Układowe zapalenia naczyń związane z występowaniem

advertisement
PRACE POGLĄDOWE
Monika RYBA1,2
Zbigniew HRUBY1,2
Wojciech WITKIEWICZ1,2
Układowe zapalenia naczyń związane
z występowaniem przeciwciał przeciwko
cytoplazmie neutrofili – ANCA
ANCA associated vasculitis
Wrovasc – Zintegrowane Centrum Medycyny
Sercowo-Naczyniowej
Wojewódzki Szpital Specjalistyczny
we Wrocławiu,
Ośrodek Badawczo-Rozwojowy
Kierownik:
Prof. dr hab. Wojciech Witkiewicz
1
Oddział Nefrologiczny, z Pododdziałem
Diabetologii i Stacją Dializ
Wojewódzki Szpital Specjalistyczny
we Wrocławiu
Ordynator oddziału:
Prof. dr hab. Zbigniew Hruby
2
Dodatkowe słowa kluczowe:
zapalenie naczyń
ANCA
Additional key words:
vasculitis
ANCA
Publikacja jest częścią projektu ‘’ WrovascZintegrowane Centrum Medycyny SercowoNaczyniowej”, współfinansowanego przez
Europejski Fundusz Rozwoju Regionalnego, w
ramach Programu Operacyjnego Innowacyjna
Gospodarka na lata 2007-2013 realizowanego
w Wojewódzkim Szpitalu Specjalistycznym
we Wrocławiu, Ośrodku BadawczoRozwojowym.
Adres do korespondencji:
Oddział Nefrologiczny, z Pododdziałem
Diabetologii i Stacją Dializ
Wojewódzki Szpital Specjalistyczny
Ośrodek Badawczo-Rozwojowy
51-124 Wrocław ul. H. Kamieńskiego 73a
Tel./Fax: 71-32-70-418
e-mail: [email protected]
Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 3
Układowe zapalenie naczyń - vasculitis to zespół chorobowy związany z
martwiczym zapaleniem ściany naczyniowej wywołującym określone manifestacje kliniczne. Vasculitis sklasyfikowano na podstawie rozmiaru naczynia
objętego procesem chorobowym na
vasculitis dużych, średnich i małych
naczyń, jakkolwiek vasculitis małych
naczyń może także obejmować naczynia średniej wielkości. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, Mikroskopowe zapalenie naczyń, Zespół Churga
Staussa i Vasculitis ograniczone do zajęcia nerek zostały sklasyfikowane jako
układowe zapalenie małych naczyń
czyli mniejszych od tętnic (tętniczek,
żyłek i naczyń włosowatych). Układowe zapalenie małych naczyń zwykle
występuje z obecnością przeciwciał
przeciwko cytoplaźmie neutrofili czyli
w skrócie zwanych ANCA. Etiologia
tych chorób nie jest dokładnie znana
a częstość ich występowania wrasta
i dotyczy przede wszystkim osób w
wieku powyżej 65 roku życia. Choroby
te mogą wywołać ogniskowe martwicze
zmiany obejmujące naczynia różnych
narządów. W płucach wywołują krwotoki do pęcherzyków płucnych, w
nerkach kłębuszkowe zapalenie nerek
z występowaniem półksiężyców skutkujące ostrą niewydolnością nerek, na
skórze wywołują wysypkę krwotoczną
i owrzodzenia. Leczenie układowego
zapalenia naczyń to przede wszystkim
leczenie immunosupresyjne obejmujące glikosterydoterapię i cyklofosfamid.
W niektórych przypadkach z najcięższym przebiegiem choroby stosowane
są zabiegi plazmaferezy. W ostatnich
latach dokonał się ogromny postęp nie
tylko w rozpoznawaniu i diagnostyce
tej choroby ale także w sposobie jej
leczenia.
Vasculitis is a process caused by
inflammation and necrosis of blood
vessel walls and results in a variety of
disorders. An accepted classification
system for vasculitis is categorized
by the size or type of the involved
blood vessel as large-, medium-, or
small-vessel vasculitis. Small-vessel
vasculitis is defined as vasculitis that
affects vessels smaller than arteries
(i.e., arterioles, venules, and capillaries); however, small-vessel vasculitis
can also involve medium-sized arteries. Granulomatosis with polyangiitis,
Microscopoc polyangiitis, Churg
Strauss syndrome and Renal Limited
Vasculitis where the kidney is the only
organ involved are clasified as a small
vessel vasculitis. These disorders are
described to be commonly associated
with antineutrophil cytoplasm antibodies (ANCA). The etiology is not known
and the incidence of vasculitis is incresasing occuring more often in elderly
population. These diseases can cause
the focal necrotizing lesions witch affect vessels and organs. In the lung it
may cause alveolar hemorrhage, in the
kidneys crescentic glomerulonephritis
with acute renal failure, in the skin
purpuric rash and ulcerations. Treatment usually includes corticosteroids,
immunosupresive therapy and in some
cases plasmapheresis. Advances
in clinical management have been
achieved during the past few years.
Wprowadzenie
Układowe zapalenia naczyń to zespół
chorobowy związany z zapaleniem ściany
naczyniowej wywołujący określone manifestacje kliniczne. Proces ten może obejmować naczynia różnych narządów ale w
szczególności dotyczy nerek, płuc, górnych
dróg oddechowych, skóry, układu nerwowego i gałek ocznych. W literaturze mówi się o
blisko 20 różnych jednostkach chorobowych
zakwalifikowanych do wspólnej rodziny cho-
rób wywołujących destrukcję ściany naczyń
czyli do vasculitis [2,45,69]. Różnice miedzy
nimi dotyczą przede wszystkim tego, który
z narządów jest objęty procesem chorobowym. Pierwszej klasyfikacji układowych
zapaleń naczyń dokonała w 1952 roku P.
Zeek, która zaproponowała dla tej grupy
chorób nazwę martwicze zapalenie naczyń.
Zeek wyraźnie zdefiniowała PAN jako typ
zapalenia naczyń, który nie dotyczy płuc
i nie wywołuje kłębuszkowego zapalenia
149
naczyń z martwicą. Nie wprowadziła jednak
do nazewnictwa mikroskopowego zapalenia
naczyń. Zapalenia małych naczyń określiła
jako zapalenia naczyń z nadwrażliwości.
Pod nazwą alergiczne ziarniniakowe
zapalenie naczyń umieszczony został w
tej klasyfikacji zespół objawów obecnie
znany pod nazwą zespołu Churga Strauss
[59,79]. Odkąd Zeek zaproponowała swoją
klasyfikację układowych zapaleń naczyń
podejmowano jeszcze wiele prób i tak w
1990 roku American College of Rheumatology (ACR) opracował kryteria klasyfikacji
zapaleń naczyń [1]. Klasyfikacja ta miała
ułatwić rozpoznawanie danego typu vasculitis na podstawie objawów, które były dla
niej charakterystyczne a rzadko spotykane
lub nieobecne w innych przypadkach. Nie
zawierała ona jednak kryteriów różniących
vasculitis od innych jednostek chorobowych. Nie wyodrębniła mikroskopowego
zapalenia naczyń jako odrębnej jednostki
chorobowej jak również nie ujęła występowania przeciwciał typu ANCA jako kryterium
klasyfikacji [59]. Jak się więc okazało ta
klasyfikacja nie była najlepszym sposobem
podziału vasculitis. Cztery lata później, bo
w 1994 roku, odbyła się kolejna konferencja
z udziałem nefrologów, reumatologów jak
i patologów z krajów Ameryki i Europy w
celu zdefiniowania układowych zapaleń
naczyń. Konferencja ta, zwana Chapel Hill
concensus conference określiła definicje,
którymi posługujemy się do dziś [1,45].
Według propozycji wysuniętej w jej trakcie
vasculitis zostało sklasyfikowane na podstawie rozmiaru naczynia zajętego procesem
chorobowym [45] ryc 1.
Zapalenie naczyń zostało podzielone
na zapalenie dużych naczyń (aorta i jej
największe odgałęzienia), średnich naczyń
(głównie naczynia trzewne tzn. tętnice
krezkowe, wieńcowe, nerkowe itd.) i małych
naczyń (tętniczki, żyłki i włośniczki). Do
vasculitis z zajęciem dużych naczyń należy
olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, inaczej Zespół Hortona, najczęściej dotyczący
zajęcia tętnicy skroniowej u osób powyżej
50 r.ż i chorobę Takayasu, która dotyka
osoby młodsze. Vasculitis średnich naczyń
to guzkowe zapalenie naczyń (PAN), które
obserwuje się u pacjentów z nekrotyzującym zapaleniem tętnic bez zajęcia nerek, i
choroba Kawasaki czyli zespół śluzówkowoskórno-węzłowy. Do układowego zapalenia
z zajęciem małych naczyń należą m.in:
Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń
(GPA), Zespół Churga Strauss (CSS) , oraz
Mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA),
które odizolowane od klasycznej formy
guzkowego zapalenia naczyń (PAN) po
raz pierwszy zostało uznane jako odrębna
jednostka chorobowa [1,2]. Wszystkie one
są ściśle związane z obecnością przeciwciał
przeciw cytoplaźmie neutrofili tzw. ANCA
[45,75] a także brakiem złogów immunologicznych w ścianie naczyń i dlatego stanowią odrębną grupę tzw. ANCA zależnych
vasculitis (AASV). Nomenklatura z Chapel
Hill ustanowiła definicje dla różnych form
zapalenia naczyń lecz nie określiła specyficznych kryteriów diagnostycznych według,
których pacjent byłby zakwalifikowany do
danego rozpoznania. Definicje te tłumaczą
dobrze różnice pomiędzy poszczególnymi
jednostkami, jakkolwiek w praktyce lekarskiej przypisanie danego rozpoznania do
pacjenta nie jest już takie proste. Przykładowo nie łatwo jest rozpoznać ziarniniakowe
zapalenie bez przeprowadzenia biopsji. Jeśli
nawet dostępny jest wynik biopsji często
trudno określić czy jest to ziarniniakowe
zapalenie naczyń [23]. Klasyfikacja z konferencji Chapel Hill zawiera definicje zapaleń
naczyń, ale niestety nie dostarcza kryteriów
diagnostycznych, które byłyby empirycznie
sprawdzone. W klasyfikacji tej również nie
uwzględniono zagadnienia idiopatycznego
kłębuszkowego zapalenia nerek, które przez
wielu uznawane jest jako forma zapalenia
naczyń ograniczona do zajęcia nerek tzw.
renal limited vasculitis (RLV) [79].
