukuje zapotrzebowanie na leki stosowane w tego typu astmie oraz poprawia ogólną jakość życia [25]. W 2011 r. przeprowadzono randomizowane badanie nad stosowaniem omalizumabu u dzieci, młodzieży oraz młodych dorosłych ze zdiagnozowaną astmą, zamieszkujących dzielnice śródmiejskie [26]. Do badania wybrano tę populację w związku ze zwiększoną częstością występowania alergii oraz większym narażeniem na alergeny. W badaniu postawiono hipotezę, iż leczenie ukierunkowane bezpośrednio na IgE, dodane do terapii zalecanej przez aktualne wytyczne, poprawi kontrolę astmy. Placebo w tym badaniu nie zastąpiło więc standardowej terapii, lecz – podobnie jak testowany lek – było jej uzupełnieniem. Wieloośrodkowe badanie wykorzystało metodę podwójnie ślepej próby wśród 419 osób. W związku z faktem, iż grupą badaną były dzieci oraz młodzież, niezwykle ważną kwestią jest etyka przeprowadzenia tego badania i innych, podobnych do niego. Placebo w tym wypadku mogło zostać zastosowane, gdyż nie rezygnowano z podstawowej formy leczenia. Badanie przeprowadzono w latach 2006-2008. Kryteriami włączenia była wcześniejsza diagnoza astmy lub jej udokumentowane objawy. Do innych kryteriów należały: pozytywny wynik co najmniej jednego testu skórnego na alergię, waga pomiędzy 20 a 150 kg, oraz poziom IgE w surowicy w przedziale 30-1500 IU/ml. Wymagano ponadto pisemnej zgody na udział w badaniu od pacjentów lub ich opiekunów. Przed badaniem każdy uczestnik był oceniany pod względem astmy, wcześniejszego leczenia, czynności płuc, uczulenia na alergeny (testy skórne) oraz mierzono całkowite stężenie IgE oraz alergenowo swoiste IgE. Na podstawie tych danych określano odpowiednie Probl Hig Epidemiol 2014, 95(3): 495-503 dawkowanie. Pierwsze cztery tygodnie badania było okresem wstępnym. Po tym okresie badania pacjenci otrzymywali zastrzyki z omalizumabu lub placebo co dwa lub cztery tygodnie przez cały okres badania wynoszący 60 tygodni. Placebo było podawane w tej samej objętości oraz z taką samą częstotliwością, co lek podawany przez pielęgniarki znające przydziały do terapii. Wszystkie inne osoby biorące udział w badaniu, tzn. osoby odpowiedzialne za badanie oraz pacjenci, nie znali przypisania poszczególnych osób do grup. W badaniu co trzy miesiące odbywały się wizyty ewaluacyjne, w celu korekty leczenia. W celu otrzymania maksymalnego efektu badanego leku pierwsze 12 tygodni badania było okresem, który nie był brany pod uwagę podczas analiz statystycznych. Jak wykazano w badaniu, praktycznie dla wszystkich zmiennych wykazano istotną poprawę kontroli astmy. W badaniu wykazano także sezonowe występowanie zaostrzeń astmy w grupie placebo, natomiast nie zaobserwowano tego zjawiska w grupie eksperymentalnej. Jak zauważono pomimo stosowania wytycznych zalecanych w kontroli astmy w grupie placebo stopień nasilenia choroby pozostały niezmienne przez cały okres badania. Ponadto badacze zwrócili uwagę na fakt, iż w tej populacji niezmiernie ważny jest alergiczny komponent astmy, który spowodował znaczące różnice w efektach leczenia [26]. W innym badaniu, w którym wzięło udział 46 osób porównującym aktywny lek – Abuterol z dwoma rodzajami placebo (placebo w inhalatorze symulujące prawdziwy lek, lub udawany zabieg akupunktury) oraz z brakiem leczenia wykazano, iż w przypadku pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) po zastosowaniu aktywnego leku wartość mierzonego parametru była znacznie większa, niż w przypadku pozostałych metod, które pozostawały na względnie podobnym poziomie. Jednakże w przypadku subiektywnych wyników, zarówno