CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Citalopram Teva, 20 mg, tabletki powlekane
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Citalopram Teva, 20 mg, tabletki powlekane: każda tabletka powlekana zawiera 24,98 mg
bromowodorku cytalopramu, co odpowiada 20 mg cytalopramu.
Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna
.
Każda tabletka powlekana produktu Citalopram Teva, 20 mg zawiera 26,667 mg laktozy jednowodnej.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Tabletki powlekane
Citalopram Teva, 20 mg, tabletki powlekane: owalne, białe tabletki z rowkiem dzielącym po jednej
stronie i średnicy 8 mm.
Tabletkę można podzielić na dwie równe części.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Leczenie dużych zaburzeń depresyjnych.
4.2
Dawkowanie i sposób podawania
Citalopram należy podawać w pojedynczej dawce doustnej, rano lub wieczorem. Tabletki można
przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu, popijając płynem.
Należy się spodziewać, że działanie przeciwdepresyjne wystąpi po upływie co najmniej 2 tygodni po
rozpoczęciu leczenia. Leczenie należy kontynuować przez okres od 4 do 6 miesięcy po ustąpieniu
objawów. Citalopram należy odstawiać powoli; zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki produktu
przez okres od 1 do 2 tygodni.
Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat
Nie należy stosować cytalopramu w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz
punkt 4.4).
Dorośli
Zalecana początkowa dawka wynosi 20 mg na dobę. Jeśli konieczne, dawkę można zwiększyć do
40 mg na dobę, w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie. Dawka może być
zwiększona do maksymalnie 60 mg na dobę.
Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)
U pacjentów w podeszłym wieku dawkę należy zmniejszyć do połowy zalecanej dawki, np. 10 do
1
20 mg na dobę. W zależności od indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększyć.
Maksymalna dawka u pacjentów w podeszłym wieku wynosi 40 mg/dobę.
Zaburzenia czynności nerek
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami
czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy
niż 30 ml/min, patrz punkt 5.2) zaleca się ostrożność.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka
początkowa wynosi 10 mg na dobę przez pierwsze dwa tygodnie leczenia.
W zależności od indywidualnej reakcji pacjenta na leczenie dawkę można zwiększyć do 30 mg na
dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ostrożność oraz
szczególną uwagę podczas dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).
Pacjenci z wolnym metabolizmem z udziałem cytochromu CYP2C19
U pacjentów, u których stwierdzono wolny metabolizm z udziałem cytochromu CYP2C19, zalecana
dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę przez pierwsze dwa tygodnie leczenia. W zależności od
wyniku leczenia dawkę można następnie zwiększyć do 20 mg (patrz punkt 5.2).
Objawy odstawienia występujące po przerwaniu leczenia
Należy unikać gwałtownego odstawienia produktu. Jeśli leczenie cytalopramem ma być zakończone,
zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki produktu w odstępach 1-2 tygodniowych, w celu
zmniejszenia ryzyka reakcji odstawienia (patrz punkt 4.4 i punkt 4.8). Jeśli podczas odstawiania
produktu i zmniejszania dawki wystąpią objawy źle tolerowane przez pacjenta, można rozważyć
powrót do poprzedniej dawki. Lekarz może następnie kontynuować zmniejszanie dawki, ale wolniej.
4.3
Przeciwwskazania


Nadwrażliwość na cytalopram lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Inhibitory monoaminooksydazy, MAOI (monoamino oxidase inhibitors)
W niektórych przypadkach zaobserwowano objawy podobne do zespołu serotoninowego.
Nie należy stosować cytalopramu u pacjentów otrzymujących inhibitory monoaminooksydazy
(IMAO), w tym selegilinę w dawkach dobowych większych niż 10 mg. Nie należy stosować
cytalopramu w ciągu 14 dni po odstawieniu nieodwracalnych inhibitorów MAO ani w okresie
określonym dla odstawienia odwracalnych inhibitorów MAO (RIMA), podanym w
charakterystyce produktu z grupy RIMA. Inhibitorów MAO nie należy wprowadzać do
leczenia przed upływem 7 dni po zakończeniu leczenia cytalopramem (patrz punkt 4.5).
 Cytalopram jest przeciwwskazany w połączeniu z linezolidem, chyba że istnieje możliwość
ścisłej obserwacji oraz monitorowania ciśnienia krwi (patrz punkt 4.5).
 Cytalopram nie powinien być jednocześnie stosowany z pimozydem (patrz punkt 4.5)
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Leczenie osób w podeszłym wieku oraz pacjentów z upośledzoną czynnością nerek oraz wątroby,
patrz punkt 4.2.
Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat
Nie należy stosować leków przeciwdepresyjnych w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18
lat. W badaniach klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójstwa i myśli samobójcze) oraz
wrogość (głównie agresja, zachowanie buntownicze i przejawy gniewu) obserwowano częściej u
dzieci i młodzieży otrzymujących leki przeciwdepresyjne, niż w grupie otrzymujących placebo. Jeśli
2
mimo tego, ze względu na potrzebę kliniczną, zostanie podjęta decyzja o leczeniu, należy uważnie
obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy samobójcze.
