współistnienie choroby dupuytrena i nowotworów złośliwych

ANNALES ACADEMIAE MEDICAE STETINENSIS
ROCZNIKI POMORSKIEJ AKADEMII MEDYCZNEJ W SZCZECINIE
2013, 59, 1, 15–17
ANDRZEJ ŻYLUK, TADEUSZ DĘBNIAK1
WSPÓŁISTNIENIE CHOROBY DUPUYTRENA I NOWOTWORÓW ZŁOŚLIWYCH –
PRZEGLĄD PIŚMIENNICTWA
A COEXISTENCE OF THE DUPUYTREN’S DISEASE
AND MALIGNANT NEOPLASMS: A REVIEW
Klinika Chirurgii Ogólnej i Chirurgii Ręki Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie
ul. Unii Lubelskiej 1, 71-252 Szczecin
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Andrzej Żyluk
1
Zakład Genetyki i Patomorfologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie
ul. Połabska 4, 70-115 Szczecin
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Jan Lubiński
Summary
Streszczenie
Dupuytren’s disease is classified as a benign superficial
fibromatosis, in which excessive proliferation of myofibroblats and formation of nodules and chords occurs, followed
by development of finger contractures. The similarities
between Dupuytren’s disease and neoplasms were shown
at molecular and clinical grounds.
The objective of the study was to review of the literature
investigating possible relationship between occurrence of
Dupuytren’s disease and malignancies.
Review of the few available papers shows (1) statistically significantly increased malignant neoplasm mortality
among men with advanced Dupuytren’s disease, comparing to reference population and men with early stage of the
disease, (2) statistically significantly increased malignant
neoplasm morbidity, mainly related to smoking and alcohol
consumption among patients (men and women) operated
on for Dupuytren’s disease and (3) increased sarcoma of
the bone and soft tissue morbidity in patients 5 years after
operation for Dupuytren’s disease. Some genetical studies
show also altered expression of the dehydrogenases ALDH2
and DHDH genes in patients with Dupuytren’s disease and
with digestive tract malignancies related to alcohol abuse.
Choroba Dupuytrena (ChD) jest chorobą rozrostową rozcięgna dłoniowego, w której dochodzi do nadmiernej proliferacji miofibroblastów, tworzenia guzków i pasm w obrębie
rozcięgna dłoniowego, a później na rozwijaniu się przykurczów palców. Podobieństwa między ChD a nowotworami
były wykazywane na poziomie molekularnym i klinicznym.
Celem pracy był przegląd piśmiennictwa na temat potencjalnego związku między zachorowalnością na ChD i nowotwory złośliwe.
Nieliczne publikacje na ten temat wskazują na: statystycznie istotnie zwiększoną umieralność na nowotwory złośliwe wśród mężczyzn z zaawansowaną ChD w porównaniu
z resztą populacji i początkowym stadium choroby; statystycznie istotnie większą zachorowalnością na nowotwory
złośliwe, głównie zależne od palenia tytoniu i nadużywania
alkoholu u osób operowanych z powodu ChD; na zwiększoną zachorowalność na mięsaki tkanek miękkich i kości
u osób 5 i więcej lat po operacji przykurczu Dupuytrena.
Niektóre badania genetyczne wskazują też na zmienioną
czynność genów dehydrogenaz ALDH2 i DHDH u osób
z ChD i nowotworami przewodu pokarmowego zależnymi
od nadużywania alkoholu.
K e y w o r d s: Dupuytren’s disease – malignant neo- H a s ł a: choroba Dupuytrena – nowotwory złośliwe – badaplasms – population­‍‑based studies.
nia populacyjne.
16
*
Choroba Dupuytrena (ChD) jest chorobą rozrostową
rozcięgna dłoniowego polegającą na tworzeniu miofibroblastów z fibroblastów, ich nadmiernej proliferacji, tworzeniu
guzków i pasm w obrębie rozcięgna dłoniowego, a później
na rozwijaniu się charakterystycznych przykurczów palców,
najczęściej serdecznego i małego. Miofibroblasty „dupuytrenowskie” produkują szczególny typ kolagenu – III, charakterystyczny dla tej choroby [1]. Podejrzenie o związek
między ChD i nowotworami złośliwymi może wynikać
z kilku przyczyn. Tkanka „dupuytrenowska” składa się
z proliferujących fibroblastów i zachowuje się podobnie
do nowotworu: jej komórki nie ulegają apoptozie, wykazuje skłonność do naciekania otaczających tkanek i struktur, a po jej usunięciu chirurgicznym – nawroty są częste
(do 70% w perspektywie 10 lat) [2].
