Śpiączka toksyczna i farmakologiczna Aspekty
advertisement
PRACE POGLĄDOWE Krzysztof Ciszowski1 Aneta Miętka-Ciszowska2 Śpiączka toksyczna i farmakologiczna Aspekty neurotoksykologiczne znieczulenia ogólnego Toxicant-induced and drug-induced coma Neurotoxicological issues of general anesthesia Klinika Toksykologii i Chorób Środowiskowych Wydziału Lekarskiego Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie p.o. Kierownika Kliniki: Dr n. med. Piotr Hydzik 1 Oddział Toksykologii i Chorób Wewnętrznych z Pododdziałem Detoksykacji Szpitala Specjalistycznego im. Ludwika Rydygiera w Krakowie Ordynator Oddziału: Dr n. med. Barbara Groszek 2 Dodatkowe słowa kluczowe: śpiączka toksyczna obraz kliniczny diagnostyka i leczenie toksyczność anestetyków ogólnych Additional key words: toxic coma clinical picture diagnosis and management general anesthetics toxicity Adres do korespondencji: dr n. med. Krzysztof Ciszowski Klinika Toksykologii i Chorób Środowiskowych UJ CM 31-531 Kraków, ul. Śniadeckich 10 Tel./faks: (12) 424-89-02 e-mail: [email protected] Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 8 Śpiączka jest patologicznym stanem nieprzytomności, z którego pacjent nie daje się wybudzić przez żadne bodźce (brak czuwania), ma zamknięte oczy i nie ma żadnej świadomości siebie samego ani otoczenia (brak zawartości świadomości). Śpiączka toksyczna ma najczęściej charakter przejściowy i ustępuje po eliminacji z organizmu ksenobiotyku indukującego śpiączkę oraz ewentualnie jego aktywnych metabolitów. W pracy przedstawiono czynniki etiologiczne, obraz kliniczny oraz zasady diagnostyki i leczenia śpiączki toksycznej. Dalej przedstawiono mechanizmy zaburzeń świadomości wywoływanych jatrogennie przez anestetyki ogólne wraz ze zwięzłą charakterystyką ich toksyczności. Coma is a pathological condition of unconsciousness in which the patient cannot be awaken by any stimuli (lack of arousal), whose eyes are closed and who has no awareness of self or environment (lack of content of consciousness). Toxic coma is usually transient and disappears after elimination of xenobiotic, and possibly its active metabolites, from the body. Authors present the etiological factors, clinical features and principles of diagnosis and management of toxic coma. Additionally, mechanisms of altered consciousness induced iatrogenically by general anesthetics as well as a brief description of their toxicity are presented. Wstęp Śpiączka jest patologicznym stanem nieprzytomności, z którego pacjent nie daje się wybudzić przez żadne bodźce (brak czuwania), ma zamknięte oczy i nie ma żadnej świadomości siebie samego ani otoczenia (brak zawartości świadomości) [33,34]. Brak jakichkolwiek reakcji pacjenta, który wynika ze zniesienia czynności aktywujących układów czuwania, jest oceniany klinicznie przez brak otwarcia oczu pod wpływem bodźców, po uprzednim wykluczeniu obustronnego opadania powiek [33]. Chory w śpiączce ma zniesiony cykl snu - czuwania, co odróżnia go od chorych w stanie wegetatywnym (VS) [33,34]. Śpiączka może być wywołana przez strukturalne, metaboliczne lub toksyczne, rozległe uszkodzenie kory mózgowej lub istoty białej obu półkul mózgowych i/lub obustronne uszkodzenie pnia mózgu dotyczące tworu siatkowatego i jego projekcji do wzgórza [33,34]. Śpiączka toksyczna ma najczęściej charakter przejściowy i ustępuje po eliminacji z organizmu ksenobiotyku indukującego śpiączkę oraz