Etiologia i epidemiologia układowego
zapalenia małych naczyń (AASV)
Częstość zachorowania AASV w Euro-
Rycina 1
Klasyfikacja zapaleń naczyń na podstawie Chapel Hill Consensus Conference - schemat wg [22].
Classification scheme suggested by the Chapel Hill Conference.
150
pie wynosi około 10-20/milion/rok i 150-200/
milion retrospektywnie. W poszczególnych
jednostkach chorobowych częstość ta wyniosła odpowiednio: w GPA 5-10/milion, w
MPA 6-8/milion i w grupie z rozpoznanym
Zespołem Churga Strauss 1-3/milion [72].
Częstość ta wzrasta z wiekiem [4,46,52] i
najczęściej według Watts’a i współ. dotyczy
osób w wieku 65-74 r.ż [4,80]. Częstość
występowania vasculitis różni się pod
względem geograficznym i tak są regiony
świata, w których jest większa zachorowalność na układowe zapalenia naczyń [4,81].
McMahon opisał większą zachorowalność
guzkowego zapalenia naczyń, około 77/
milion u indiańskich mieszkańców Alaski
[61]. Populacja ta wynosiła niewiele ponad 14 000 ludzi. Być może większą rolę
należałoby tutaj wiązać nie z miejscem
występowania, jak z współistniejącym u
większości chorych wirusowym zapaleniem wątroby typu B [33]. Wysoki wskaźnik
zachorowalności stwierdzono też wśród
etnicznej ludności Kuwejtu gdzie częstość
zachorowania na PAN wyniósł około 16/
milion a MPA aż 24/milion. Jak się jednak
okazało i PAN i MPA występowało także w
innych grupach etnicznych zamieszkujących
te tereny Indonezyjczyków, Somalijczyków,
Egipcjan, Syryjczyków, Irakijczyków i innych
sugerując, iż na rozwój vasculitis może mieć
wpływ jakiś czynnik środowiskowy. Informacje na temat różnic występowania geograficznego Ziarniniakowatości z zapaleniem
naczyń (GPA) i Zespołu Churga Strauss są
niewystarczające sugerując większą zachorowalność w krajach Europy (40-60/milion)
niż Stanów Zjednoczonych (26/milion) [80].
Bardzo rzadko opisuje się występowanie
GPA w krajach Afryki w przeciwieństwie
do krajów hinduskich [60]. Zanotowano też
większą częstość zachorowania na AAV, a
szczególnie na GPA, w krajach o zimnym
klimacie. Raynauld i współ. opisali większe
zachorowanie zimą (29,8%) w porównaniu
z latem (14,3%) [64]. Podejrzewano także
związek pomiędzy występowaniem GPA a
zakażeniem bakteryjnym lub wirusowym, w
szczególności chlamydiozą, parwowirusem
typu B19, wirusem opryszczki a także po
szczepieniach przeciw grypie i wzw B co
jednak nie znalazło potwierdzenia [41,62].
Wiadomo natomiast, iż nosiciele gronkowca
złocistego w jamie nosowej, z rozpoznanym
GPA, mają większe ryzyko nawrotu choroby,
które po wprowadzeniu do leczenia sulfametaksazolu i trimetoprimu uległo zmniejszeniu
[76]. Współwystępowanie astmy bądź innego typu alergii w przebiegu zespołu Churga
Strauss jak również zajęcie górnych dróg
oddechowych w GPA zainicjowały badania
związku pomiędzy ich występowaniem a
udziałem hipotetycznych alergenów wziewnych. Nie potwierdziły one jednak istnienia
jakiegokolwiek związku z zachorowaniem
a obecnością specyficznych alergenów
[13]. Wiadomo jednak że, w większości
przypadków Zespołu Churga Strauss do
prawdopodobnych czynników zaostrzających przebieg choroby mogą należeć alergeny wywołujące katar sienny, szczepienia
przeciwko pneumokokom i grypie, odstawienie leczenia steroidami [35]. Pod uwagę
brane są także czynniki zanieczyszczenia
środowiska. I tak w Niemczech częstość
M. Ryba i wsp.
występowania układowych zapaleń naczyń
jest większa w miastach niż na wsi [65],
chociaż inne badania tego nie potwierdzają
[18], a w przypadku zespołu Churga Staruss
wypadają na korzyść wsi [82].Opisywano
również przypadki zachorowania pacjentów
z wcześniej rozpoznaną krzemicą płucną,
u których nierzadko wcześniej wykrywa się
przeciwciała typu MPO-ANCA [12]. Mówi
się też o zachorowaniu u osób leczonych
propylotiouracylem i hydralazyną [17].
Podsumowując, wiedza epidemiologiczna
dotycząca występowania układowych zapaleń naczyń jest jeszcze wciąż niewielka i
wymaga dalszych badań.
Patogeneza układowego zapalenia
małych naczyń
Charakterystyka i rola przeciwciał
typu ANCA
Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń,
zespół Churga Strauss, Mikroskopowe zapalenie naczyń i zapalenie naczyń ograniczone
do zajęcia nerek są ściśle związane z występowaniem przeciwciał typu ANCA. ANCA
czyli przeciwciała skierowane przeciwko cytoplaźmie neutrofili po raz pierwszy opisane
zostały w roku 1982 przez Daviesa i współ.
u pacjentów z nekrotyzującym zapaleniem
kłębuszków nerkowych [14]. W 1985 roku
Woude i współ. przy użyciu metody immunofluorescencji pośredniej opisali przeciwciała
tzw. cANCA, jako te, które charakteryzują się
ziarnistym cytoplazatycznym świeceniem w
obrębie granulocytów, częściej występujące
u osób z Ziarniniakowatością z zapaleniem
naczyń [78] i pANCA, charakteryzujące się
świeceniem okołojądrowym i dominujące
w Mikroskopowym zapaleniu naczyń i
zespole Churga Strauss [22]. Antygenem
dla cANCA jest proteinaza 3 serynowa,
zlokalizowana w ziarnistościach neutrofili,
w skrócie PR3 a dla pANCA mieloperoksydaza, w skrócie MPO [9,22,47]. Później
dowiedziono, że pANCA mogą również
występować w innych chorobach, takich
jak zapalenie błony śluzowej jelita grubego, reumatoidalnym zapaleniu stawów,
autoimmunologicznym zapaleniu wątroby,
chorobach nowotworowych i różnych typach
infekcji, ale skierowane przeciwko innym niż
MPO antygenom [50,71]. To spowodowało,
iż metoda immunofluorescencji pośredniej
okazała się być niewystarczająca do pełnego rozpoznawania układowych zapaleń
naczyń. Dlatego oprócz immunofluorescencji pośredniej, powinno się określić
specyficzne przeciwciała uwzględniające
antygeny PR3-ANCA i MPO-ANCA metodą
immunoenzymatyczną ELISA, dla pełniejszego rozpoznania choroby [37]. Oba typy
przeciwciał to immunoglobuliny z klasy IgG,
w szczególności podklasy IgG1 i IgG4. Antygen dla cANCA czyli proteinaza 3 serynowa,
jest enzymem o masie 29 kD, składającym
się z 228 aminokwasów znajdujących się
w azurofilnych ziarnistościach neutrofili
oraz w lizosomach monocytów [4,8,63].
Fizjologicznym inhibitorem proteinazy 3
serynowej jest alfa 1 antytrypsyna [51]. PR3
wykazuje nieproteolityczną aktywność przeciwbakteryjną i przeciwgrzybiczą [28]. W
stanie zapalnym, PR3 uwalniana jest wraz
z innymi składnikami ziarnistości z komórki
neutrofila, wywołując niszczenie kolagenu
Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 3
i proteoglikanów oraz innych składników
budulcowych tkanek [84]. Wprowadzona do
oskrzeli zwierząt doświadczalnych wywołuje
rozedmę płuc [53]. Proteinaza serynowa
jest obecna we krwi obwodowej osób z
ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i w
mniejszym procencie w mikroskopowym zapaleniu naczyń bądź innym ANCA zależnym
vasculits [42]. Antygen dla anty-MPO, czyli
mieloperoksydaza jest zlokalizowana, podobnie jak proteinaza 3 serynowa, w azurofilnych ziarnistościach neutrofili i lizosomach
monocytów i stanowi około 5% całkowitego
białka neutrofili. Enzym ten, ważący 140 kD
katalizuje syntezę kwasu podchlorawego,
mającego własności bakterio- i wirusobójcze
[39]. Dodatkowo kwas podchlorawy, jak i
jego metabolity mają zdolność inaktywowania proteazowych inhibitorów, takich jak
α1 antytrypsyna, zarówno we krwi jak i w
tkankach, powodując uszkodzenie tkanek w
procesie zapalnym. Fizjologicznym inhibitorem mieloperoksydazy jest ceruloplazmina.