osoby którym podano prawdziwy lek, jak i osoby z grup placebo czuli się znacznie lepiej w porównaniu do osób, które nie były leczone [27]. Nowotwory a placebo Wykorzystanie placebo w badaniach nad lekami jest akceptowalne społecznie jeśli dotyczy leków na choroby, które nie zagrażają bezpośrednio życiu, nie charakteryzują się wysokim współczynnikiem śmiertelności i wykazują znaczną częstość występowania. Zupełnie inaczej jest w przypadku chorób, w których brak odpowiedniego leczenia może skutkować śmiercią pacjenta, np. w chorobach nowotworowych. Wykorzystanie placebo w takim wypadku wydaje się wysoce nieetyczne. Dlatego takie badania są przeprowadzane rzadko, a nawet wtedy pacjenci nie są proszeni o rezygnację z potencjalnie efektywnej terapii [28]. Jednak obecnie stosowane leki w chorobach nowotworowych, zwykle nie powodują zaniku guza nowotworowego, Kasznia-Kocot J i wsp. Placebo i jego zastosowanie w badaniach i eksperymentach medycznych lecz mogą hamować jego rozwój. W tym przypadku w badaniach wymagane jest wykorzystanie grupy kontrolnej. Jak wspomniano testowanie nowych leków porównując je z placebo może mieć miejsce, w przypadku gdy pacjenci nie rezygnują z dotychczas stosowanych metod terapeutycznych. Zatem placebo powinno być wykorzystane w takich badaniach jedynie wtedy, jeśli jest to konieczne, etycznie rozsądne oraz w przypadku jeśli pacjenci są poinformowani, iż otrzymują placebo. Badacze mogą również wprowadzić inne rozwiązanie, mianowicie tzw. crossover. Ten schemat badania polega na tym, że osoby z grupy placebo również otrzymają testowany lek, jednak z pewnym opóźnieniem w stosunku do grupy badanej [29]. Inną metodą wykorzystującą placebo w badaniach nad nowotworami jest podzielenie badania na dwie fazy [30]. W pierwszej wszyscy pacjenci otrzymują badany lek. Osoby u których guz się zmniejsza pozostają przy testowanym leku, natomiast osoby u których guz rośnie są wycofywane z badania i otrzymują standardowe leczenie. Trzecia grupa osób ze stabilnym nowotworem jest randomizowana do grupy leczonej i grupy placebo. Jeśli w tej części badania u pewnej osoby nowotwór zaczyna rosnąć, ujawnia się w jakiej grupie osoba ta się znajdowała i jeśli była to grupa kontrolna, włącza się ją do grupy leczonej [30]. W stosunku do badań nad innymi schorzeniami, badań nad leczeniem nowotworów wykorzystujących placebo lub ślepą próbę jest nadal stosunkowo niewiele. Dużo częściej placebo wykorzystuje się w badaniach nad lekami w stanach przedrakowych lub w grupach ryzyka, w których nie istnieje bezpośrednie zagrożenie wystąpieniem nowotworu. W latach 2007-2008 przeprowadzono randomizowane badanie porównujące skuteczność stosowanego wziewnie budezonidu z placebo w celu zmniejszenia guzków płuc wykrytych za pomocą tomografii komputerowej u osób z grupy ryzyka [31]. Budezonid, będący glikokortykosteroidem, znalazł zastosowanie w leczeniu astmy. Jednak badania dowodzą, iż powoduje on także zahamowanie kancerogenezy u myszy. Badacze skupili się na grupie osób ze zdiagnozowanymi guzkami płuc w celu przetestowania działania leku poprzez umiejscowienie go w badaniach nad chemoprewencją wśród badań przesiewowych. Badanie przeprowadzono wśród 202 osób randomizowanych do dwóch grup. Wszystkie osoby biorące udział w badaniu były aktualnymi albo byłymi palaczami, ponadto miały powyżej 50 lat i paliły przez co najmniej 20 lat. Oprócz tego musiały mieć guzki o wielkości powyżej 4 mm wykryte przez badanie TK powtórzone corocznie w ciągu dwóch lat. Uznano, iż mniejsze guzki zazwyczaj są zmianami na tle zapalnym i znikają