ewentualnie jego aktywnych metabolitów. Charakterystyczne jest stopniowe nasilanie się zaburzeń świadomości poprzez splątanie, letarg i stupor do śpiączki, a następnie ich ustępowanie w odwrotnej kolejności w miarę wychodzenia ze stanu śpiączki. Przedłużająca się śpiączka, trwająca niekiedy ponad 100 h, przerywana okresami poprawy stanu przytomności („śpiączka cykliczna”) jest wywoływana przez czynniki toksyczne, których aktywne metabolity podlegają krążeniu jelitowo-wątrobowemu lub jelitowo-jelitowemu [35]. Obraz kliniczny śpiączki toksycznej W obrazie klinicznym śpiączki o etiologii toksycznej generalnie nie obserwuje się podrażnienia opon mózgowych ani objawów ogniskowych [35]. Objawy ogniskowe w postaci asymetrii napięcia mięśniowego, asymetrii odruchów ścięgnistych, jednostronnych objawów patologicznych (np. objaw Babińskiego) sugerują obecność zmian strukturalnych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Niemniej jednak objawy ogniskowe mogą wystąpić również u pacjentów w śpiączce o etiologii toksycznej i metabolicznej; ich obecność budzi podejrzenie wcześniej istniejących schorzeń neurologicznych (np. przebyty udar), hipoglikemii, hiponatremii, encefalopatii wątrobowej, zatrucia barbituranami lub ołowiem. Z drugiej strony niektóre zmiany strukturalne mogą imitować obraz kliniczny śpiączki pochodzenia toksycznego lub metabolicznego, np. krwotok podpajęczynówkowy, zakrzepica naczyń żylnych wewnątrzczaszkowych i przewlekły krwiak podtwardówkowy [10]. U pacjentów w śpiączce toksycznej zwykle zachowane są głębokie odruchy ścięgniste oraz odruchy oczno-głowowe (zwrot gałek ocznych w kierunku przeciwnym do ruchu głowy) i oczno-przedsionkowe (zwrot gałek ocznych w kierunku narządu przedsionkowe589 go drażnionego przez zimny płyn podawany do przewodu słuchowego zewnętrznego), z wyjątkiem śpiączki wywołanej przez leki sedatywno-nasenne (benzodiazepiny, opioidy) i przeciwdrgawkowe [35,45,68]. Charakterystyczna postawa odkorowania (zgięcie kończyn górnych i wyprost kończyn dolnych) sugeruje uszkodzenie półkul mózgowych lub zaburzenia metaboliczne, natomiast pozycja odmóżdżenia (wyprost kończyn górnych i dolnych) oznacza strukturalne lub metaboliczne uszkodzenie śródmózgowia lub górnej części mostu [57]. Zarówno postawę odkorowania, jak i odmóżdżenia obserwowano w przebiegu śpiączki toksycznej wywołanej lekami sedatywnymi [23]. W różnicowaniu przyczyn śpiączki toksycznej pomocne mogą być objawy charakterystyczne dla poszczególnych toksydromów, w tym: sympatykomimetycznego, cholinergicznego, cholinolitycznego, sedatywno-nasennego i narkotycznego [26,68]. Ważnymi elementami różnicującymi są również charakter oddychania oraz zaburzenia gospodarki kwasowo-zasadowej towarzyszące śpiączce. Hiperwentylacja w połączeniu z kwasicą metaboliczną (tzw. oddech Kussmaula - pogłębiony oddech o szybkiej lub prawidłowej częstości) wskazuje na zatrucie salicylanami, metanolem, glikolem etylenowym, kwasicę mleczanową lub alkoholową kwasicę ketonową, zaś w połączeniu z alkalozą oddechową na zatrucie salicylanami lub niewydolność wątroby. Hipowentylacja w połączeniu z kwasicą oddechową sugeruje niewydolność oddechową w wyniku uszkodzenia OUN lub obwodowego układu nerwowego, natomiast w połączeniu z alkalozą metaboliczną świadczy o wymiotach lub spożyciu alkaliów [68]. Oddech Cheyne-Stokes’a (okresy bezdechu występujące naprzemiennie z okresami narastania amplitudy i