Przeciwciała cANCA i anty-PR3 są bardziej
charakterystyczne dla ziarniniakowatości z
zapaleniem naczyń, ale również występować mogą w przebiegu mikroskopowego
zapalenia naczyń czy zapalenia naczyń
ograniczonego do zajęcia nerek. Hagen i
współ. opisali 64% przypadków z obecnymi
cANCA i 66% anty-PR3 w przypadku GPA
[37]. Trzeba tu jednak zaznaczyć, iż w
badaniu tym nie brano pod uwagę histopatologicznego potwierdzenia rozpoznania, co
zmniejsza swoistość diagnostyczną. U 2/3
pacjentów z ZW, z zajęciem górnych dróg
oddechowych, potwierdza się obecność
przeciwciał anty-PR3. Podsumowując u około 75-90% pacjentów z ziarniniakowatością z
zapaleniem naczyń występują przeciwciała
anty-PR3 a w 5-20% przypadków w MPA
[7]. Występowanie przeciwciał anty-MPO
dominuje przede wszystkim w zapaleniu
naczyń ograniczonym do zajęcia nerek
(80%) [22], w 50% w przebiegu mikroskopowego zapalenia naczyń [31] i w około 7080% przypadków zespołu Churga Strauss
[11], choć inne źródła podają tylko 40%.
Ponadto opisywano pojedyncze przypadki
występowania anty-MPO w sarkoidozie, IgA
nefropatii. Dlatego też wykazanie obecności
przeciwciał anty-MPO w surowicy pacjenta
nie równa się z rozpoznaniem vasculitis.
Do wdrożenia leczenia potrzebne jest jeszcze potwierdzenie histopatologiczne [70].
Badania pokazują przewagę przeciwciał
anty-PR3 wśród mężczyzn a anty-MPO
wśród kobiet [32] i stosunek ten wynosi 1.3
do 1.9 mężczyzn do kobiet w grupie z PR3,
a 0.3 do 0.8 w anty-MPO. ANCA zależne
vasculitis dotyczy głównie starszych ludzi,
ale bywa rozpoznawana też w młodym wieku a nawet wśród dzieci [21]. Jeśli chodzi o
wiek, to przewagę wiekową mają pacjenci
z przeciwciałami anty-MPO nad PR3 [32].
Badania potwierdzające tą tezę opisują
średnią wieku w przedziale 45 do 56 r.ż.
w grupie z przeciwciałami PR3 i przedział
między 57 a 63 r.ż. w grupie z anty-MPO.
Zdarza się, że pacjenci z rozpoznanym
mikroskopowym zapaleniem naczyń, zespołem Churga Strauss czy ziarniniakowatością
z zapaleniem naczyń są ANCA ujemni, tzn
nie wykrywa się obecności tych przeciwciał.
Pacjenci Ci z reguły mają ograniczoną po-
stać GPA , która w przyszłości może przejść
w postać systemową z obecnymi przeciwciałami [10]. Interesujące jest, iż przebieg kliniczny pacjentów z rozpoznanym zespołem
Churga Strauss, z obecnością przeciwciał
typu ANCA częściej przebiega pod postacią
mononeuritis multiplex, wysypki krwotocznej
i kłębuszkowego zapalenia nerek, podczas
gdy ANCA ujemni pacjenci z tym zespołem
przede wszystkim demonstrują nacieki
eozynofilowe w tkankach. Pacjenci z obecnymi przeciwciałami PR3 różnią się przede
wszystkim od pacjentów z MPO, obecnością ziarniniaków, zajęciem większej liczby
narządów, szybszym pogorszeniem funkcji
nerek i większą skłonnością do nawrotów
choroby [26]. Interesujące, że wzrost miana
przeciwciał we krwi, poprzedza wystąpienie
klinicznego nawrotu objawów chorobowych
u 26 z 33 przypadków (79%) [20]. Stąd
powszechnie uważa się, iż monitorowanie
stężenia tych przeciwciał jest pomocne w
zapobieganiu nawrotu choroby [77]. Opinia
ta sugeruje z całą pewnością, choć nie
potwierdza, że ANCA są patogeniczne.
Pierwszym modelem doświadczalnym potwierdzającym patogeniczną rolę przeciwciał
ANCA był model zaproponowany przez Brouwer’a i współ. [6]. Immunizowali oni szczury
ludzką mieloperoksydazą doprowadzając
do produkcji przeciwciał przeciw ludzkiej
MPO. Przeciwciała te krzyżowo reagowały
ze szczurzą mieloperoksydazą. Chociaż
nie doszło do rozwoju vasculitis, to jednak
nerki tych szczurów poddane perfundacji
produktami zaktywowanych neutrofili (mieloperoksydazą, enzymami lizosomalnymi)
wytworzyły nekrotyzujące zapalenie kłębuszków nerkowych z obecnością półksiężyców [6]. Bardziej przekonującym modelem
okazał się być model, przedstawiony przez
Xiao i współ., który immunizował myszy
„mieloperoksydazo-ujemne” mysią MPO.
Przeniesienie komórek śledzionowych tych
myszy do immunologicznie obojętnych
biorców (myszy) spowodowało rozwój pauci-immune czyli skąpoimmunologicznego
nekrotyzującego zapalenia kłębuszków
nerkowych i systemowego zapalenia
naczyń, a przeniesienie samych IgG od
immunizowanych MPO myszy do dzikich
myszy wywoływało rozwój ogniskowego,
nekrotyzującego zapalenia kłębuszków
nerkowych. Ostatnio zaobserwowano i opisano możliwość rozwoju wrodzonej formy
układowego zapalenia naczyń, która mogłaby się wytworzyć poprzez przezłożyskowy
transport przeciwciał klasy IgG MPO-ANCA
z organizmu matki do organizmu dziecka co
jeszcze silniej podkreśla patogeniczną rolę
przeciwciał MPO-ANCA [3].
Mechanizm patogenetyczny uszkodzenia ściany naczyniowej w układowych
zapaleniach naczyń
W przebiegu ANCA zależnych zapaleń
naczyń w ścianie naczyń znajdują się głównie nacieki złożone z neutrofili. Neutrofile,
przechodząc do ściany naczyniowej stają
się aktywne. Powstaje pytanie w jaki sposób są aktywowane. Falk i współ. opisali,
iż podczas aktywowania neutrofili przez
mediatory stanu zapalnego, głównie TNFα
, IL-1 , IL-6, IL-8, MCP-1, LPS dochodzi
do przemieszczania się antygenów ANCA
151
na powierzchnię komórek, stając się w
ten sposób dostępnymi dla przeciwciał
[20]. Zaobserwowano, iż aktywowane
neutrofile, inkubowane wraz z frakcją IgG
zawierającą przeciwciała PR3 lub MPO,
uwalniają enzymy lityczne, cytokiny i inne
mediatory stanu zapalnego. Przeciwciała
ANCA wiążąc się ze swoimi antygenami
na powierzchni neutrofila przyczyniają się
do ich zwiększonej aktywacji. Neutrofile
rozwijają zdolność przylegania, do również
zaktywowanych przez cytokiny, komórek
śródbłonka naczyniowego, generując tzw.
‘’wybuch oddechowy’’ (respiratory burst)
uwalniający zawarte w ziarnistościach
enzymy proteolityczne, cytokiny oraz inne
mediatory stanu zapalnego doprowadzając
do lizy komórek śródbłonka [10,20,52].
ANCA zakłócają też prawidłowe wchłanianie
się nacieku zapalnego, oraz rozregulowują
naturalny proces starzenia się neutrofili czyli
apoptozę [52]. ANCA hamują usuwanie komórek podlegających procesowi apoptozy,
co w rezultacie powoduje progresję wtórnie
następującego procesu martwicy komórek.
Badania w mikroskopie elektronowym udowodniły obecność martwiczych leukocytów
w przestrzeni wewnątrznaczyniowej [52].
Komórki śródbłonka również odgrywają
bardzo ważną rolę. W ANCA zależnym
zapaleniu naczyń dochodzi do ekspresji na
ich powierzchni molekuł adhezyjnych, które
reagując z krążącymi mediatorami stanu zapalnego przyciągają zmienione przez ANCA
neutrofile, doprowadzając do uszkodzenia
śródbłonka naczyniowego [52]. Do uszkodzenia komórek śródbłonka przyczyniają
się uwolnione mediatory stanu zapalnego,
tlenek azotu oraz enzymy proteolityczne.
W progresji rozwoju uszkodzenia komórek
śródbłonka biorą udział również limfocyty T.
Badania potwierdzające zdolność krążących
komórek T , wziętych od pacjentów z bardziej lub mniej aktywną postacią vasculitis,
do proliferacji w odpowiedzi na PR3 i MPO.
Udowodniono, iż zaktywowane komórki T
występują też w czasie remisji choroby ze
zredukowaną liczbą CD28 (molekuła stymulująca aktywację komórek T) i zwiększoną
CD69 (wczesny marker procesu aktywacji
komórek T) [52]. Te i inne badania sugerują, że komórki T mogą przyczyniać się do
nawracającej natury układowego zapalenia
naczyń z obecnością ANCA i wielokrotnie
odpowiadają za niepowodzenie obecnie
stosowanego leczenia w procesie zahamowania odpowiedzi immunologicznej [52].