Podobieństwa między ChD a nowotworami były wykazywane na poziomie molekularnym. Fibroblasty pozyskane
z guzków „dupuytrenowskich” wykazywały różne aberracje chromosomalne, takie jak trisomie lub translokacje [3]. Badania immunohistochemiczne wykazały obniżoną ekspresję genów hamujących wzrost guzów Rb i p53,
co potencjalnie mogłoby się wiązać z większą zachorowalnością na nowotwory [4]. Nowsze wyniki badań wykazały, że u osób ze skłonnością rodzinną do ChD występują
polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (signle nucleotyde
polimorphism – SNP) genu dehydrogenazy dihydriolowej
(DHDH), którego zmienioną aktywność wykazano w niektórych nowotworach przewodu pokarmowego zależnych
od konsumpcji alkoholu [5].
Celem pracy był przegląd piśmiennictwa na temat
potencjalnego związku między zachorowalnością na ChD
i nowotwory złośliwe. Choć liczba publikacji na ten temat
jest bardzo ograniczona, wydaje się on interesujący i wart
zaprezentowania czytelnikom.
Gudmundsson i wsp. [6] analizowali częstość zgonów
z powodu nowotworów złośliwych w ciągu 15 lat u mężczyzn z rozpoznaniem ChD w porównaniu z grupą kontrolną bez tej choroby. W latach 1981–1982 zbadano łącznie 1297 mężczyzn w kierunku objawów klinicznych ChD.
Chorobę stwierdzono u 249 (19%), u 184 w I stopniu, a u 65
w II stopniu zaawansowania. Pierwszy stopień oznaczał
obecność guzków i pasm na dłoniowej części śródręcza,
a II stopień – dodatkowo przykurcz palca/palców. Osoby,
które w czasie pierwszego badania przeszły już operację
z powodu ChD, były włączone do grupy ze stopniem II.
Pozostała grupa 1048 mężczyzn bez ChD stanowiła grupę
kontrolną. Średni wiek osób z ChD w pierwszym badaniu
wynosił 60,5 lat (I stopień – 60 lat, II stopień – 62 lata),
a w grupie kontrolnej – 56 lat.
Po 15 latach analizie poddano liczbę i przyczyny zgonów.
W grupie ChD zmarło łącznie 86 (34%) osób, z czego 55
(30%) zdiagnozowanych w I stopniu i 31 (48%) w II stopniu;
w grupie kontrolnej zmarło łącznie 225 (21%) osób. Analiza statystyczna wykazała istotnie większą śmiertelność
w grupie mężczyzn z ChD w II stopniu zaawansowania
ANDRZEJ ŻYLUK, TADEUSZ DĘBNIAK
w porównaniu z grupą kontrolną (hazard ratio – HR = 1,6;
95%CI 1,1–2,3; p = 0,01). Nowotwór złośliwy stanowił
przyczynę zgonu 11 (17%) mężczyzn z II stopniem ChD,
18 (10%) z I stopniem ChD i 71 (7%) z grupy kontrolnej.
Zgony z powodu nowotworów złośliwych były statystycznie istotnie częstsze w grupie z ChD II stopnia (HR = 2,0;
95%CI 1,0–3,7; p = 0,04). Nie wykazano większej częstości
określonego typu nowotworu w tej grupie, choć najwięcej
(5/11) dotyczyło przewodu pokarmowego. Badano liczbę
osób palących tytoń, stwierdzając 16% palaczy w grupie
ChD I stopnia, 23% w ChD II stopnia i 22% w grupie kontrolnej (różnice statystycznie nieistotne).
W grupie mężczyzn z rozpoznaniem z ChD w I stopniu
w latach 1981–1982 śmiertelność była wyższa niż w grupie
kontrolnej (30% vs 21%), śmiertelność z powodu nowotworów złośliwych też była wyższa (10% vs 7%), ale te różnice
nie były statystycznie istotne. W ciągu 15 lat obserwacji
w grupie ChD II stopnia zanotowano 17 nowych przypadków nowotworów złośliwych (HR = 1,5; 95%CI 0,9–2,4;
p = 0,15), umiarkowanie, ale statystycznie nieistotnie więcej niż w grupie kontrolnej [6].
Autorzy nie wyjaśniają ujawnionej zależności między
ChD w II stopniu i zwiększoną umieralnością na nowotwory złośliwe. Rozważany był związek między rodzinną
predyspozycją do ChD i do nowotworów, ale nie zostało
to wykazane w tej pracy. Także zmiany czynności niektórych genów regulujących aktywność i proliferację fibroblastów mogą jednocześnie zmieniać biologię komórek innych
narządów, szczególnie przewodu pokarmowego, i sprzyjać
ich niekontrolowanemu rozrostowi. Autorzy stwierdzają,
że – niezależnie od przyczyny – mężczyźni z populacji
islandzkiej, u których rozpoznano ChD w II stopniu zaawansowania, stanowią grupę ryzyka obarczoną większą niż
przeciętna śmiertelnością, głównie z powodu nowotworów
złośliwych [6].