częstości oddechów i następnie ich zmniejszania) są wzorem oddechowym obserwowanym niekiedy w przebiegu śpiączki toksycznej i metabolicznej, i wynikają z oddzielenia ośrodka oddechowego w pniu mózgu od wpływów kory mózgowej przez procesy patologiczne [10,35]. Oddech CheyneStokes’a obserwowano w zatruciach, m.in. morfiną i innymi opioidami, tlenkiem węgla, kwasem γ‑hydroksymasłowym (GHB), środkami fosforoorganicznymi, cykutoksyną, salicylanami, dekstropropoksyfenem, kokainą i fencyklidyną. Oddech Biota, zwany też oddechem ataktycznym, składa się z grup szybkich, płytkich oddechów oddzielonych regularnymi lub nieregularnymi okresami bezdechu; przemawia on za uszkodzeniem dolnej części mostu [15]. Oddech Biota obserwowano u pacjentów uzależnionych od opioidów, u których ryzyko wystąpienia tych zaburzeń oddychania było zależne od przyjętej dawki leków [64]. Ośrodkowa hiperwentylacja neurogenna jest nieprawidłowym oddechem złożonym z głębokich i szybkich oddechów o częstości 40-70 oddechów na minutę i wskazuje na uszkodzenie dolnej części śródmózgowia i górnej części mostu; obserwowana była jako efekt uboczny stosowania topiramatu [10,15,44]. Oddech apneustyczny polega na okresowym zatrzymywaniu oddechu na szczycie wdechu, po którym następuje krótki wydech; wynika on 590 z uszkodzeniu ośrodka pneumotaksycznego w moście [31]. W badaniu narządu wzroku u chorych w śpiączce należy zwrócić uwagę na szerokość i reaktywność źrenic oraz obecność oczopląsu. Źrenice u pacjentów zatrutych mogą mieć różną średnicę, od wąskich (<2 mm), jak w toksydromie cholinergicznym i narkotycznym, do szerokich (>4 mm), jak w toksydromie cholinolitycznym i sympatykomimetycznym. Aż 20% pacjentów po zatruciu może mieć zauważalną anizokorię do 0,5 mm różnicy pomiędzy obiema źrenicami. Reakcja źrenic na światło jest zwykle zachowana u chorych ze śpiączką pochodzenia toksycznego, aczkolwiek wysokie dawki barbituranów i opiatów mogą powodować sztywne zwężenie źrenic, a środki cholinolityczne lub metanol - sztywne rozszerzenie źrenic [35]. Oczopląs poziomy występuje najczęściej w zatruciu etanolem, lekami sedatywno-nasennymi, rozpuszczalnikami i chininą; oczopląs pionowy z fazą szybką ku dołowi - w zatruciu litem, toluenem, amiodaronem, fenytoiną, karbamazepiną i felbamatem oraz encefalopatii Wernickego; oczopląs pionowy z fazą szybką ku górze – w zatruciu związkami fosforoorganicznymi i arsenoorganicznymi, lekami przeciwdrgawkowymi, cyklosporyną A, nikotyną oraz również w encefalopatii Wernickego. Fencyklidyna, dekstrometorfan, fenytoina i niektóre leki sedatywno-nasenne wywołują złożony oczopląs pionowy, poziomy i rotacyjny [12,35]. Opsoklonie, czyli chaotyczne, nieregularne i sprzężone ruchy gałek ocznych wywołane ruchem oczu, mogą być wynikiem zatrucia lekami przeciwdepresyjnymi, przeciwdrgawkowymi, środkami fosforoorganicznymi, talem, litem i haloperydolem [35]. W diagnostyce śpiączki toksycznej warto zwrócić uwagę na zabarwienie powłok skórnych i zmiany na skórze. Sinica skóry jest typowa dla przedłużającej się hipotensji, wstrząsu i niewydolności oddechowej wywołanych różnymi ksenobiotykami [49], natomiast sinica nieustępująca pomimo tlenoterapii przy względnie dobrym stanie ogólnym pacjenta może wynikać z zatrucia związkami methemoglobinotwórczymi (anilina, nitrobenzen, dapson, chlorany, anestetyki miejscowe, azotyny zwłaszcza nieorganiczne, herbicydy mocznikowe, jak linuron i