spontaniczne lub za pomocą stosowania wziewnych glikokortykosteroidów. Osoby, które miały guzki o wyraźnie łagodnych cechach morfologicznych lub cierpiące obecnie lub w ciągu ostatnich 5 lat na nowotwór złośliwy, były wykluczone z badania. Ponadto pacjenci przeszli 501 stratyfikację pod względem płci, palenia tytoniu, oraz typu guzków (nie lite oraz częściowo lite guzki w porównaniu z litymi). Osoby przydzielone do grupy badanej otrzymywały dwa razy dziennie budezonid w postaci inhalacji za pomocą Turbuhalera. Osoby z grupy placebo otrzymywały w identycznej formie inhalację placebo także za pomocą ww. urządzenia. W badaniu wykazano istotną statystycznie różnicę pomiędzy grupami w przypadku progresji choroby, gdzie w grupie badanej nie zauważono postępowania choroby, natomiast w grupie placebo 5% zmian. Jednakże nie było istotnych różnic w pojawieniu się nowych guzków w obu grupach. Podobnie nie zauważono różnic w współczynniku FEV1 w grupach. Jednak budezonid okazał się bardziej skuteczny w zmniejszaniu guzków nie litych. Pomimo, iż badanie nie wykazało znaczącej reakcji na lek w analizie podgrup, ujawniło zmniejszenie wielkości guzków nie litych i częściowo litych, które mogą stanowić zmiany przedrakowe. Dodatkowo, pokazało możliwości wykonania badań eksperymentalnych nad chemoprewencją skierowaną na zapobieganie powstawania nowotworów płuc mierząc efekt interwencji za pomocą wykrytych w tomografii komputerowej guzków płuc [31-32]. Jak wykazano, w badaniach eksperymentalnych nad chorobami nowotworowymi wykorzystanie placebo jest trudnym do przeprowadzenia, z etycznego punktu widzenia, modelem badań. Placebo może jednak znaleźć zastosowanie w przypadku badań nad zapobieganiem powstawania zmian rakowych. Choroby psychiczne a placebo Częstymi badaniami związanymi z zaburzeniami psychicznymi są badania nad depresją. W metaanalizie krótkookresowych badań dzieci i młodzieży z dużą depresją prawie 50% dzieci i prawie 45% nastolatków miało pozytywną odpowiedź na placebo w porównaniu z leczeniem farmakologicznym, które przyniosło poprawę stanu zdrowia odpowiednio w 58% i 61% [33]. Kirsch i Sapirstein w metaanalizie 19 badań nad skutecznością antydepresantów wykorzystujących podwójnie ślepą próbę oceniali rozmiar efektów zarówno leków, jak i placebo. Uzyskane wyniki wykazywały, iż placebo wykazuje 75% skuteczności testowanych leków. Innymi słowy wyciągnęli oni wnioski, że w badaniach poddanych metaanalizie 75% skuteczności leków jest w rzeczywistości efektem placebo, a pozostałe 25% to efekt działania substancji aktywnych [34]. W metaanalizie efektowności antydepresantów w poszczególnych typach nasilenia depresji zauważono, iż korzyści płynące ze stosowania leków w łagodnej i umiarkowanej postaci choroby są niewielkie lub niezauważalne w porównaniu z placebo. Natomiast wraz ze wzrostem nasilenia zaburzeń, stosunek korzyści 502 antydepresantów do placebo rośnie na korzyść tych pierwszych [35]. Jednakże szansa poprawy stanu zdrowia podczas stosowania antydepresantów może nie być taka sama w badaniach kontrolowanych i w praktyce klinicznej. Wniosek taki wysunięto w wytycznych dla depresji u osób dorosłych wydanego przez National Institute for Health and Clinical Excellence. Ma to związek z faktem, iż w badaniach, w których pacjenci wiedzą, że mogą otrzymać tabletkę placebo, mają niższe wskaźniki odpowiedzi na terapię niż w badaniach, w których pacjenci uważają, iż otrzymują jedynie aktywne leczenie. Współczynnik utrzymania się remisji choroby w badaniu porównującym leczenie za pomocą fluoksetyny, terapii