Ponadto brak danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania produktu u dzieci i
młodzieży, dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania.
Lęk paradoksalny
Niektórzy pacjenci z napadami lękowymi mogą odczuwać nasilenie objawów lękowych na początku
leczenia lekami przeciwdepresyjnymi. Ta reakcja paradoksalna ustępuje zazwyczaj w ciągu dwóch
tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zaleca się niską dawkę początkową w celu zmniejszenia
prawdopodobieństwa występowania lęku paradoksalnego.
Hiponatremia
Donoszono o występowaniu hiponatremii spowodowanej nieprawidłowym wydzielaniem hormonu
antydiuretycznego (SIADH) jako rzadkiego działania niepożądanego po zastosowaniu leków z grupy
SSRI i ustępującego po zaprzestaniu leczenia. Szczególnie wysokie ryzyko istnieje u pacjentek
(kobiet) w wieku podeszłym ..
Samobójstwo, myśli samobójcze lub kliniczne nasilenie choroby
Depresja związana jest ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia
oraz zdarzeń związanych z samobójstwem. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania pełnej
remisji. Ponieważ poprawa może nastąpić dopiero po kilku pierwszych tygodniach leczenia lub
później, pacjentów należy poddać ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Z doświadczeń
klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnym etapie powrotu do
zdrowia.
Inne stany chorobowe, w których przepisywany jest cytalopram mogą być również związane ze
zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Dodatkowo, schorzenia te mogą współistnieć z
dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Należy zachować te same środki ostrożności przy leczeniu
pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi jak w przypadku dużych zaburzeń depresyjnych.
Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem
leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia
myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia.
Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi,
stosowanymi u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, wykazała zwiększone
(w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat,
stosujących leki przeciwdepresyjne.
W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i w przypadku zmiany dawki, należy ściśle
obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów)
należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby,
wystąpienie zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w razie ich
wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.
Akatyzja/niepokój psychoruchowy
Stosowanie leków z grupy SSRI (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, selektywne inhibitory
wychwytu zwrotnego serotoniny) / SNRI (ang. serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,
inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny) jest związane z występowaniem akatyzji,
charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym odczuciem lub wyczerpującym niepokojem, a
także potrzebą poruszania się, często związaną z niemożnością spokojnego stania lub siedzenia. Te
objawy są bardziej prawdopodobne podczas kilku pierwszych tygodni leczenia. Zwiększenie dawki u
pacjentów, u których wystąpią takie objawy, może przynieść szkodę.
3
Mania
U pacjentów z chorobą maniakalno-depresyjną może nastąpić przewaga fazy maniakalnej. Jeżeli u
pacjenta wystąpi faza maniakalna, leczenie cytalopramem powinno zostać przerwane.
Drgawki
Podczas leczenia lekami przeciwdepresyjnymi istnieje ryzyko wystąpienia drgawek.
U każdego pacjenta, u którego wystąpią drgawki, należy odstawić cytalopram. Należy unikać
stosowania cytalopramu u pacjentów z niestabilną padaczką, a pacjentów z kontrolowaną padaczką
należy uważnie obserwować. Jeśli zwiększy się częstość napadów padaczki, należy odstawić
cytalopram.
Cukrzyca
U pacjentów chorych na cukrzycę leczenie selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego
serotoniny może zaburzać kontrolę glikemii. Może być konieczne dostosowanie dawkowania insuliny
i (lub) doustnych leków przeciwcukrzycowych.
Zespół serotoninowy
W rzadkich przypadkach, u pacjentów przyjmujących SSRI, opisywano zespół serotoninowy.
Występowanie łączne objawów, takich jak: pobudzenie, drżenie, drgawki kloniczne mięśni i
hipertermia może wskazywać na rozwój tego zespołu. Należy natychmiast odstawić cytalopram i
zastosować leczenie objawowe.
Leki działające serotoninergicznie
Nie należy stosować cytalopramu jednocześnie z innymi lekami działającymi serotoninergicznie,
takimi jak sumatryptan lub inne tryptany, tramadol, oksytryptan i tryptofan.
Krwawienia
Podczas leczenia lekami z grupy SSRI opisywano przypadki przedłużonego czasu krwawienia i (lub)
nieprawidłowych krwawień, takich jak wybroczyny krwawe, krwotoki z dróg rodnych, krwawienia z
przewodu pokarmowego i inne krwawienia w obrębie skóry lub błon śluzowych (patrz punkt 4.8).
Zaleca się ostrożność u pacjentów stosujących selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny,
szczególnie podczas jednoczesnego stosowania substancji czynnych, które wpływają na czynność
płytek krwi lub mogą zwiększać ryzyko krwotoku, jak również u pacjentów z zaburzeniami
krzepnięcia w wywiadzie (patrz punkt 4.5).
Leczenie elektrowstrząsami
Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania cytalopramu i terapii elektrowstrząsami
jest ograniczone, dlatego też zaleca się ostrożność.
Mania
U pacjentów z manią lub hipomanią w wywiadzie cytalopram należy stosować z ostrożnością.