monolinuron) [4,56]. Różowe zabarwienie skóry sugeruje zatrucie cyjankami [20], natomiast wiśniowo-czerwone zabarwienie typowe dla ciężkich zatruć tlenkiem węgla rzadko bywa spotykane przyżyciowo [7]. Żółtaczka wskazuje na zatrucie czynnikiem hepatotoksycznym (np. paracetamol, muchomor sromotnikowy), jednak występuje z reguły powyżej 48 h od narażenia [11]. Żółte zabarwienie skóry może być też skutkiem narażenia na dinitrofenol [1]. Zaczerwienienie skóry jest charakterystyczne dla zatrucia środkami antycholinergicznymi, lekami α‑adrenolitycznymi (fenotiazyny, neuroleptyki atypowe), zespołu serotoninowego, reakcji antabusowej, narażenia na glutaminian sodu oraz skombrotoksykozy (uwalnianie histaminy) [28,49]. Różowe lub czerwone zabarwienie skóry, potu i moczu może być wynikiem masywnego zatrucia ryfampicyną [49]. Wzmożone pocenie jest charakterystyczne dla zatrucia czynnikami sympatykomimetycznymi, cholinergicznymi, salicylanami, fencyklidyną, ponadto w przebiegu zespołu serotoninowego, złośliwego zespołu neuroleptycznego, hipoglikemii, hipertyreoidyzmu, wstrząsu oraz zespołów odstawiennych od alkoholu i leków nasennych; skóra sucha jest charakterystyczna dla zatrucia substancjami cholinolitycznymi [49]. Pęcherze na skórze tworzą się szczególnie w miejscach przedłużonego ucisku skóry między strukturami kostnymi (kolana, łokcie, okolica skroniowa, kostki) a twardym podłożem u pacjentów w śpiączce leżących długo w pozycji wymuszonej [19,52]. Powstawanie pęcherzy było szczególnie charakterystyczne dla zatruć barbituranami, ale można je spotkać także w zatruciu trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi, tlenkiem węgla, benzodiazepinami a także w przebiegu ukąszeń przez zwierzęta jadowite [40,49]. Zapach wydzielany przez chorego w śpiączce może być charakterystyczny dla działania niektórych substancji. Zapach acetonu jest charakterystyczny dla cukrzycowej kwasicy ketonowej, zatrucia wodzianem chloralu lub alkoholem izopropylowym; zapach gorzkich migdałów sugeruje zatrucie cyjankami, natomiast zapach czosnku – pestycydami fosforoorganicznymi [31]. Powikłania i rokowanie Pozostawanie w śpiączce o jakiejkolwiek etiologii niesie ze sobą liczne powikłania, których leczenie często zajmuje więcej czasu i środków niż terapia samej śpiączki. U pacjentów z zaburzeniami świadomości w miarę ich nasilania wzrasta ryzyko hipowentylacji i niewydolności oddechowej do zatrzymania oddechu włącznie [67]. Upośledzenie odruchów połykowych i kaszlowych zwiększa ryzyko aspiracji treści pokarmowej do drzewa oskrzelowego z następczym rozwojem zachłystowego zapalenia płuc [36,43]. Przebywanie pacjenta w długotrwałym unieruchomieniu sprzyja wystąpieniu rabdomiolizy [18,25], która nieleczona może prowadzić do ostrej niewydolności nerek [37,61]. Powikłaniem wynikającym z ucisku tkanek może być również przykurcz niedokrwienny Volkmana [3,14,18], zespół ciasnoty przedziałów powięziowych [61,62] oraz porażenia nerwów obwodowych [40]. Na rokowanie pacjentów w śpiączce wpływają różne czynniki, jak: etiologia śpiączki, współistniejące schorzenia pacjenta oraz jego wiek. Rokowanie jest na ogół niepomyślne, jeśli po 3 dobach obserwacji stwierdza się brak odruchów źrenicznych i rogówkowych, stereotypową aktywność motoryczną lub jej brak w odpowiedzi na bodźce bólowe oraz linię izoelektryczną lub fale wolne o wysokiej amplitudzie na przemian z płaską linią w EEG (wzorzec wyładowanie - wyciszenie) [54]. Rozpoznanie i diagnostyka różnicowa śpiączki toksycznej Istotne jest odróżnienie śpiączki od przejściowych zaburzeń świadomości (np. omdlenie, wstrząśnienie mózgu lub inne stany przejściowej nieprzytomności), gdyż śpiączka powinna trwać przynajmniej 1 h [33,34]. Śpiączka rzadko trwa powyżej 1 K. Ciszowski i A. Miętka-Ciszowska miesiąca przy braku powikłań metabolicznych, infekcyjnych i toksycznych - pacjenci, którzy przeżyją, zwykle budzą się i zdrowieją w ciągu 2-4 tygodni. Inne możliwe kierunki progresji śpiączki obejmują: stan wegetatywny (VS), minimalny stan świadomości (MCS), śpiączkę przewlekłą, zespół zamknięcia, a także śmierć mózgu [33,54]. Zależności te przedstawiono schematycznie na rycinie 1 [34]. Postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne u chorych w śpiączce powinno być prowadzone równolegle. Dla diagnostyki różnicowej śpiączki niezbędne jest zebranie możliwie najbardziej rzetelnego wywiadu od krewnych, przyjaciół lub świadków, w tym także drogą telefoniczną [31,68]. W wywiadzie należy zwrócić uwagę na dynamikę powstania śpiączki, czy doszło do niej w krótkim czasie, czy stopniowo narastały zaburzenia świadomości, czy w końcu była fluktuacja okresów naprzemiennej depresji i pobudzenia OUN (charakterystyczne dla śpiączki metabolicznej, krwiaka podtwardówkowego [68], zatrucia olanzapiną [47], grzybami zawierającymi kwas ibotenowy i muscymol [39]). Pomocne w różnicowaniu etiologii śpiączki mogą być informacje o drgawkach, urazie czaszkowo-mózgowym lub gorączce poprzedzającej śpiączkę (podejrzenie neuroinfekcji lub zakażenia ogólnoustrojowego). U chorych z zaburzeniami depresyjnymi, nadużywających alkoholu lub leków, chorobą nowotworową prawdopodobne może być nadużycie leków jako przyczyna śpiączki, czego dowodzić mogą również pozostawione na miejscu opróżnione opakowania po lekach [31]. Pacjenci z cukrzycą, przewlekłą chorobą nerek lub wątroby, niedoczynnością tarczycy lub kory nadnerczy mogą prezentować zaburzenia świadomości związane z zaostrzeniem choroby podstawowej [68]. W ustaleniu przyczyny toksycznej śpiączki istotne są wyniki badania fizykalnego omówione powyżej, które poprzez identyfikację odpowiedniego toksydromu mogą zawęzić zakres poszukiwań czynnika toksycznego. Badania dodatkowe w diagnostyce śpiączki toksycznej Badania laboratoryjne pozwalają ustalić rodzaj i zakres uszkodzeń narządowych u pacjenta w śpiączce, zaś badania toksykologiczne (na ogół krwi i/lub moczu), dobrane na podstawie informacji uzyskanych z wywiadu i wyników badania przedmiotowego, mogą ustalić rodzaj czynnika toksycznego wywołującego śpiączkę [35]. Interpretacja tych badań jest szeroko omawiana w podręcznikach toksykologii klinicznej [31,49,51]. Diagnostyka śpiączki wymaga wykonania u pacjentów także dodatkowych badań obrazowych i elektrofizjologicznych. Zapis elektroencefalograficzny (EEG) jest pomocny w ocenie dysfunkcji kory mózgowej i identyfikacji aktywności napadowej; u pacjentów ze śpiączką wykazuje tendencje do coraz wolniejszej czynności w miarę pogłębiania śpiączki, niezależnie od jej etiologii [33,35]. U dorosłych pacjentów w śpiączce wyróżnia się 5 stopni aktywności elektrycznej kory mózgowej, które mają Przegląd Lekarski 2013 / 70 / 8 Rycina 1 Możliwe kierunki progresji śpiączki po ostrym urazie mózgu. Possible directions of coma progression after an acute brain injury. znaczenie rokownicze [60,66]: - stopień 