poznawczo-behawioralnej, ich kombinacji lub placebo wykazał, że w ciągu 36 tygodni remisja utrzymała się w grupie placebo w 48%, natomiast w grupach leczonych w 59% [36]. Ponadto istnieje także problem dotyczący złamania ślepej próby będący wynikiem skutków ubocznych badanych leków, opisanych wcześniej. Badacze zauważają, że jeżeli odpowiedź na placebo wynosi powyżej 40%, wówczas wykazanie skuteczności badanego leku może być trudne, a badania takie mogą mieć mniejszą moc. Podobnie jak w przypadku depresji, placebo jest szeroko rozpowszechnione w przypadku badań nad nowymi lekami u osób chorych na schizofrenię [37]. W przypadku zaburzeń psychicznych istnieje duża potrzeba przeprowadzania badań w celu rozwoju nowoczesnych terapii, co ma związek z faktem, iż wiele obecnie stosowanych terapii często może prowadzić do poważnych objawów ubocznych leczenia. W związku z tym często przeprowadza się badania kliniczne wykorzystujące placebo, gdyż, co prawda, aktywna kontrola w badaniu jest przydatna jeśli porównuje się bezpośrednio leki, lecz zastosowanie takiej formy kontroli może spowodować wyciągnięcie niejednoznacznych lub negatywnych wniosków, jeszcze zanim zostanie ustalone dawkowanie nowego leku, jego właściwy skład lub sposób podania. Może tym samym prowadzić do pozbawienia pacjentów nowych metod leczenia, które nie mają tylu efektów ubocznych, co leki starszej generacji [37]. Z drugiej strony coraz częściej obserwuje się wzrost efektu placebo w badaniach, co istotnie wpływa na interpretację wyników. W rezultacie powoduje to wzrost kosztów badań nad lekami, opóźnia ich zastosowanie, a czasem nawet doprowadza do zaprzestania badań, gdyż ich koszty w stosunku do ryzyka są lub wydają się być zbyt duże. W ciągu ostatnich 20 lat w Europie oraz USA w przypadku schizofrenii przeprowadzano głównie badania z wykorzystaniem placebo. To doprowadziło do niechęci – zarówno klinicystów, jak i pacjentów – do tego typu badań [38]. Naukowcy wyszczególniają szereg czynników mogących negatywnie wpływać na wyniki badań mających związek z występowaniem efektu placebo. Do tych czynników zaliczają projekt badania, nieprawidłowe Probl Hig Epidemiol 2014, 95(3): 495-503 przeprowadzenie badań oraz zmienność regionalną oraz międzynarodową [38]. Ponadto w badaniach nad lekami przeciwpsychotycznymi, w których wykorzystuje się placebo w grupie kontrolnej, zauważa się znacznie wyższą częstość „wypadnięć z badania” (withdrawal) (co oznacza liczbę osób, które przerwały swój udział w badaniu, zostały wycofane przez lekarzy lub nie można ustalić co stało się z pacjentem) niż w przypadku osób biorących udział w badaniach z aktywną grupą kontrolną. W metaanalizie porównującej badania, w których jako grupę kontrolą wykorzystano aktywną kontrolę, z badaniami wykorzystującymi placebo odsetek „wypadnięć z badania” w grupie leczonej wynosił 28% (badania z aktywną kontrolą) i ponad 48% (badania z placebo) [39]. McMahon zauważa, że odpowiedź na placebo w badaniach nad schizofrenią następuje szybko, podobnie jak odpowiedź na lek redukujący objawy choroby, w największym stopniu ma miejsce już w 4 tygodniu terapii. Podkreśla on jednocześnie, że (pomimo zmniejszenia mocy badania) krótkoterminowe badania z placebo posiadają tę zaletę, iż odsetek „wypadnięć” jest w nich znaczenie zredukowany [40]. Zakończenie Pomijając historyczne zastosowanie placebo jako „leku”, obecnie stosowanym jedynie przez niewielu, rola placebo ograniczyła się głównie do kontroli, jaką pełni ono w badaniach klinicznych. W zależności od podejścia etycznego oraz legislacyjnego, możliwe jest