Zajęcie nerek w ANCA zależnym
vasculitis
Zajęcie nerek jest jedną z głównych
manifestacji klinicznych w ANCA zależnym
zapaleniu naczyń i ma duży wpływ na rokowanie. Dotyczy 50% populacji w chwili
zachorowania a w 70 do 80% w późniejszym
okresie [46]. Proces chorobowy w nerkach
może przebiegać skrycie przez wiele miesięcy lub lat przed ujawnieniem choroby
pod postacią dyskretnych zmian w osadzie
moczu (krwinkomocz, wałeczkomocz erytrocytarny i białkomocz). W bardziej zaawansowanym stadium chorobowym może występować nasilenie krwinkomoczu i zespół
nefrytyczny i wówczas histopatologicznie
stwierdza się najczęściej kłębuszkowe za152
palenie nerek z ogniskową lub segmentalną
martwicą w obrębie kłębuszka nerkowego.
Często jednak dochodzić może do zajęcia
tego narządu nagle i taki obraz jest częściej
spotykany. Szczególnie niebezpiecznym
i pogarszającym rokowanie jest obraz
zajęcia nerek pod postacią gwałtownie
postępującego kłębuszkowego zapalenia
nerek (RPGN). Klinicznie wygląda to jako
nagłe pogorszenie funkcji nerek u osób z
prawidłową jej funkcją (obniżenie filtracyjnej
funkcji kłębuszków o 50% w ciągu 3 miesięcy) lub nagłe zaostrzenie już istniejącej
niewydolności nerek.
Histologicznie RPGN cechuje pozawłośniczkowa proliferacja komórek, tworzących
tzw półksiężyc, uciskający pętle włośniczek kłębuszka (ryc.2). Dla rozpoznania
gwałtownie postępującego kłębuszkowego
zapalenia nerek półksiężyce muszą być
obecne w ponad 50% kłębuszków nerkowych [58]. W przypadku gdy jest ich mniej
rozpoznajemy tylko zapalenie kłębuszków
nerkowych z półksiężycami a nie RPGN.
Układowe zapalenia naczyń są najczęstszą
przyczyną RPGN, z czego 5% przechodzi
w schyłkową niewydolność nerek [46]. Półksiężyc tworzą komórki nabłonka ściennego
torebki Bowmana, makrofagi i złogi włóknika
[58]. Czynnikiem inicjującym powstawanie
półksiężyca jest prawdopodobnie przerwanie uszkodzonej ściany włośniczek i przez
to napływ wszelkich komórek i mediatorów
stanu zapalnego. Analizując preparaty biopsyjne zaobserwowano, iż półksiężyce mogą
występować w różnych fazach rozwoju, tak
więc wyróżnić można półksiężyce komórkowe, nowo powstałe, włókniste-starsze,
powstałe z komórkowych i mieszane. W
1956 roku Rich w John Hopkins Hospital
wysunął teorię powstawania półksiężyców
w obrębie kłębuszka jako wynik zapalnego
uszkodzenia kłębuszka nerkowego zainicjo-
wanego przez przeciwciała typu ANCA a w
pozostałych chorobach z ich tworzeniem
przez kompleksy immunologiczne, limfocyty T bądź przeciwciała anty-GBM [48].
Według jego teorii półksiężyce powstają
przez proliferację kłębuszkowych komórek
nabłonka przy udziale czynników krzepnięcia, które dostają się z osocza do przestrzeni
Bowmana przez ścianę naczyń kłębuszka
nerkowego [48,66]. Teorię tą potwierdza
obecność włóknika w przestrzeni Bowmana.
Czynniki krzepnięcia po kontakcie z czynnikiem tkankowym i innymi trombogenicznymi
czynnikami powodują powstawanie fibryny
w przestrzeni Bowmana [48]. Przetrwanie
włóknika w przestrzeni Bowmana jest
dodatkowo wzmocnione przez inhibitor
aktywacji plazminogenu (PAI-1). Zaktywowane czynniki krzepnięcia i mediatory stanu
zapalnego takie jak cytokiny, które dostają
się do przestrzeni Bowmana powodują, że
komórki kłębuszka i naciekające leukocyty
uwalniają cytokiny stymulujące napływ makrofagów i proliferację komórek nabłonkowych, co ostatecznie prowadzi do tworzenia
półksiężyca. Komórki półksiężyca to przede
wszystkim komórki epitelialne i makrofagi
[48,57]. Proporcja jednych do drugich różni
się w zależności od wieku półksiężyca i
zachowania w całości torebki Bowmana [5].
Komórki nabłonkowe przeważają, gdy torebka Bowmana pozostaje nietknięta tzn. gdy
nie dochodzi do jej przerwania. Makrofagi
natomiast dominują w sytuacji odwrotnej [5],
kiedy przerwanie torebki Bowmana pozwala
na przechodzenie monocytów i makrofagów nie tylko z krwi włośniczek, ale też z
tkanki śródmiąższowej okołokłębuszkowej.
Po około 7 dniach elementy komórkowe
półksiężyca ulegają procesowi apoptozy komórkowej [74]. Rezultatem syntezy komórek
nabłonkowych z fibroblastami, napływającymi przez torebkę Bowmana jest akumu-
Rycina 2
Ogniskowe, segmentalne nekrotyzujące kłębuszkowe zapalenie nerek w ANCA zależnym vasculitis. Obraz
półksiężyca komórkowego. Zdjęcie zaczerpnięte z archiwum elektronicznego biopsji nerek pacjentów biorących
udział w badaniu ECSYSVASTRIAL.
Focal, segmental necrotizing glomerulonephritis in ANCA associated vasculitis. Image of crescent in a glomerulus.
The biopsy view taken from the ECSYSVASTRIAL’s Elecronical Archivum.
M. Ryba i wsp.
lowanie się kolagenu [86]. Za przemianę
półksiężyca komórkowego w włóknisty może
być, przynajmniej w części, odpowiedzialny
TGF β, który hamuje proliferację nabłonkową i promuje proces włóknienia [48]. Jak
wspomniano już wcześniej, za uszkodzenie
kłębuszka nerkowego w ANCA zależnym zapaleniem naczyń, inicjującego powstawanie
półksiężyca, odpowiedzialne jest przerwanie
błony podstawnej naczyń włosowatych, co
pozwala na przechodzenie składników krwi,
w tym również mediatorów stanu zapalnego, do przestrzeni Bowmana. Napływ ten
możliwy jest kiedy dochodzi do lizy błony
podstawnej kłębuszka nerkowego. Głównymi komponentami GBM jest typ IV kolagenu, laminina, fibronektyna i proteoglikany,
dlatego też substancje doprowadzające do
ich lizy są ważnymi czynnikami rozwoju kłębuszkowego zapalenia nerek z obecnością
półksiężyców [85]. Do tych substancji należą
uwalniane przez zaktywowane monocyty i
neutrofile proteinazy serynowe, metaloproteiny, które mogą być też uwalniane przez
komórki nabłonkowe i komórki mezangium. Większość proteinaz jest wydzielanych jako
proenzymy wymagające, ażeby stać się
aktywnymi, pewnej modyfikacji. Wyjątkami
są proteinazy serynowe czyli elastaza, PR3
i katepsyna G, które znajdują się, jak już
wspomniano wcześniej, w ziarnistościach
cytoplazmy neutrofili i monocytów, z których
są uwalniane w miejscach ich aktywacji
[48,85]. Około 10% białek osocza to inhibitory proteinaz serynowych co dodatkowo
podkreśla ich duży potencjał destrukcyjny.
Proteinazy serynowe są również hamowane
przez alfa 2 makroglobulinę. W miejscach
stanu zapalnego proteinazy serynowe chronione są przed neutralizacją przez antyproteinazy w szeregu mechanizmów takich jak
neutralizacja antyproteinaz przez oksydanty, kwas podchlorawy generowany przez tzw.
wybuch oddechowy a także wysokie stężenie proteinaz [48,85]. Wybuch oddechowy
aktywowanych neutrofili i monocytów generuje oksydanty, takie jak wspomniany kwas
hipochlorawy, który może synergizować z
proteinazami do lizy GBM [48,85]. Stymulowane komórki nabłonka kłębuszka jak i
komórki mezangium mogą również produkować oksydanty. Ostatecznie oksydanty,
proteinazy serynowe i metaloproteinazy
wspólnie biorą udział w niszczeniu komórek
kłębuszka nerkowego i błony podstawnej.
Warto wspomnieć, że osobną i również
dość istotną rolę w tworzeniu półksiężyca
spełniają limfocyty T, które również odgrywają rolę w niszczeniu błony podstawnej
kłębuszka nerkowego. Limfocyty T, które
mogą niszczyć kolagen przez produkcję
metaloprotein uwalniają [19] cytotoksyczne
proteinazy serynowe doprowadzając do lizy
proteoglikanów. Do obrazu histopatologicznego, obserwowanego w ANCA zależnym
vasculitis, oprócz omówionego półksiężyca
należy również segmentalna, martwica włóknikowata naczyń z naciekami limfocytarnymi
oraz zakrzepica naczyń. W zespole Churga
Strauss w naciekach dominują granulocyty
kwasochłonne. Objawy kliniczne jakie towarzyszą RPGN to najczęściej krwisty mocz,
początkowo w ilościach prawidłowych ale
dość szybko może dojść do oligurycznej,
ostrej niewydolności nerek, wymagającej
Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 3
leczenia nerkozastępczego. W osadzie
moczu zawsze stwierdza się dysmorficzne
erytrocyty i wałeczki erytrocytarne. Białkomocz jest umiarkowanego stopnia ale może
też być nerczycowy. W badaniu obrazowym
nerki są zwykle prawidłowej wielkości, czasem nieco powiększone. Histochemicznie
nie obserwuje się obecności kompleksów
immunologicznych w nerkach stąd ANCA
zależne vasculitis z zajęciem nerek nazywane jest jako skąpoimmunologiczne
czyli pauci-immune kzn. Jedynie w około
18% przypadków obserwuje się obecność
niewielkiej ilości złogów szczególnie IgM
i C3, najczęściej obecnych w przestrzeni
Bowmana [7].