Citalopram należy odstawić u każdego pacjenta, u którego rozpoczyna się faza maniakalna.
Odwracalne, selektywne inhibitory MAO-A
Połączenie cytalopramu z inhibitorami MAO-A nie jest zalecane z powodu ryzyka wystąpienia
zespołu serotoninowego (patrz punkt 4.5.)
W celu uzyskania informacji na temat jednoczesnego stosowania z nieselektywnymi, nieodwracalnymi
inhibitorami MAO, patrz punkt 4.5.
Produkty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
Działania niepożądane mogą występować częściej, jeśli cytalopram jest stosowany jednocześnie z
produktami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum). W związku z tym nie
należy jednocześnie stosować cytalopramu i produktów zawierających ziele dziurawca (patrz punkt
4.5).
4
Objawy odstawienia występujące po przerwaniu leczenia
Objawy odstawienia po przerwaniu leczenia występują często, zwłaszcza jeśli produkt jest odstawiany
gwałtownie (patrz punkt 4.8).W badaniu klinicznym dotyczącym zapobieganiu nawrotom, działania
niepożądane po zaprzestaniu leczenia występowały u 40% pacjentów względem 20% pacjentów
kontynuujących przyjmowanie cytalopramu.
Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia może zależeć od wielu czynników, w tym od czasu
leczenia, dawki i szybkości zmniejszania dawki. Najczęściej zgłaszane reakcje odstawienia to:
zawroty głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje), zaburzenia snu (w tym bezsenność i nasilone
sny), pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymioty, drżenie i bóle głowy. Zazwyczaj objawy te są
łagodne do umiarkowanych, chociaż u niektórych pacjentów mogą mieć ciężkie nasilenie.
Objawy odstawienia występują zwykle w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia, ale bardzo rzadko
opisywano je u pacjentów, którzy przypadkowo pominęli dawkę produktu.
Objawy ustępują samoistnie zwykle w ciągu 2 tygodni, chociaż u niektórych pacjentów mogą
występować przez dłuższy czas (do 2-3 miesięcy lub dłużej). Jeśli leczenie cytalopramem ma zostać
przerwane, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki przez kilka tygodni lub miesięcy w zależności od
potrzeby pacjenta (patrz punkt 4.2, Objawy odstawienia występujące po przerwaniu leczenia).
Dostosowanie dawki
W początkowym etapie leczenia może występować bezsenność i pobudzenie. W takim przypadku
może być pomocne dostosowanie dawki produktu.
Psychoza
Leczenie pacjentów z psychozami i epizodami depresji może nasilać objawy psychotyczne.
Wydłużenie odstępu QT
Zwiększenie stężenia metabolitu cytalopramu (didemetylocytalopramu) może teoretycznie
powodować wydłużenie odstępu QT u pacjentów predysponowanych, u pacjentów z podejrzeniem
wrodzonego zespołu wydłużonego odstępu QT lub u pacjentów z hipokaliemią/hipomagnezemią.
Jednak, wśród 2500 pacjentów, u których monitorowano zapis EKG podczas badań klinicznych,
w tym u 277 pacjentów z wcześniejszymi chorobami serca, nie potwierdzono występowania istotnych
klinicznie zmian. Niemniej jednak zaleca się monitorowanie EKG w razie przedawkowania lub w
razie zmiany metabolizmu leku i zwiększenia jego stężenia, np. w przypadku zaburzeń czynności
wątroby.
Hiponatremia
Rzadko opisywano hiponatremię i zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego
(SIADH), szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym. Objawy zwykle ustępowały po zakończeniu
leczenia.
Zaburzenia czynności nerek
Nie zaleca się stosowania cytalopramu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens
kreatyniny poniżej 30 ml/min), ponieważ brak jest danych dotyczących stosowania produktu u tych
pacjentów (patrz punkt 4.2).
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki produktu (patrz punkt
4.2) oraz ścisłe kontrolowanie czynności wątroby.
Laktoza jednowodna
Tabletki zawierają niewielką ilość laktozy jednowodnej. Produkt leczniczy nie powinien być
stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy
(typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
5
4.5
Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Interakcje farmakodynamiczne
Na poziomie farmakodynamicznym donoszono o pojedynczych przypadkach zespołu serotoninowego
przy zastosowaniu cytalopramu z moklobemidem oraz buspironem.
Połączenia przeciwwskazane
Inhibitory monoaminooksydazy
Jednoczesne stosowanie cytalopramu i inhibitorów MAO może powodować ciężkie działania
niepożądane, w tym zespół serotoninowy (patrz punkt 4.3).
U pacjentów otrzymujących leki z grupy SSRI w skojarzeniu z inhibitorem monoaminooksydazy
(MAOI), w tym selektywny MAOI, nieodwracalny MAOI selegilinę i odwracalny MAOI, linezolid i
moklobemid, oraz u pacjentów, u których ostatnio zakończono leczenie lekami z grupy SSRI i
rozpoczęto stosowanie MAOI, zgłaszano ciężkie i czasami zakończone zgonem reakcje.