Wilbrand i wsp. [7] analizowali zachorowalność
na nowotwory złośliwe wśród pacjentów z ChD w Szwecji. Inaczej niż w poprzedniej pracy, autorzy brali pod
uwagę mężczyzn i kobiety. Dane do analizy pochodziły
ze Szwedzkiego Rejestru Hospitalizacji i Szwedzkiego
Rejestru Nowotworów Złośliwych, z lat 1965–1974. W tym
okresie zidentyfikowano 15 212 pacjentów, 13 098 (86%)
mężczyzn i 2114 (14%) kobiet, którzy przeszli operację
z powodu ChD. W tej grupie i w okresie 10 lat badania
stwierdzono 2151 (14%) przypadków nowotworów złośliwych, 1920 (15%) w grupie mężczyzn i 231 (11%) wśród
kobiet. Najczęstszymi nowotworami wśród mężczyzn
były: rak prostaty, płuca, pęcherza moczowego i okrężnicy, a w wśród kobiet: piersi, okrężnicy, krwiopochodne,
płuca i jajnika. W porównaniu z resztą populacji, największy wzrost zachorowalności (standardized incidence ratio –
SIR) w grupie mężczyzn z ChD dotyczył raka przełyku
(SIR 1,85), jamy ustnej (1,77), płuca (1,58) i krtani (1,49),
a w grupie kobiet raka jelita cienkiego i dwunastnicy (SIR
3,68), nowotworów nosa i ucha (3,65), mięsaków kości
i tkanki łącznej (2,22) oraz raka płuca (1,72).
WSPÓŁISTNIENIE CHOROBY DUPUYTRENA I NOWOTWORÓW ZŁOŚLIWYCH – PRZEGLĄD PIŚMIENNICTWA
Autorzy uważają, że wśród mężczyzn większa niż
w przeciętnej populacji zachorowalność dotyczyła nowotworów zależnych od palenia tytoniu i konsumpcji alkoholu. Ryzyko zachorowania na nowotwory złośliwe wśród
mężczyzn po operacji z powodu ChD było o 24%, a wśród
kobiet o 22% większe niż w przeciętnej populacji. Autorzy przypisują to większemu narażeniu na palenie tytoniu
i nadużywanie alkoholu, co jest uważane za predysponujące
do zachorowania na ChD i wymienione nowotwory złośliwe.
O ile w grupie mężczyzn jest to prawdopodobne wyjaśnienie,
o tyle dla kobiet już nie. Innym możliwym wytłumaczeniem
może być związek z aktywnością genów (i produkowanych
przez nie enzymów) regulujących właściwości antyoksydacyjne w tkankach (np. ALDH2 i DHDH). Zmiany regulacji tych genów i wynikające z tego obniżenie metabolizmu (detoksykacji) wolnych rodników mogą powodować
zarówno wzmożoną proliferację fibroblastów w rozcięgnie
dłoniowym (ChD), jak i karcinogenezę, np. w przewodzie
pokarmowym (żołądku i jelicie grubym) [7].
W późniejszej pracy Wilbrand i wsp. na podstawie
dokładniejszej analizy zgromadzonego materiału wykryli
wśród osób z ChD zwiększoną (w porównaniu do średniej
w populacji) zapadalność na mięsaki tkanek miękkich i kości
w okresie 5–9 lat po operacji (SIR 1,96) oraz dłuższym niż
10 lat (SIR 2,06). Zidentyfikowano 18 osób, 15 mężczyzn i 3
kobiety z tymi nowotworami, którymi były najczęściej złośliwa postać histiocytoma (7 przypadków), chondrosarcoma
i fibrosarcoma (po 3 przypadki). Średni wiek w czasie operacji ChD wynosił w tej grupie 64 lata (62 wśród mężczyzn
i 75 wśród kobiet), a w chwili rozpoznania nowotworu 73
lata (71 wśród mężczyzn i 82 wśród kobiet). Zatem mięsak
rozwinął się w czasie 7–9 lat od operacji ChD. Z tych 18 osób
14 zmarło, a średni wiek w chwili zgonu wynosił 79 lat. U 5
z tych 18 rozpoznano dodatkowo nowotwory innych narządów: prostaty, nadnercza, płuca, okrężnicy i skóry. Z tej
grupy 8 osób paliło, 2 nadużywały alkoholu i 2 chorowały
na cukrzycę. Porównując dane demograficzne, narażenie
na czynniki szkodliwe (tytoń i alkohol) i współistnienie
cukrzycy u 18 pacjentów, u których rozpoznano mięsaki,
z pozostałą populacja osób po operacji ChD, autorzy nie
stwierdzili istotnych różnic [2]. Mięsaki tkanek miękkich
i kości stanowią elementy niektórych schorzeń o udowodnionym komponencie dziedzicznym, np. neurofibromatoza
i retinoblastoma, a także zespołów dziedzicznych: Gardnera,
Wernera i Li­‍‑Fraumeni [8]. Nie wyjaśniono jednak przyczyn częstszego zachorowania na te nowotwory u pacjentów po więcej niż 5 latach od operacji ChD.