Diagnostyka i różnicowanie zapaleń
małych naczyń związanych z ANCA
Układowe zapalenia małych naczyń powinno się podejrzewać u każdego pacjenta
z chorobą układową, która nie jest związana z infekcją czy chorobą nowotworową a
przede wszystkim u pacjenta, z zajęciem
nerek, wysypką skórną, objawami ze strony
górnych dróg oddechowych i płuc lub zaburzeniami układu nerwowego. Nierzadko
w przebiegu vasculitis występują również
objawy układowe jak gorączka, spadek
masy ciała, jadłowstręt, ogólne zmęczenie, bóle stawów i mięśni. Zajęcie nerek
jest najczęstszą manifestacją układowego
zapalenia naczyń i dotyczy 50% populacji
w chwili zachorowania a w 70 do 80% w
późniejszym okresie. Może prowadzić do
niewydolności tego narządu i w przypadku
AAV jest najczęstszą przyczyną gwałtownie
postępującego kłębuszkowego zapalenia
nerek z czego 5 % rozwija schyłkową niewydolność nerek (SNN) [46]. Wynik biopsji
najczęściej ujawnia ogniskowe nekrotyzujace zapalenie kłębuszków nerkowych, obecność półksiężyca i brak złogów immunologicznych. Zajęcie płuc obserwuje się pod
postacią ogniskowych nacieków zapalnych,
ziarniniaków oraz masywnych krwotoków z
pęcherzyków płucnych. Obok gwałtownie
postępujacego zapalenia kłębuszków nerkowych jest to objaw AASV zagrażający życiu
pacjenta. Objaw zajęcia skóry najczęściej
przedstawia się jako drobnoplamkowa lub
grudkowa, krwotoczna wysypka na kończynach dolnych [34,44], rzadko pęcherzykowa
z owrzodzeniami. Czasami wysypka przypomina pokrzywkę, jednakże w przeciwieństwie do pokrzywki alergicznej trwa dłużej i
może ewaluować do zmian krwotocznych.
Obecność hipokomplementemii może wskazywać, że vasculitis związana jest bardziej
z udziałem kompleksów immunologicznych
aniżeli z przeciwciałami typu ANCA. Wiele
innych jednostek chorobowych takich jak
zespół antyfosfolipidowy, zapalenie wsierdzia, sepsa może manifestować podobne
objawy co AAV. Warto pamiętać, iż AAV
może też występować wtórnie do infekcji
czy choroby nowotworowej, może być
związane z zespołem mielodysplastycznym
czy białaczką. Wraz z postawieniem więc
rozpoznania powinno się sprawdzić czy
u chorego nie współistnieje infekcja lub
choroba rozrostowa. Niektóre wirusowe czy
bakteryjne infekcje mogą być powikłane występowaniem vasculitis, szczególnie postaci
skórnej [54]. Z najważniejszych nieprawidło-
wości w badaniach laboratoryjnych oprócz
obecności przeciwciał typu ANCA, możemy
obserwować niedokrwistość normocytarną,
trombocytozę, podwyższony wskaźnik białka ostrej fazy (CRP), podwyższony wskaźnik opadania krwinek czerwonych (OB.),
podwyższone parametry funkcji wątroby
(transaminazy) i objawy zajęcia nerek, o
których wspominano w rozdziale o zajęciu
nerek w przebiegu ANCA zależnych vasculitis, a także dodatni test na obecność krwi
w stolcu [44]. Z innych badań powinno się
wykonać badanie na obecność przeciwciał
przeciwjądrowych i składowe dopełniacza,
czynnik reumatoidalny, krioglobuliny, badanie na obecność przeciwciał wirusowego
zapalenia wątroby typu C i B oraz HIV. Zdjęcie klatki piersiowej może ujawnić obecność
nacieków zapalnych bądź ziarniniaków.
Najważniejszą cechą odróżniającą układowe zapalenia małych naczyń od siebie
jest obecność wspomnianych już wcześniej
ziarniniaków (ryc. 3).
Jeżeli stwierdzamy ich obecność częściej rozpoznajemy ziarniniakowatość z
zapaleniem naczyń , która w 70% dotyczy
zajęcia górnych dróg oddechowych, płuc i
nerek. Najczęstsze objawy w GPA to zapalenie zatok, owrzodzenia w jamie nosowej,
zapalenie ucha środkowego i pogorszenie
słuchu. Ziarniniaki obecne w płucach mogą
ulegać rozpadowi tworząc jamy. cANCA
obecne są w 75-90%, jakkolwiek 20% to
pANCA dodatnie GPA. Na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń chorują osoby w
różnym wieku, średnia to 40 r.ż z niewielką
przewagą wśród mężczyzn. Jeśli jednak
oprócz ziarniniaków jest dodatni wywiad w
kierunku astmy, bądź innego typu alergii i
co najważniejsze z podwyższonym poziomem eozynofili we krwi rozpoznamy zespół
Churga Straussa [44]. CSS jest bardzo
rzadką chorobą, która może rozwinąć się
po upływie trzech lat od rozpoznania astmy.
Większość pacjentów z CSS ma więcej
niż 10% eozynofili we krwi. Dotyczy ona
częściej mężczyzn w wieku od 15 do 70 lat.
W mikroskopowym zapaleniu naczyń nie
występują ziarniniaki i najczęściej zajętym
organem, bo aż w 90%, są nerki. Oprócz
tego występuje kaszel, krwioplucie, wysypka
skórna, bóle brzucha. Większość pacjentów
z MPA ma obecne przeciwciała MPO-ANCA
(p-ANCA), jakkolwiek PR3-ANCA również
mogą występować i dotyczy to około 40%
pacjentów. Mikroskopowe zapalenie naczyń dotyczy częściej mężczyzn w wieku
40-60 r.ż.
Leczenie ANCA zależnych zapaleń
naczyń
Rokowanie wśród nieleczonych z rozpoznanym ANCA zależnym vasculitis jest
bardzo złe. Około 90% pacjentów umiera w
ciągu 2 lat [52]. Wprowadzenie przez Hofmana[43,52] i Fauci’ego [24,52] do leczenia
cyklofosfamidu i dużych dawek steroidów w
1970 roku znacznie zmniejszyła śmiertelność. Cyklofosfamid jest cytostatykiem,
którego działanie polega na tworzeniu wiązań pomiędzy dwiema nićmi DNA limfocytów
B, doprowadzając do zakłócenia funkcji
życiowej tych komórek i w konsekwencji do
ich obumarcia. Cyklofosfamid indukuje w ten
sposób limfopenię i hamuje tworzenie im153
Rycina 3
Diagnostyka różnicowa ANCA zależnego zapalenia
naczyń.
The diffirential diagnosis of ANCA associated vasculitis.
munoglobulin, czyli przeciwciał. Kombinacja
cyklofosfamidu z prednizolonem stała się
złotym standardem w leczeniu aktywnych
układowych zapaleń naczyń. Aktualnie
około 80% przeżywa 2 lata. Leczenie to
jednak wiąże się z występowaniem szeregu
działań ubocznych takich jak leukopenia i z
nią związane zwiększone ryzyko infekcji a
także mielotoksyczność, cukrzyca posterydowa, krwotoczne zapalenie i ryzyko rozwoju choroby nowotworowej pęcherza moczowego, niepłodność [52]. Obecnie stosowane
na świecie schematy leczenia indukcyjnego
tzn. wdrożonego w czasie rozpoznania
choroby, mającego na celu uzyskanie remisji choroby, różnią się nieco w zależności od
stosowanych dawek. U pacjentów z aktywną ciężką postacią choroby, zagrażającą
życiu, przede wszystkim w RPGN, krwotokiem do płuc, zajęciem OUN, w Imperial
College Hammesmith Hospital stosuje się
duże dawki prednizolonu, zaczynając od
dawki 1mg/kg m.c, i 2-3 mg/kg m.c. cyklofosfamidu doustnie przez 3-6 miesięcy i
dodatkowo zabiegi plazmaferezy. U chorych
z niezagrażającą życiu postacią z zajęciem
nerek, z kreatyniną poniżej 5,6 mg% tzn
500umol/l, stosuje się cyklofosfamid w dawce 2mg/kgm.c przez 3 miesiące i prednizolon 1mg/kg m.c z redukcją dawki do 15 mg
po 3 miesiącach. Dawki cyklofosfamidu
dostosowane są do wieku, poziomu leukocytów i funkcji nerek. Jako leczenie podtrzymujące stan remisji po 3-6 miesiącach cyklofosfamid zastępuje się mniej toksycznym
lekiem immunosupresyjnym. Do najczęściej
stosowanych leków w terapii podtrzymującej
należy azatiopryna w dawce 2 mg/kg m.c
razem ze zmniejszanymi dawkami prednizolonu. Długość leczenia oraz dawki dostosowane są do obrazu klinicznego i poziomu
przeciwciał typu ANCA [68]. Dowiedziono,
iż wzrost poziomu ANCA zwiększa ryzyko
nawrotu choroby. Ze względu na ryzyko
pojawienia się objawów ubocznych leczenia
cyklofosfamidem i prednizolonem wciąż
poszukiwane są inne schematy leczenia
indukcyjnego i podtrzymującego układowych zapaleń naczyń, których zastosowanie
154
pozwalałoby łatwiej utrzymać długotrwałą
remisję bez ryzyka powikłań jatrogennych.