W niektórych przypadkach opisywano objawy przypominające zespół serotoninowy. Objawy
interakcji substancji czynnej z inhibitorami MAO to: pobudzenie, drżączka, hipertermia, sztywność
mięśni, drgawki kloniczne mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego z możliwym
gwałtownym pogorszeniem parametrów czynności życiowych, zmiany stanu psychicznego, w tym
dezorientacja, drażliwość i silne pobudzenie prowadzące do delirium i śpiączki (patrz punkt 4.3).
Pimozyd
Podawanie pojedynczej dawki 2 mg pimozydu pacjentom leczonym racemicznym cytalopramem w
dawce 40 mg na dobę przez 11 dni powodowało zwiększenie AUC i Cmax pimozydu, chociaż nie w
ciągu całego badania. Jednoczesne podawanie pimozydu i cytalopramu skutkowało wydłużeniem
odcinka QTc o średnio 10 msec. Ponieważ interakcja ta ma miejsce przy zastosowaniu niskich dawek
pimozydu, jednoczesne podawanie cytalopramu i pimozydu jest przeciwwskazane.
Połączenia wymagające zachowania środków ostrożności
Selegilina (selektywne inhibitory MAO-B)
Badanie interakcji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych cytalopramu (20 mg na dobę)
podawanego jednocześnie z selegiliną (10 mg na dobę) (selektywny inhibitor MAO-B) nie wykazało
klinicznie istotnych interakcji. Jednoczesne stosowanie cytalopramu i selegiliny (w dawkach powyżej
10 mg na dobę) nie jest zalecane.
Serotoninergiczne produkty lecznicze
Lit i tryptofan
Nie potwierdzono interakcji farmakodynamicznych w badaniach klinicznych, w których cytalopram
był podawany jednocześnie z litem. Występowały doniesienia o nasilonym działaniu selektywnych
inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny podawanych jednocześnie z litem lub tryptofanem i
dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cytalopramu z tymi produktami
leczniczymi. Poziom litu powinien być monitorowany.
Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) mogą nasilać działanie
serotoninergiczne (np. tramadol, sumatryptan). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cytalopramu i
agonistów receptora 5-HT, np. sumatryptanu i innych tryptanów, do czasu uzyskania dodatkowych
danych (patrz punkt 4.4).
6
Ziele dziurawca
Mogą występować interakcje dynamiczne pomiędzy selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego
serotoniny oraz lekami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) powodując
nasilenie działań niepożądanych. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych.
Krwawienia
Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie lekami przeciwzakrzepowymi,
lekami wpływającymi na czynność płytek krwi, takimi jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ),
kwas acetylosalicylowy, dipirydamol i tyklopidyna oraz innymi lekami (np. nietypowe leki
przeciwpsychotyczne, fenotiazyny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), które mogą zwiększać
ryzyko krwotoku (patrz punkt 4.4).
Elektrowstrząsy ECT (electroconvulsive therapy)
Brak badań klinicznych oceniających stosunek korzyści do ryzyka leczenia elektrowstrząsami (ECT)
oraz cytalopramem (patrz punkt Ostrzeżenia i specjalne środki ostrożności).
Alkohol
Nie stwierdzono interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych między cytalopramem
i alkoholem. Niemniej jednak jednoczesne stosowanie cytalopramu i alkoholu nie jest wskazane.
Produkty lecznicze wydłużające odcinek QT, hipokaliemię/hipomagnezemię
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które
powodują wydłużenie odstępu QT lub hipokaliemię/hipomagnezemię, ponieważ tak jak cytalopram
również powodują wydłużenie odstępu QT.
Produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy
Leki z grupy SSRI mogą obniżać próg drgawkowy. Należy zachować ostrożność podczas
jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych obniżających próg drgawkowy (np. leków
przeciwdepresyjnych (trójpierścieniowych i SSRI), neuroleptyków (fenotiazyny, tioksantyny
i butyrofenony), meflochiny, bupropionu i tramadolu).
Dezypramina, imipramina
W badaniu farmakokinetycznym nie stwierdzono wpływu na stężenie cytalopramu lub imipraminy,
chociaż zaobserwowano zwiększenie stężenia dezypraminy, głównego metabolitu imipraminy.
Jeśli podawano dezypraminę w skojarzeniu z cytalopramem, obserwowano zwiększenie stężenia
dezypraminy w osoczu. Może być konieczne zmniejszenie dawki dezypraminy
Neuroleptyki
Doświadczenie ze stosowaniem cytalopramu nie ujawniło znaczących klinicznie interakcji z
neuroleptykami. Niemniej jednak, tak jak w przypadku innych selektywnych inhibitorów wychwytu
zwrotnego serotoniny, nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznych.
Interakcje farmakokinetyczne
Biotransformacja cytalopramu do demetylocytalopramu przebiega przy udziale izoenzymów
cytochromu CYP2C19 (ok.38%), CYP3A4 (ok.31%) i CYP2D6 (ok. 31%). Fakt, że cytalopram jest
metabolizowany przez wiecej niż jeden enzym CYP oznacza, że zahamowanie jego biotransformacji
jest mało prawdopodobne ponieważ zahamowanie jednego enzymu może być kompensowane przez
inny enzym. Z praktyki klinicznej wynika, że jednoczesne podawanie cytalopramu z innymi
produktami leczniczymi wiąże się z bardzo małym prawdopodobieństwem występowania interakcji
farmakokinetycznych.