rozszerzenie zastosowania placebo jako kontroli nie tylko jako odpowiednika substancji aktywnej, ale także jako pozorowanego zabiegu. Takie procedury napotykają w ostatnich latach na duże opory ze strony środowiska lekarskiego jako wysoce nieetyczne. Jednak na podstawie niektórych przedstawionych badań – udowadniających, że procedury te są nieefektywne i mogą być wręcz niebezpieczne – powstaje pytanie: co jest bardziej nieetyczne – stosowanie zabiegów jedynie na podstawie założonych hipotez, iż będą one skuteczne, czy przeprowadzenie randomizowanych badań z wykorzystaniem pozorowanego zabiegu? Być może istnieje inne rozwiązanie, adekwatne, odnośnie indywidualnego podejścia do każdego badania. Jak przedstawiono na przykładach, placebo to nie tylko „cukrowa tabletka”, ale ogromne zróżnicowanie form jakie może ono przyjąć. Placebo w gruncie rzeczy wcale nie musi mieć namacalnej formy lub procesu, by wystąpił efekt jego działania. W świetle dzisiejszej wiedzy wiadomo już wiele o tym jak działa placebo, jednak pełne poznanie tego tematu zajmie na pewno jeszcze wiele lat. Jak mawiano kiedyś, a także i dziś: „wiara czyni cuda”. Powiedzenie to można rozwinąć za pomocą badań naukowych dotyczących placebo oraz naukowych terminów. Jeśli wiarą są oczekiwania, które z biegiem czasu zmieniają się w bodziec warunkowy, a cudem będzie polepszenie stanu zdrowia, wówczas powiedzenie to jest jak najbardziej słuszne. Kasznia-Kocot J i wsp. Placebo i jego zastosowanie w badaniach i eksperymentach medycznych 503 Piśmiennictwo / References 1. de Craen A, Kaptchuk T, et al. Placebos and placebo effects in medicine: historical overview. J R Soc Med 1999, 92(10): 511-515. 2. Sherman R, Hickner J. Academic Physicians Use Placebos in Clinical Practice and Believe in the Mind-Body Connection. J R Soc Med 2008, 23(1): 7-10. 3. Jacobs B. Biblical origins of placebo. J R Soc Med 2000, 93(4): 213-214. 4. Harrington A. Wewnętrzna siła. Umysł, Ciało i Medycyna. CIS, Warszawa 2008. 5. Emanuel E, Miller F. The ethics of placebo controlled trials – A middle ground. N Engl J Med 2001, 345(12): 915‑919. 6. Dolińska B. Placebo. Smak Słowa, Sopot 2011. 7. Beaglehole R, Bonita R, Kjellstrom T. Podstawy epidemiologii. IMP, Łódź 1996. 8. Jędrychowski W. Epidemiologia. Wprowadzenie i metody badań. PZWL, Warszawa 1999. 9. Polski Instytut Evidence Based Medicine. http://ebm.org.pl (12.03.2014). 10. Rothman K, Greenland S, Lash L (red). Modern Epidemiology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2008. 11. Gilron I, Bailey J, et al. Morphine, Gabapentin, or Their Combination for Neuropathic Pain. N Engl J Med 2005, 352(13): 1324-34. 12. Declaration of Helsinki. World Medical Association. 1964, ostatnia zmiana Seul 2008. 13. Moseley JB, Kimberly O’Malley, et al. A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 2002, 347(2): 81-88. 14. Kaptchuk T. Acupuncture: theory, efficacy, and practice. Ann Intern Med 2002, 136(5): 374-83. 15. Vickers JA. Can Acupuncture Have Specific Effects on Health? A Systematic Review of Acupuncture Antiemesis Trials. J R Soc Med 1996 (89): 303-311. 16. Liu T, Yu CP. Placebo analgesia, acupuncture and sham surgery. Evid Based Complement Alternat Med 2011, 943147. 17. Lembo A, Kaptchuk T, et al. A treatment trial of acupuncture in IBS patients. Am J Gastroenterol 2009, 104(6): 1489‑1497. 18. Osieleniec J, Czerwiński E, Zemankiewicz S. Wertebroplastyka i kyfoplastyka w leczeniu osteoporotycznych złamań kręgosłupa: oczekiwania i obawy. Post Osteoartrol 2003, 14(2): 1-8. 