Do tego celu powołano europejską grupę
badawczą EUVAS (European Vasculitis
Study Group), która zajmuje się zagadnieniami leczenia systemowych zapaleń naczyń a ściślej porównuje różne leki immunosupresyjne wprowadzające je do leczenia
pacjentów z tym rozpoznaniem [38,68] Do
tej pory zakończone zostały badania porównujące methotrexat (MTX) z cyklofosfamidem (CYC) u 100 nowo zdiagnozowanych
pacjentów z kreatyniną <150 umol/l bez
zagrażającego życiu przebiegu choroby
tzw. NORAM [16,38], Azatioprynę (AZA) z
CYC w leczeniu podtrzymującym z umiarkowanym stopniem uszkodzenia nerek z
kreatyniną poniżej 500 μmol/l (5,7 mg%), w
leczeniu vasculitis z ostrą niewydolnością
nerek z kreatyniną powyżej 500 μmol/l porównywano leczenie plazmaferezą z pulsami metyloprednizolonu ( MEPEX) [29] i w
badaniu CYCLOPS porównano leczenie
cyklofosfamidem w formie pulsów i w leczeniu doustnym [38]. W badaniu NORAM
częstość nawrotów po roku leczenia była
zdecydowanie częstsza w grupie leczonej
MTX aniżeli CYC ( 69,5% MTX v 45% CYC).
Średni czas do pojawienia się nawrotu choroby wyniósł 13,5 miesiąca wskazując też,
iż leczenie immunosupresyjne nie powinno
być nagle przerywane [16]. W badaniu CYCAZAREM pacjenci po osiągnięciu remisji
po 3-6 miesiącach otrzymywali nadal CYC
(1,5 mg/kg/m.c) przez 12 miesięcy a w
drugiej grupie cyklofosfamid zastąpiono
azatiopryną w dawce 2mg/kg m.c/dobę z tą
samą dawką prednizolonu w obu grupach
(10mg/dobę). Po 12 miesiącach leczenia
obie grupy otrzymywały AZA (1,5mg/kg m.c/
dobę) i prednizolon (7,5mg/dobę). Nie obserwowano różnic w częstości nawrotów
choroby.(15,5% w grupie z AZA i 13,7% w
grupie z CYC) (p=0,65) co sugeruje, że
cyklofosfamid może być bezpiecznie zastąpiony azatiopryną po osiągnięciu remisji
[38]. W badaniu MEPEX 151 pacjentów
przebyło 7 zabiegów plazmaferezy (60ml/
kg m.c) lub 3 pulsy metyloprednizolonu
(15mg/kg m.c) wraz z cyklofosfamidem i
prednizolonem. Wyniki badań potwierdziły
większą skuteczność leczenia plazmaferezami w odniesieniu do odzyskania funkcji
nerek u pacjentów dializowanych w czasie
rozpoznania choroby. Stosowanie pulsów
cyklofosfamidu (375-1000mg/m2 w przerwach od 1-4 tygodni) w badaniu CYCLOPS
wiązało się z pewniejszym uzyskaniem remisji choroby i mniejszym ryzykiem infekcji
oraz leukopenii [15], lecz nieznacznie częściej obserwowano w tej grupie nawroty
choroby. W literaturze opisuje się również
wyniki leczenia mykofenolanem mofetilu
(MMF) [49], cyklosporyną (CSA) [40], w leczeniu podtrzymującym remisję choroby
bądź nie zagrażająym życiu nawracającym
vasculitis. Jednak największe ostatnio zainteresowanie skupiają takie formy leczenia
jak terapia z użyciem anty‑TNF-α (Entanercept, Infliximab) czy zastosowanie rituximabu, monoklonalnego przeciwciała skierowanego przeciwko molekule CD20 znajdującej
się na niedojrzałych i dojrzałych limfocytach
B. Zastosowanie blokady dla TNF-α nie dało
jednak dobrych wyników leczenia zarówno
w leczeniu indukcyjnym jak i podtrzymującym u pacjentów z ziarniniakowatością z
zapaleniem naczyń (badanie WGET) [83] w
przeciwieństwie do terapii rituximabem. Lek
ten po raz pierwszy zastosowano w chemioterapii do leczenia non-Hodgkin limphoma
w roku 1990. Ostatnio jednak znalazł zastosowanie w leczeniu chorób o etiologii autoimmunologiczej z obecnością patogennych
przeciwciał i z udziałem komponenty komórkowej jak również w transplantacji do zmniejszenia miana alloreaktywnych przeciwciał
w leczeniu pacjentów po przeszczepie niezgodnym w grupie ABO i odrzucenia przeszczepu z udziałem limfocytów B i przeciwciał [67]. Dokładny mechanizm jego działania nie jest znany, wiadomo iż powoduje
spadek poziomu limfocytów B we krwi obowodowej i uniemożliwia funkcję prezentowania przez nich antygenu , doprowadzając
ostatecznie do obniżenia poziomu przeciwciał typu ANCA w vasculitis. Prawdopodobnie doprowadza także do hamowania aktywacji limfocytów T [25,67]. Większość pacjentów z AAV poddawanych leczeniu rituximabem to pacjenci, u których konwencjonalne leczenie zawiodło bądź też było
przeciwwskazane. Wprowadzenie u nich Rituximabu przyniosło bardzo dobre wyniki.
U tych pacjentów obserwowano częste
nawroty choroby bez poprawy po zastosowaniu cyklofosfamidu, azatiopryny, mykofenolanu mofetilu, metotrexatu lub cierpieli oni
z powodu takich objawów ubocznych leczenia, które nie pozwalały na dalsze ich stosowanie. Keogh i współ. opisują pacjentów
z zajęciem układu oddechowego, u których
5 z 11 miało zajęcie nerek. Po zastosowaniu
u nich rituximabu i dużych dawek steroidów,
wszyscy osiągnęli remisję choroby ,która
trwała od roku do 2 lat. Niektórzy z nich po
tym czasie wymagali dodatkowego podania
rituximabu [56]. Niedługo potem Keogh i
współ. opisali 10 pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń z zajęciem
układu oddechowego, którzy leczeni byli
rituximabem i steroidami. Siedmiu miało
zajęcie nerek, trzech stwierdzone ziarniniaki w płucach i jeden pseudoguz w przestrzeni zaorbitalnej. Wszyscy osiągnęli remisję
choroby w ciągu trzech miesięcy z obniżeniem komórek B i przeciwciał typu ANCA we
krwi. Pacjenci pozostawali w remisji dopóki
nie zaobserwowano wzrostu komórek B i
przeciwciał ANCA [55]. Inni tak jak Ferraro
i współ. opisują pacjentów z GPA z zajęciem
górnych dróg oddechowych, gardła, nosa i
uszu, którzy także osiągnęli remisję po zastosowaniu rituximabu i związanym z tym
obniżeniem komórek B i ANCA. Jak do tej
pory rituximab ma dobre wyniki leczenia i
mógłby stać się alternatywą dla cyklofosfamidu w nawracającym vasculitis, do tego
czasu jednak muszą być jeszcze przeprowadzone na szerszą skalę randomizowane
badania potwierdzające skuteczność tego
leku w leczeniu chorób o etiologii autoimmunologicznej.
Wpływ plazmaferezy w leczeniu
pacjentów z ANCA zależnym
vasculitis
Rola plazmaferezy w leczeniu ANCA
zależnych vasculitis z zajęciem i bez zajęcia
nerek dyskutowana jest już od 1970 roku.
M. Ryba i wsp.
Stosowana najczęściej w przypadkach ciężkiego przebiegu chorobowego spełnia rolę
mechanicznego usuwania mediatorów stanu
zapalnego, kompleksów immunologicznych
a przede wszystkim przeciwciał typu ANCA,
które jak potwierdzono są patogenne i
przyczyniają się do uszkodzenia ściany
naczyniowej [30]. Użycie plazmaferezy do
leczenia kłębuszkowego zapalenia nerek z
obecnością półksiężyców w przebiegu ZW
po raz pierwszy zaproponowano w 1970
roku. Lockwood i współpracownicy poddali
leczeniu 9 pacjentów, u których wykonano
od 4-13 zabiegów wymiany osocza w ilości
około 4 l/jedną wymianę w czasie od 4 do
63 dni. Pięciu z nich odzyskało funkcję
nerek. Dwa następne badania z użyciem
plazmaferezy opisano w 1980 roku. Thyssel i współpracownicy u 24 pacjentów w
leczeniu zastosowali cyklofosfamid lub
azatioprynę i glikosteroidy z użyciem lub
bez pulsów metyloprednizolonu i 6 do 12
zabiegów plazamferezy (4l/wymianę), żeby
oszacować ich wpływ na wyniki leczenia.