Pokarm
Nie stwierdzono wpływu pokarmu na wchłanianie lub inne właściwości farmakokinetyczne
cytalopramu.
7
Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę cytalopramu
Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) nie zmieniało farmakokinetyki
cytalopramu.
Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między cytalopramem i litem. Niemniej jednak
opisano nasilenie działania serotoninergicznego, jeśli SSRI były stosowane jednocześnie z litem lub
tryptofanem. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cytalopramu z tymi
substancjami czynnymi. Należy kontynuować jak zwykle rutynowe monitorowanie stężeń litu.
Cymetydyna
Cymetydyna, znany inhibitor enzymów, powodowała nieznaczne zwiększenie stężenia cytalopramu
w stanie stacjonarnym. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dużych
dawek cytalopramu w skojarzeniu z dużymi dawkami cymetydyny. Podawanie escytalopramu (czynny
enancjomer cytalopramu) jednocześnie z omeprazolem w dawce 30 mg raz na dobę (inhibitor
CYP2C19) powodowało umiarkowane (o około 50%) zwiększenie stężenia escytalopramu w osoczu.
Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania escytalopramu z inhibitorami
CYP2C19 (np. omeprazolem, esomeprazolem, fluwoksaminą, lanzoprazolem, tyklopidyną) lub
cymetydyną. Na podstawie obserwacji działań niepożądanych występujących podczas leczenia
skojarzonego, może być konieczne zmniejszenie dawki escytalopramu.
Metoprolol
Escytalopram (czynny enancjomer cytalopramu) jest inhibitorem enzymu CYP2D6. Zaleca się
ostrożność podczas jednoczesnego stosowania escytalopramu z produktami leczniczymi
metabolizowanymi głównie przez ten enzym, oraz produktami o wąskim indeksie terapeutycznym,
takimi jak flekainid, propafenon i metoprolol (stosowany w niewydolności serca), lub niektórymi
produktami leczniczymi działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, które są metabolizowane
głównie przez enzym CYP2D6, np. lekami przeciwdepresyjnymi, takimi jak dezypramina,
klomipramina i nortryptylina, lub lekami przeciwpsychotycznymi, takimi jak rysperydon, tiorydazyna
i haloperydol. Może być konieczne dostosowanie dawki. Jednoczesne podawanie z metoprololem
powodowało dwukrotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu, ale nie powodowało
statystycznie istotnego nasilenia działania metoprololu na ciśnienie krwi i rytm serca.
Metabolizm escytalopramu odbywa się głównie z udziałem CYP2C19. Enzymy CYP3A4 oraz
CYP2D6 mogą również brać udział w metaboliźmie, chociaż w mniejszym stopniu. Wydaje się, że
metabolizm głównego metabolitu, S-DCT (demetylowanego escytalopramu) jest częściowo
katalizowany przez CYP2D6.
Wpływ cytalopramu na inne produkty lecznicze
Badanie interakcji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych jednoczesnego stosowania
cytalopramu i metoprololu (substrat CYP2D6) wykazało podwójne zwiększenie stężenia metoprololu,
ale brak statystycznie istotnego nasilenia działania metoprololu na ciśnienie krwi i rytm serca u
zdrowych ochotników.
Cytalopram i demetylocytalopram są mało znaczącymi inhibitorami CYP2C9, CYP2E1 i CYP3A4,
słabymi inhibitorami CYP1A2, CYP2C19 i CYP2D6 w porównaniu do innych selektywnych
inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny uznanych za znaczące inhibitory.
Lewomepromazyna, digoksyna, karbamazepina
Dlatego nie zaobserwowano zmian lub tylko bardzo małe zmiany bez znaczenia klinicznego, gdy
cytalopram był podawany z substratem CYP1A2 (klozapina i teofilina), CYP2C9 (warfaryna),
CYP2C19 (imipramina i mefenytoina), CYP2D6 (sparteina, imipramina, amitryptylina, rysperydon) i
CYP3A4 (warfaryna, karbamazepina (metabolit epoksyd karbamazepiny) i triazolam).
Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych między cytalopramem i lewopromazyną, lub
8
digoksyną (wskazując, że cytalopram ani nie indukował ani nie hamował glikoproteiny P)..
Badanie farmakokinetyczne nie wykazało wpływu na poziom cytalopramu lub imipraminy, chociaż
poziom dezypraminy, głównego metabolitu imipraminy był zwiększony W połączeniach dezypraminy
z cytalopramem, zaobserwowano zwiększenie poziomu dezypraminy w osoczu. Zmniejszenie dawki
dezypraminy może być konieczne.
4.6
Ciąża i laktacja
Ciąża:
Obszerne dane dotyczące kobiet ciężarnych (więcej niż 2500) nie wskazują na toksyczny wpływ na
płód/noworodka powodujący jego uszkodzenie. Cytalopram może być stosowany podczas ciąży,
jeżeli istnieje potrzeba kliniczna, biorąc pod uwagę aspekty wymienione poniżej.