W publikacjach o możliwym genetycznym podłożu związku między zachorowalnością na raka żołądka
i przełyku a konsumpcją alkoholu wskazywano na obniżoną aktywność genów dwóch dehydrogenaz – ALDH2
i DHDH [9, 10]. Nadużywanie alkoholu jest uważane za
17
czynnik ryzyka ChD, choć nie wszystkie badania to potwierdzają [1, 11]. Dlatego potencjalny związek między tymi
chorobami jest interesujący i stanowi przedmiot badań.
W pracy wykonanej w ośrodkach autorów tego artykułu
wykazano statystycznie istotnie zwiększoną częstość dwóch
SNP: rs2270941 i rs11666105 w DHDH u pacjentów z ChD
i rodzinnym występowaniem tej choroby [5]. W świetle
wcześniej cytowanych prac onkologicznych, spostrzeżenia
te wskazują na możliwy związek na poziomie molekularnym
między zachorowaniem na ChD i nowotwory złośliwe.
W Klinice Chirurgii Ogólnej i Chirurgii Ręki oraz
Zakładzie Genetyki i Patomorfologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie od 3 lat prowadzone
są badania nad udziałem czynników genetycznych w rozwijaniu się ChD, a także nad możliwym współistnieniem
tej choroby i nowotworów złośliwych. Zebrano materiał
genetyczny (próbki krwi) i wywiad w kierunku chorób
nowotworowych (także u krewnych) od 600 pacjentów, którzy byli operowani z powodu ChD. Badania są w końcowej fazie opracowywania i mamy nadzieję na uzyskanie
interesujących wyników.
Piśmiennictwo
1. Kloen P.: New insights in the development of Dupuytren’s contracture:
A review. Br J Plast Surg. 1999, 52, 629–635.
2. Wilbrand S., Ekbom A., Gerdin B.: Dupuytren’s contracture and sarcoma.
J Hand Surg. 2002, 27B, 50–52.
3. Bonnici A.V., Birjandi F., Spencer J.D., Fox S.P., Berry A.C.: Chromosomal abnormalities in Dupuytren’s contracture and carpal tunnel
syndrome. J Hand Surg. 1992, 17B, 349–355.
4. Muller E., Castagnaro M., Yandel D.W., Wolfe H.J., Alman B.A.: Molecular genetics and immuno­‍‑histochemical analysis of the tumor suppressor genes Rb and p53 in palmar aggressive fibromatosis. Diagn
Mol Pathol. 1996, 5, 194–200.
5. Żyluk A., Dębniak T., Puchalski P.: Common variants of the ALDH2
and DHDH genes and the risk od Dupuytren’s disease. J Hand Surg.
2013, 38E, 430–434.
6. Gudmundsson K.G., Arngrimsson R., Sigfusson N., Jonsson T.: Increased
total mortality in men with Dupuytren’s disease: a 15­‍‑year follow­‍‑up
study. J Clin Epidemiol. 2002, 55, 5–10.
7. Wilbrand S., Ekbom A., Gerdin B.: Cancer incidence in patients treated surgically for Dupuytren’s contracture. J Hand Surg. 2000, 25B,
283–287.
8. Zahm S.H., Fraumeni J.F.: The epidemiology of soft tissue sarcoma.
Semin Oncol. 1997, 25, 504–514.
9. Chang H.C., Chen Y.L., Chan C.P., Yeh K.T., Kuo S.J., Ko C.J.
et al.: Overexpression of dihydrodiol dehydrogenase as a prognostic marker in resected gastric cancer patients. Dig Dis Sci. 2009,
54, 342–347.
10. Wu M., Chang S.C., Kampman E., Yang J., Wang X.S., Gu X.P. et al.:
Single nucleotide polymorphisms of ADH1B, ADH1C and ALDH2
genes and esophageal cancer: a population­‍‑based case­‍‑control study
in China. Int J Cancer. 2013, 132 (8), 1868–1677.
11. Burge P., Hoy G., Regan P., Milne R.: Smoking, alcohol and the risk of
Dupuytren’s contracture. J Bone Joint Surg. 1997, 79B, 206–210.