Najlepsze wyniki leczenia uzyskano w grupie leczonych plazmaferezą [30]. Analizując
doniesienia na temat leczenia plazamferezą,
największą korzyść w leczeniu odnoszą
pacjenci z ciężkim przebiegiem choroby,
w czasie rozpoznania, a przede wszystkim
pacjenci z nagłym pogorszeniem funkcji
nerek, wymagający leczenia nerkozastępczego [27,30,36]. W Hammersmith Hospital
badano 19 pacjentów wymagających leczenia nerkozastępczego w czasie rozpoznania
choroby. Dziesięciu z 11, których poddano
zabiegom plazamferezy odzyskało funkcję
nerek podczas gdy tylko 3 z 8 stało się niezależnymi od dializ w grupie bez PE [30,36].
Ten sam ośrodek opisuje 73 pacjentów z
potwierdzonym biopsyjnie nekrotyzującym
kłębuszkowym zapaleniem nerek z obecnymi półksiężycami, ze stężeniem kreatyniny powyżej 500 μmol/l, dializowanych,
u których przeprowadzono przynajmniej 5
zabiegów plazamferezy. Jak się okazało
75% z tych pacjentów odzyskało niezależną
funkcję nerek. Wśród tych 75 % znalazło
się 10 pacjentów wcześniej już opisanych.
Guillevin i współpracownicy również opisali
6 pacjentów wymagajacych leczenia nerkozastępczego w czasie prezentacji choroby,
z których 4 odzyskało funkcję nerek [30].
Dobre wyniki leczenia opisuje się nie tylko
w przypadku ANCA zależnego vasculitis z
zajęciem nerek ale także w przypadku krwotoku do pęcherzyków płucnych czy zajęcia
układu nerwowego [30]. Podsumowując, leczenie plazamferezą, obok standardowego
leczenia immunosupresyjnego, wydaję się
być leczeniem z wyboru w ANCA zależnym
układowym zapaleniu naczyń w przypadku
ciężkiego przebiegu chorobowego, poprawiając nie tylko rokowanie w przeżyciu
pacjentów ale i w zachowaniu funkcji nerek
(ryc.4).
Piśmiennictwo
1. Bacon Aplar P.A.: Classification of vasculitis: why,
what, and when? Journal of Rheumatol 2004, 7, 146
2. Ball G.V., Bridges L.: Vasculitis, Oxford University
Press, 200, 10, 139
3. Bansal P.J. and Tobin M.C.: Neonatal microscopic
polyangiitis secondary to transfer of maternal myeloperoxidase –antineutrophil cytoplasmic antibody
resulting in neonatal pulmonary haemorrhage and
Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 3
Rycina 4
Wpływ leczenia plazamferezą na poziom stężenia kreatyniny u pacjenta z ANCA zależnym vasculitis leczonym
w Hammersmith Hospital w marcu 1989 r.
The influence of plasmapheresis on the serum creatinine level of patient with ANCA associated vasculitis treated in
the Hammersmith Hospital in March 1989.
renal involvement. Ann. Allergy Asthma Immunol.
2004, 93, 398.
4. Booth A.D., Pusey C.D., Jayne D.R.: Renal vasculitis -an update in 2004. Nephrol. Dial. Transplant.
2004, 19, 1964
5. Boucher A., Droz D., Adafer E.: Relationship between integrity of Bowmon’s capsule and the composition
of cellular crescents in human crescentis glomerulonephritis Lab. Invest. 1987, 56, 526.
6. Brouwer E., Huitema M.G., Klok P.A., de Weerd H.
et al.: Antimyeloperoxidase associated proliferative
glomerulonephritis: an animal model. J. Exp. Med.
1993, 177, 905.
7. C.A. Langford.: Update on Wegener granulomatosis,
Cleve. Clin. J. Med. 2005, 72, 8.
8. Campanelli D., Detmers P.A., Nathan C.F., Gabay
J.E.: Azurocidin and holologeous serine protease
from neutrophil: Differential antimicrobial and proteolytic properties. J. Clin. Invest. 1990, 85, 904.
9. Casper F.M. Franssen, Coen A., Stegeman, Cees
G.M.: Antiproteinase 3- and antimyeloperoxidaseassociated vasculitis. Kidney Int. 2000, 57, 2195.
10. Cees G.M. Kallenberg, Heeringa P., Stegeman
Coen A.: Mechanisms of disease:pathogenesis and
treatment of ANCA-associated vasculitis. Nat. Clin.
Pract. Rheumatol. 2006,2, 12,661.
11. Cohen Tervaert J.W., Kallenberg C.G.M.: Antimieloperoxidase antibodies in the Churg Strauss
syndrome. Thorax 1991, 46, 70.
12. Cohen Tervaert J.W., Stegeman C.A., Kallenberg
C.G.M.: Silicon exposure and vasculitis . Curr. Opin.
Rheumatol. 1988, 10, 12.
13. Cuadrado M.J., D’Cruz D.: Allergic disorders in
systemic vasculitis: a case controlled study Br. J.
Rheumatol. 1994, 33, 749.
14. Davies D.J., Moran J.E., Niall J.F.: Segmental
necrotizisng glomerulonephritis with antineutrophil
antibody: Possible arbovirus etiology? Br. Med. J.
1982, 285.
15. de Groot K., Adu D., Savage C.O.S.: The value of
pulse cycloposphamide in ANCA-assocated vasculitis: meta-analysis and critical review. Nephrol. Dial.
Transplant. 2001, 16, 2018.
16. de Groot K., Rasmussen N., Cohen Tervaert
J.W., Jayne DRW for EUVAS. Randomised trial of
cylophosphamide ersus methotrexate for induction of
remission in non-renal ANCA-asoociated vasculitis.
Arthr. Rheumatol. 2003, 48 (Suppl), S660.
17. Dolman K.M., Gans R.O.B., Vervaat T.J.: Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic antibodies
associated with propylthiouracil therapy. Lancet
1993, 342, 651.
18. Duna G.F., Cotch M.F., Galperin C.: Wegener’s
granulomatosis: role of environmental exposures
Clin. Exp. Rheumatol. 1998, 16, 669.
19. Esparza J., Vilardell C.: Fibronectin upregulates
gelatinase B(MMP-9) and induces coordinated
expression of gelatinase A (MMP-2) and its activator
MT1-MMP (MMP14) by human T lymphocyte cell
lines. A process repressed through RAS/MAP kinase
signaling pathways. Blood 1999, 94, 2754.
20. Falk R.J. Terrell R.S., Charles L.A., Jennette
J.C.: Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies
induce neutrophils to degranulate and produce
oxygen radicalis in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
1990, 87, 4115.
21. Falk R.J., Hogan S., Carey T.S., Jennette J.C.:
Cinical course of anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody- associated glomerulonephritis and systemic
vasculitis. Ann. Intern. Med. 1990, 113, 656.
22. Falk R.J., Jennette J.C.: Anti-neutrophil cytoplasmic
autoantibodies with specificity for myeloperoxidase
in patients with systemic vasculitis and idiopathic
necrotizing and crescentic glomerulonephritis. N.
Engl. J. Med. 1988, 318.
23. Falk R.J., Jennette J.C.: Thoughts about the
classification of small vessel vasculitis. J. Nephrol.
2004, 17,3.
24. Fauci A.S., Haynes B.F.: Wegener’s granulomatosis: Prospecive clinical and therapeutic experience
with 85 patients for 21 years Ann. Int. Med. 1983,
98, 76.
25. Ferraro A.J., Savage C.O.S.: Effective therapeutic
use of rituximab in refractory Wegener’s granulomatosis. Nephrol. Dial. Transplant. 2005, 20, 622.
26. Franssen C.F, Stegeman C.A., Kallenberg C.G.,
Gans R.O. et al.: Atiproteinase 3-and antimyeloperoxidase- associated vasculitis. Kidney Int. 2000,
57, 2195.
27. Frasca G., Soverini M., Falaschini.: Plasma
exchange treatment improves prognosis of antineutrophil cytoplasmic antybody- associated crescentic
glomerulonephritis : a case control study in 26
patients from a single center. Therap. Apher. Dial.
2003, 7, 540.
28. Gabay J.E., Scott R.W.: Antibiotic proteins of human
polymorphonuclear leucocytes. Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 1989, 86, 5610
29. Gaskin G., Jayne D.R.: European Vasculitis Study
Group. Adjunctive plasma exchange in superior to
methyloprednisolone in acute renal failure due to
ANCA-associated glomerulonephritis. J. Am. Soc.
Nephrol. 2002, 13, 2A.
30. Gaskin G., Pusey C.D.: Plasmapheresis in antineutrophil cytoplasmic antibodies-associated systemic
vasculitis. Therap. Aher. Dial. 2001, 5,176.
31. Gaskin G.,Savage C.O.S., Ryan J.J.,Pusey C.D.:
Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies and disease
155
activity during long term follow up of 70 patients
with systemic vasculitis. Nephrol. Dial. Transplant.
1991, 6, 689
32. Geffriaud Ricouard C., Noel L.H.: Clinical spectrum
associated with ANCA of difened specificities in 98
selected patients. Clin. Nephrol. 1993, 39, 125.
33. Guillevin L., Lhote F., Leon A. et al.: Treatment
of polyarteritis nodosa related to hepatitis B with
short term therapy with anti-viral agents and plasma
exchanges. A prospective trial in 33 patients. J.
Rheumatol. 1993, 30, 289
34. Guillevin L. Durand-Gasselin B., Cevallos R.,
Gayraud M. et al.: Microscopic polyangiitis. Clinical
and laboratory findings in 85 patients. Arthitis Rheum.