Opisywano przypadki objawów odstawiennych u noworodków, których matki stosowały leki z grupy
SSRI pod koniec ciąży. Jeśli matka stosowała cytalopram w końcowym okresie ciąży, zwłaszcza w
trzecim trymestrze ciąży, należy uważnie obserwować noworodka. Podczas ciąży należy unikać
nagłego odstawienia produktu.
Jeśli matka stosowała leki z grupy SSRI/SNRI w końcowym okresie ciąży, u noworodka mogą
wystąpić następujące objawy: niewydolność oddechowa, sinica, bezdech, drgawki, niestabilność
temperatury ciała, trudności ze ssaniem, wymioty, hipoglikemia, wzmożone lub zmniejszone napięcie
mięśni, hiperrefleksja, drżenia, drażliwość, letarg, nieustanny płacz, senność i zaburzenia snu. Te
objawy mogą być spowodowane działaniem serotoninergicznym lub zespołem odstawiennym.
W większości przypadków powikłania występują natychmiast lub wkrótce po porodzie (< 24 godzin).
Badania epidemiologiczne sugerują, że stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego
serotoniny (SSRIs) w ciąży, zwłaszcza w późnej ciąży, może zwiększać ryzyko przetrwałego
nadciśnienia płucnego u noworodków (persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN).
Ryzyko wynosiło 5 przypadków na 1000 ciąż. W populacji ogólnej występują 1 do 2 przypadków
PPHN na 1000 ciąż.
Laktacja:
Cytalopram przenika do mleka matki. Szacuje się, że dziecko otrzyma 5 % (w odniesieniu do wagi)
dawki dobowej matki (mg/kg). U dzieci obserwowano brak lub tylko o charakterze lekkim ,
zdarzenia niepożądane Tym niemniej, dostępne informacje są niewystarczające do oceny ryzyka
związanego z przyjmowaniem cytalopramu przez dziecko. Jeżeli leczenie cytalopramem jest
konieczne, należy rozważyć zaprzestanie karmienia piersią.
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu
Cytalopram wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
Produkty psychotropowe mogą zmniejszać zdolność oceny zagrożenia i reagowania w sytuacjach
nagłych. Należy poinformować pacjenta o takim działaniu i ostrzec przed możliwym wpływem leku
na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
4.8
Działania niepożądane
Działania niepożądane występujące podczas stosowania cytalopramu są zwykle łagodne i
przemijające. Najczęściej występują w pierwszym i drugim tygodniu leczenia i zwykle ulegają
osłabieniu w miarę poprawy stanu pacjenta.
9
W przypadku następujących reakcji zaobserwowano odpowiedź zależną od dawki: zwiększone
pocenie się, suchość jamy ustnej, bezsenność, senność, biegunka, nudności, zmęczenie.
Poniżej zaprezentowano częstość występowania działań niepożądanych wyrażoną procentowo,
związaną z SSRI i/lub cytalopramem występującą u ≥ 1% pacjentów w badaniu z podwójnie ślepą
próbą kontrolowaną placebo
Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt
często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000 lub nieznana
(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Zakażenia i infestacje
Często:
nieżyt nosa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Rzadko:
może wystąpić krwotok (np. krwotok z dróg rodnych, krwotok z przewodu
pokarmowego, wybroczyny i inne krwawienia w obrębie skóry lub błon śluzowych).
Nieznana:
trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Nieznana:
nadwrażliwość, reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często:
zmniejszenie apetytu, zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często: zwiększenie apetytu, zwiekszenie masy ciała, anoreksja
Rzadko:
hiponatremia
Nieznana:
hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne
senność, bezsenność, pobudzenie, nerwowość.
Często:
pobudzenie, zmniejszone libido, lęk, nerwowość, stany splątania, zaburzenie orgazmu
u kobiet, nietypowe sny, apatia
Niezbyt często: agresja, depersonalizacja, omamy, mania, euforia
Rzadko:
niepokój psychomotoryczny
Nieznana:
napady lęku panicznego, bruksizm, niepokój ruchowy, myśli samobójcze i
zachowania samobójcze2
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: senność, bezsenność, ból głowy
Często:
drżenie, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia uwagi
Niezbyt często: omdlenia
Rzadko:
drgawki typu grand mal, dyskineza, zaburzenia smaku
Nieznana:
drgawki, zespół serotoninowy, zaburzenia pozapiramidowe, akatyzja, zaburzenia
ruchu
Zaburzenia oka
Niezbyt często: zaburzenia akomodacji.
Nieznana:
zaburzenia widzenia.
Zaburzenia ucha i błędnika
Często:
szumy uszne.
Zaburzenia serca
Bardzo często: kołatanie serca.
Niezbyt często: bradykardia, tachykardia
Nieznana:
wydłużenie odstępu QT1.
10
Zaburzenia naczyniowe
Rzadko:
krwotok.
Nieznana:
niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często:
ziewanie
Niezbyt często: kaszel
Nieznana:
krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: nudności, suchość w jamie ustnej
Często:
zaparcia, biegunka, niestrawność, wymioty, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem
gazów, zwiększone wydzielanie śliny.