19. Buchbinder R, Osborne R, et al. A Randomized Trial of Vertebroplasty for Painful Osteoporotic Vertebral Fractures. N Engl J Med 2009, 361(6): 557-68. 20. Staples M, Kallmes D, et al. Effectiveness of vertebroplasty using individual patient data from two randomised placebo controlled trials: meta-analysis. BMJ 2011, 12: 343-354. 21. Miller F, Kallmes D. The case of vertebroplasty trials: promoting a culture of evidence-based procedural medicine. Spine 2010, 35(23): 2023-2026. 22. Ecceles R. Potęga placebo. Med Dypl 2008, 2: 134-139. 23. Moes-Wójtowicz A, Wójtowicz P i wsp. Astma jako choroba psychosomatyczna. Przyczyny, skala problemu, związek z aleksytymią i kontrolą choroby. Pneumonol Alergol Pol 2012, 80(1): 13-19. 24. Bodzenta-Łukaszyk A, Skiepko R i wsp. Astma ciężka/trudna do leczenia. Post Derm Alerg 2009, 16(5): 329-330. 25. Kupryś-Lipińska I, Kuna P. Omalizumab, rekombinowane humanizowane monoklonalne przeciwciało anty-IgE – nowe kierunki badań nad zastosowaniem klinicznym leku. Pneumonol Alergol Pol. 2009, 77: 43-51. 26. Busse W, Morgan W, et al. Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. N Engl J Med 2011, 364(11): 1005-15. 27. Wechsler M, Kelley J, et al. Active albuterol or placebo, sham acupuncture, or no intervention in asthma. N Engl J Med 2011, 365(2): 119-26. 28. Emanuel E, Joffe S. Ethical Aspects of Caring for Patients with Cancer. [in:] Cancer Medicine. Frei E, Holland J (ed). BC Decker, Hamilton 2000. 29. ASCO Expert Corner: Placebos in Cancer Clinical Trials. http://www.cancer.net/patient/All+About+Cancer/ Cancer.Net+Feature+Articles/Treatments%2C+Tests%2 C+and+Procedures/ASCO+Expert+Corner%3A+Place bos+in+Cancer+Clinical+Trials (12.03.2014). 30. Design Dilemma: The Debate over Using Placebos in Cancer Clinical Trials. http://www.cancer.gov/ ncicancerbulletin/050311/page7 (12.03.2014). 31. Lazzeroni M, Guerrieri-Gonzaga A, et al. Budesonide versus placebo in high-risk population with screen-detected lung nodules: rationale, design and methodology. Contemp Clin Trials 2010, 31(6): 612-619. 32. Veronesi G, Szabo E, et al. Randomized phase II trial of inhaled budesonide versus placebo in high-risk individuals with CT screen-detected lung nodules. Cancer Prev Res (Phila) 2011, 4(1): 34-42. 33. Bridge J, Birmaher B, et al. Placebo Response in Randomized Controlled Trials of Antidepressants for Pediatric Major Depressive Disorder. Am J Psychiatry 2009, 166(1): 42‑49. 34. Kirsch I, Sapirstein G. Listening to Prozac but hearing placebo: A meta-analysis of antidepressant medication. Prev Treat 1998, 1: Article 2a. 35. Fournier J, DeRubeis R, et al. Antidepressant Drug Effects and Depression Severity. A Patient-Level Meta-analysis. J Am Med Assoc 2010, 303(10): 47-53. 36. Kennard B, Silva S, et al. Assessment of Safety and Long-Term Outcomes of Initial Treatment With Placebo in TADS. Am J Psychiatry 2009, 166(3): 337-44. 37. Melamed Y, Lerner A, et al. Placebo-Controlled Pharmaceutical Research in Schizophrenia: Attitudes of Helsinki Committees in Israel. J Clin Res Best Pract 2007, 3(12): 3-8. 38. Alphs L, Benedetti F, et al. Placebo-related effects in clinical trials in schizophrenia: what is driving this phenomenon and what can be done to minimize it? Int J Neuropsychopharmacol 2012, 5: 1-12. 39. Kemmler G, Hummer M, et al. Dropout Rates in PlaceboControlled and Active-Control Clinical Trials of Antipsychotic Drugs. Arch Gen Psychiatry. 2005, 62(12): 1305-12. 40. McMahon R, Kelly D, et al. Feasibility of Reducing the Duration of Placebo-Controlled Trials in Schizophrenia Research. Schizophr Bull 2008, 34(2): 292-301.