1999, 42, 421
35. Guillevin L., Cohen P.: Churg Strauss syndrome.
Clinical study and long term follow up of 96 patients.
Medicine 1999, 78, 26.
36. Guillevin L., Pagnoux C.: Indications of plasma
exchanges for systemic vasculitides. Therapeutic
Apher. Dial. 2003, 7, 155.
37. Hagen E.C., Daha M.R., Hermasn J., Gaskin G.:
Development and standardization of solid phase
assays for the detection of anti-neutrophil cytoplasmic
antibodies (ANCA): A report on the second phase of
an international cooperative study on the standardization of ANCA assays. Kidney Int. 1998, 53, 743.
38. Harper L.: Translational research in autoimmunity:
aim of therapy in vasculitis. Rheumatology 2005,
44, 573.
39. Harrison J.E., Schultz J.: Studies on the chlorinating activity of myeloperoxidase. J. Biol. Chem.
1976, 251,1371.
40. Haubitz M., Koch K.: Cyclosporin for the prevention
of disease reactivation in relapsing ANCA-associated vasculitis, Nephrol. Dial. Transplant. 1998,
13, 2074.
41. Hello L.E., Coher P., Bousser M.G. et al.: Suspected hepatitis B vaccination related vasculitis. J.
Rheumatol. 1999, 26, 191
42. Henshaw T.J., Malone C.C., Gabay J.E., Williams
R.C. Jr: Elevations of neutrophil proteinase 3 in serum of patients with Wegener’s granulomatosis and
polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum. 1994, 37, 104
43. Hoffman G.S., Kerr G.S.: Wegener’s granulomatosis: An analysis of 158 patients. Ann. Int. Med.
1992, 116, 488.
44. Ishak A., Mansi A.: ANCA associated Small Vessel
Vasculitis. Am. Fam. Phys. 1965, 8, 1615.
45. Janette J.C., Falk R.J., Andrassy K. et al.: Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an
international consensus conference. Arthritis Rheum.
1994,37, 187
46. Jayne D.: Predictors of outcome in renal vasculitis.
Nephrology 2004, 9, 254
47. Jennette J.C., Hoidal J.H., Falk R.J.: Specificity
of anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies for
proteinase 3. Blood 1990, 78, 2263.
48. Jennette J.C.: Rapidly progressive crescentic glomerulonephritis. Kidney Int. 2003, 63, 1164.
49. Joy M.S., Hogan S., Falk R.: A pilot study using
mycophenolate mofetil in relapsing or resistant ANCA
small vessel vasculitis. Nephrol. Dial. Transplant.
2005, 20, 2725.
156
50. Kallenberg C.G.M., Mulder A.H.L., Cohen Tervaert
J.W.: Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies: A still
growing class of autoantibodies in inflammatory
disorders. Am. J. Med. 1992, 93, 675.
51. Kam C.M., Kerrigan J.E.: Substrate and inhibitor
studies on proteinase 3. FEBS Lett 1992, 119.
52. Kamesh L., Harper L., Savage C.O.S.: ANCApositive vasculitis. J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13,
1953.
53. Kao R.C., Wehner N.G., Skubitz K.M., Gray B.H.et
al.: Proteinase 3: A distinct human polmorphonuclear
leucocyte proteinase that induces emphysema in
hamsters. J. Clin. Invest. 1988, 82, 1963.
54. Kelley W.N.: Vasculitis and related disorders. Textbook of rheumatology. 1997, 1079.
55. Keogh K.A. Ytterberg S.R., Fervenza F.C., Carlson K.A. et al.: Rituximab for refractory Wegener’s
granulomatosis: report of a prospective open-label
pilot trial. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2006,
173, 180.
56. Keogh K.A. Wylam M.E., Stone J.H., Specks U.:
Induction of remission by B lymphocyte depletion
in eleven patients with refractory antineutrophil
cytoplasmic antybody therapy. Arthitis Rheum.
2005, 44, 2836.
57. Kitching A.R., Holdsworth S.R.: Plasminogen
and plasminogen activators protect against renal
injury in crescentic glomerulonephritis. J. Exp. Med.
1997, 185, 963.
58. Książek A., Rutkowski B.: Układowe zapalenia
naczyń. Nefrologia Wyd. Czelej 2004, 410.
59. Lane S.E., Watts R.A., Barker T.H., Scott D.G.I.:
Evaluation of the Sorensen diagnostic criteria in the
classification of systemic vasculitis. Rheumatology
2002, 41, 1138.
60. Malavija A.N., Kumar A.: Wegener’s granulomatosis in India: not so rare. Br. J. Rheumatol. 1990,
29, 499.
61. McMahon B.J., Heyward W.L.: Hepatitis B associated polyrteritis nodosa in Alaskan Eskimos: clinical
and epidemiological features and long follow up.
Hepatology 1989, 9, 97.
62. Nikkari S., Mertsola J.: Wegener’s granulomatosis
and Parvo virus B19 infection. Arthritis Rheum. 1994,
37, 1707.
63. Niles J.L., Mc Cluskey R.T., Ahmad M.F.: Wegener’s granulomatosis autoantigen in a novel serine
proteinase. Blood 1989, 74, 1888
64. Raynauld J.P., Bloch D.A.: Seasonal variation in
the onset of Wegener’s granulomatosis, polyarteritis
nodosa and gigant arteritis. J. Rheumatol. 1993,
20, 1524.
65. Reinhold Keller E., Zeidler A.: Epidmiology of primery systemic vasculitis in North and South Germany.
(Abstract) Sarcoidosis 1996, 13, 272.
66. Rich A.R.: The pathology and pathogenesis of experimental anaphylactic glomerulonephritis in relation to
human acute glomerulonephritis. Bull. Johns Hopkins
Hospital 1956, 98, 120.
67. Salama A.D., Pusey C.D.: Drug Insight: rituximab
in renal disease and transplantation. Nature Clinical
Practice. Nephrology 2006, 2, 221.
68. Salama A.D.: Pathogenesis and treatment of ANCA
– associated sysyemic vasculitis. Journal of Royal
society of medicine 1999, 92, 456.
69. Savage C.O.S., Harper L., Cockwell P. et al.: ABC
of arterial and vascular disease. Vasculitis. BMJ
2000, 320, 1325.
70. Savage C.O.S., Harper L.: Primary systemic vasculitis. Lancet 1997, 349, 553.
71. Schmitt W.H., Csernok E.., Flesh B.K.: Autoantibodies directed against lysosyme: A new target antigen
for anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies. Adv.
Exp. Med. Biol. 1993, 336, 267.
72. Scott D., Watts R.A.: Systemic vasculitis: epidemiology, classification and environmental factors. Ann.
Rheum. Dis. 2000, 59, 161.
73. Serra A.: Vasculitis affecting kidneys. Presentation,
histopathology and long term outcome. Q.J.Med.
1984, 53, 181.
74. Shimizu A., Masuda Y.: Apoptosis in progressive
crescentic glomerulonephritis Lab. Invest. 1996,
74, 941.
75. Slot M., Cohen Ternaert J.W., Stageman C.A.:
Renal survival and prognostic factors in patients
with PR3-ANCA associated vasculitis with renal
involvment. Kidney Int. 2003, 63, 670.
76. Stageman C.A., Cohen Tervaert J.W., De Jong
P.E., Kallenberg C.G.: Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses
of Wegener’s granulomatosis. N. Engl. J. Med.
1996, 335, 16.
77. Stegeman C.A.: Anti-neutrophil cytoplasmic
antibody levels directed against proteinase 3 and
myeloperoxidase are helpful in predicting disease
relapse in ANCA- associated small vessel vasculitis.
Nephrol. Dial. Transplant. 2002, 17, 2077.
78. van der Woude F.J., Rasmussen N.: Autoantibodies to neutrophils and monocytes: A new tool for
diagnosis and a marker of disease activity in Wegener’s granulomatosis. Lancet 1985, 2, 425.
79. Wardyn K.A., Życińska K.: Pierwotne układowe
zapalenia naczyń. 2004, 277.
80. Watts R.A., Lane S.E., Scott D.: Epidemiology of
systemic vasculitis - a 10 year study. Arthritis Rheum.
2000, 43, 422.
81. Watts R.A., Scott D.G.: Epidemiology of the vasculitides. Curr. Opin. Rheumatol. 2003, 15, 11.
82. Watts R.A., Scott D.G.I.: Is Churg Strauss Syndrome rural disease. Abstract. Arthritis Rheum.
1997,40, S166.
83. Wegener’s Granulomatosis Entanercept Trial
(WGET) Research Group.: Entanercept plus standard therapy for Wegener’s granulomatosis N. Engl.
J. Med. 2005, 352, 351.
84. Wieslander J., Wiik A.: ANCA antigens: Proteinase
3. Manual of Biological Markers of disease, edited
by Van Venrooy WJ, Maine RN, Dordrecht, Kluwer
Academic, 1994, pp B7.1:1-9
85. Witko Srasat V., Rieu P.: Neutrophils: molecules,
functions and pathophysiological aspects. Lab.
Invest. 2000, 80, 617.
86. Yoshioka K., Tohda M.: Distribution of type I collagen in human kidney diseases in comparison with
type III collagen. J. Pathol. 1990, 162, 141.
M. Ryba i wsp.
Download
Random flashcards
ALICJA

4 Cards oauth2_google_3d22cb2e-d639-45de-a1f9-1584cfd7eea2

Prace Magisterskie

2 Cards Pisanie PRAC

Create flashcards