Nieznana:
krwawienia żołądkowo-jelitowe (włączając krwawienie odbytu)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Rzadko:
zapalenie wątroby
Nieznana:
nieprawidłowości wyników testów wątrobowych
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często:
zaburzenia w oddawaniu moczu
Niezbyt często: zatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często:
brak ejakulacji, zaburzenia ejakulacji, impotencja.
Niezbyt często: krwotok miesiączkowu u kobiet.
Nieznana:
krwotok maciczny u kobiet, priapizm i mlekotok u mężczyzn
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często: nadmierne pocenie się.
Często:
świąd
Niezbyt często: pokrzywka, łysienie, wysypka, plamica, reakcje fotouczuleniowe
Bardzo rzadko: wybroczyny, obrzęk naczynioruchowy.
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:
bóle mięśni i bóle stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: astenia.
Często:
zmęczenie, ziewanie, zaburzenia smaku.
Niezbyt często: obrzek, złe samopoczucie.
Rzadko:
gorączka
Liczba pacjentów: cytalopram/placebo = 1346/545
1Przypadki wydłużenia odstępu QT – były zgłaszane podczas badań po wprowadzeniu leku do obrotu, zwłaszcza u pacjentów
ze współistniejącą chorobą serca
2 Przypadki myśli i zachowań samobójczych były zgłaszane podczas leczenia cytalopramem lub po zaprzestaniu leczenia
(patrz punkt Ostrzeżenia i specjalne środki ostrożności)
Objawy odstawienne występujące po przerwaniu leczenia SSRI
Przerwanie cytalopramu (zwłaszcza gwałtowne) często prowadzi do wystąpienia objawów
odstawiennych. Najczęściej opisywanymi objawami są zawroty głowy, zaburzenia czucia
11
(w tym parestezje i uczucie jak porażenia prądem), zaburzenia snu (w tym bezsenność i nasilone sny),
pobudzenie lub lęk, nudności i (lub) wymiotów, drżenie, splątanie, pocenie się, ból głowy, biegunka,
kołatanie serca, chwiejność emocjonalna, drażliwość i zaburzenia widzenia. Zazwyczaj objawy te są
łagodne do umiarkowanych i ustępują samoistnie, chociaż u niektórych pacjentów mogą mieć ciężkie
nasilenie i (lub) utrzymywać się długotrwale. Dlatego też, jeśli lekarz planuje odstawienie
cytalopramu, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki (patrz punkt 4.2 oraz 4.4).
Efekt klasy
Badania epidemiologiczne przeprowadzone u pacjentów w wieku 50 lat i starszych wykazały
zwiększone ryzyko złamań kości u pacjentów otrzymujących leki z grupy selektywnych inhibitorów
wychwytu zwrotnego serotoniny oraz trójcykliczne leki przeciwdepresyjne. Mechanizm powodujący
to ryzyko jest nieznany
4.9
Przedawkowanie
Toksyczność
Wyczerpujące badania kliniczne odnośnie przedawkowania cytalopramu nie są dostępne, a wiele
przypadków przedawkowania obejmuje przedawkowanie z innymi stosowanymi jednocześnie lekami i
alkoholem. Donoszono o przypadkach zgonów po przedawkowaniu tylko cytalopramu, jednak
większość przypadków śmiertelnych dotyczyła przedawkowania cytalopramu z innymi stosowanymi
jednocześnie lekami.
Objawy przedawkowania
Opisano następujące objawy przedawkowania cytalopramu: drgawki, tachykardia, senność,
wydłużenie odcinka QT, śpiączka, wymioty, drżenie, obniżenie ciśnienia, zatrzymanie akcji serca,
nudności, zespół serotoninowy, pobudzenie, bradykardia, zawroty głowy, blok odnogi pęczka Hisa,
wydłużenie QRS, nadciśnienie, zaburzenia akomodacji, torsade de pointes, osłupienie, pocenie się,
sinica, hiperwentylacja, przedsionkowe i komorowe zaburzenia rytmu.
Leczenie
Nie jest znane antidotum specyficzne dla cytalopramu. Należy zastosować leczenie objawowe
i podtrzymujące czynności życiowe. Należy rozważyć podanie pacjentowi węgla aktywowanego,
osmotycznych środków przeczyszczających (np. siarczanu sodu) i opróżnienie żołądka. W przypadku
zaburzeń świadomości pacjenta należy zaintubować. Zaleca się monitorowanie zapisu EKG oraz
parametrów życiowych.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwdepresyjne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego
serotoniny;
Kod ATC: N06AB04
Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne
Podczas długotrwałego leczenia nie występuje tolerancja na działanie cytalopramu hamujące wychwyt
5-HT.
Działanie przeciwdepresyjne jest prawdopodobnie związane ze specyficznym hamowaniem wychwytu
zwrotnego serotoniny w neuronach mózgu.
Cytalopram prawie nie wpływa na neuronalny wychwyt noradrenaliny, dopaminy i kwasu gammaaminomasłowego. Cytalopram nie wykazuje lub wykazuje tylko bardzo słabe powinowactwo do
receptorów cholinergicznych, histaminergicznych oraz różnych receptorów adrenergicznych,
serotoninergicznych i dopaminergicznych.
Cytalopram jest dwupierścieniową pochodną izobenzofuranu, która pod względem budowy
chemicznej różni się od trójpierścieniowych, czteropierścieniowych lub innych leków
12
przeciwdepresyjnych. Główne metabolity cytalopramu są również, chociaż w mniejszym stopniu,
selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny. Nie potwierdzono, aby metabolity
wpływały na działanie przeciwdepresyjne cytalopramu.
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Ogólna charakterystyka substancji czynnej
Wchłanianie
Cytalopram wchłania się szybko po podaniu doustnym: maksymalne stężenie w osoczu występuje
średnio po 4 (od 1 do 7) godzinach. Pokarm nie wpływa na wchłanianie leku. Biodostępność po
podaniu doustnym wynosi około 80%.
Dystrybucja
Pozorna objętość dystrybucji wynosi od 12 do 17 l/kg. Cytalopram i jego metabolity wiążą się z
białkami osocza w mniej niż 80%.
Biotransformacja
Cytalopram jest metabolizowany do: demetylocytalopramu, didemetylocytalopramu, N-tlenku
cytalopramu i deaminowanej pochodnej kwasu propionowego. Pochodna kwasu propionowego nie
wykazuje działania farmakologicznego. Demetylocytalopram, didemetylocytalopram i N-tlenek
cytalopramu są selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, niemniej jednak
słabszymi niż związek macierzysty.
Głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie jest CYP2C19. Możliwy jest również niewielki
udział enzymów CYP3A4 oraz CYP2D6.
Eliminacja
Okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 ½ doby. Po podaniu ogólnym, klirens osoczowy wynosi
około 0,3 do 0,4 l/min, a po podaniu doustnym klirens osoczowy wynosi około 0,4 l/min.
Cytalopram jest eliminowany głównie przez wątrobę (85%), ale również częściowo przez nerki (15%).
Około 12-23% podanej dawki cytalopramu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens
wątrobowy wynosi około 0,3 l/min, a klirens nerkowy - 0,05-0,08 l/min.
Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po 1-2 tygodniach. Wykazano liniową zależność
pomiędzy podaną dawką i stężeniem w osoczu w stanie stacjonarnym. Po podaniu dawki dobowej 40
mg średnie stężenie w osoczu wynosi około 300 nmol/l. Brak jest wyraźnej zależności
pomiędzy stężeniem cytalopramu w osoczu a odpowiedzią terapeutyczną i występowaniem działań
niepożądanych.
Charakterystyka grup pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)
U pacjentów w podeszłym wieku w wyniku zmniejszonego metabolizmu, stwierdzono wydłużenie
okresu półtrwania leku w osoczu oraz zmniejszenie klirensu.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby eliminacja cytalopramu jest wolniejsza. Okres
półtrwania cytalopramu jest około dwukrotnie dłuższy, a stężenie cytalopramu w stanie stacjonarnym
jest około dwukrotnie większe w porównaniu z wartościami u pacjentów z prawidłową czynnością
wątroby.
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania jest
wydłużony, a ekspozycja na cytalopram jest nieznacznie zwiększona. Cytalopram jest eliminowany
wolniej, nie ma to istotnego wpływu na farmakokinetykę cytalopramu.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
13
Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących
bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają
występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.
Po podaniu wielokrotnym u szczurów stwierdzono fosfolipidozę w wielu narządach. To działanie było
przemijające. W długotrwałych, przeprowadzonych na zwierzętach badaniach z zastosowaniem wielu
amin lipofilnych stwierdzano kumulację fosfolipidów. Znaczenie kliniczne tego działania nie jest
wyjaśnione.
W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów wykazano anomalie w budowie
szkieletu u potomstwa, bez zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych. Mogło to być
spowodowane właściwościami farmakologicznymi leku lub być bezpośrednio związane z toksycznym
działaniem u samic. Badania dotyczące okresu około- i pourodzeniowego wykazały zmniejszenie
przeżywalności młodych w okresie karmienia mlekiem matki. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest
znane.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Rdzeń tabletki: kopowidon (Kollidon VA 64), kroskarmeloza sodowa (Primellose SF), glicerol,
laktoza jednowodna, magnezu stearynian, skrobia kukurydziana, celuloza mikrokrystaliczna (Avicel
PH101);
Otoczka: Sepifilm 752 white: hydroksyetyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna, makrogolu
stearynian 40, tytanu dwutlenek (E171).
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3
Okres ważności
3 lata
6.4
Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
Citalopram Teva 20 mg, tabletki powlekane pakowane w blistry PVC/PVDC//Al.
Opakowanie zawierające: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100 tabletek w tekturowym pudełku.
50 x 1 tabletka w blistrach perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze.
Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6
Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania
Brak szczególnych wymagań.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o., ul. E. Plater 53, 00-113 Warszawa
14
8.
NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Citalopram Teva, 20 mg, tabletki powlekane: Pozwolenie Nr: 12720
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
27.02.2007 r.
10.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
wrzesień 2010
15