1 – dominujący rytm α z zakrętu zaśrodkowego, częściowo rytm θ; - stopień 2 – dominujący, reaktywny rytm θ; - stopień 3 – dominująca, rozległa aktywność δ lub nieregularna, o niskiej amplitudzie i niereaktywna aktywność δ; - stopień 4 – wzorzec wyładowanie – wyciszenie, uogólniona aktywność napadowa (włącznie ze stanem mioklonicznym), niereaktywna aktywność o niskiej amplitudzie, śpiączka α i śpiączka θ; - stopień 5 – brak widocznej aktywność elektrycznej w zapisie EEG o wysokiej czułości. Prawidłowy rytm α z aktywnością θ – δ (stopień 1), podobnie jak paradoksalny monomorficzny rytm δ korelują z dobrym rokowaniem, natomiast niskonapięciowy rytm δ ze „śpiączką α”, rytmy naprzemienne, czy zapis izoelektryczny (stopień 4 i 5) wiążą się ze złym rokowaniem [35]. Jako generalną zasadę w ocenie zapisu EEG w śpiączce przyjmuje się, że brak reaktywności zapisu na bodźce sensoryczne jest złym prognostykiem, o ile śpiączka nie wynika z głębokiej sedacji lub znieczulenia [66]. Słuchowe potencjały wywołane z pnia mózgu korespondują z uszkodzeniem pnia mózgu u pacjentów w śpiączce i mogą być modyfikowane przez wpływ anestetyków i barbituranów [35]. Obustronny brak potencjałów korowych podczas badania somatosensorycznych potencjałów wywołanych zwiastuje niepomyślne zejście [33]. Badania obrazowe, jak tomografia komputerowa (CT) i obrazowanie rezonansu magnetycznego (MRI), nie wykazują w śpiączce toksycznej żadnych cech charakterystycznych. Ich wykonanie jest uzasadnione przy dużym podejrzeniu obecności strukturalnych uszkodzeń OUN będących przyczyną objawów ogniskowych (np. niedowład połowiczy, porażenie mięśni okoruchowych) [68]. Badania czynnościowe, jak tomografia emisji pozytronowej (PET), wykazały, że metabolizm korowy u pacjentów w śpiączce wynosi przeciętnie od 50 do 70% wartości prawidłowych, jednak słabo koreluje ze stopniem przytomności ocenianym w skali Glasgow Coma Scale (GCS) [13,33,34]. Dla porównania, u pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu metabolizm obniża się niekiedy do 28% (po propofolu) [34], natomiast podczas fizjologicznego snu wolnofalowego może obniżyć się do blisko 40% wartości prawidłowych, po czym podczas snu REM wraca do wartości jak w stanie czuwania [33,34]. Leczenie śpiączki toksycznej Pacjent w stanie śpiączki wymaga leczenia w warunkach oddziału intensywnej terapii, o ile nie stwierdzono wskazań do leczenia tylko paliatywnego. Natychmiastowe podanie tlenu jest wskazane u chorych z podejrzeniem zatrucia tlenkiem węgla, cyjankami i siarkowodorem, natomiast może być korzystne u wszystkich pacjentów z hipoksemią. Zabezpieczenie dróg oddechowych przez intubację dotchawiczą zabezpiecza pacjenta przez aspiracją lub asfiksją i zapewnia odpowiednią wentylację [43,68]. Większość pacjentów wymaga wentylacji wspomaganej celem polepszenia oksygenacji i usunięcia dwutlenku węgla z ustroju. W przypadku konieczności utrzymywania mechanicznej wentylacji już powyżej 2-3 dni u pacjentów w śpiączce zaleca się rozważenie wykonania tracheostomii [50]. Parametry wentylacji u pacjentów zatrutych (częstość oddechów, objętość oddechowa) powinny być dobrane pod względem wartości w sposób najbardziej zbliżony do tych, które pacjent miał przed intubacją. Pozwoli to na kontynuację kompensacji kwasicy metabolicznej (np. w zatruciu salicylanami), gdyż w przeciwnym razie nastawienie sztywnych, „fizjologicznych” parametrów wentylacji naraża pacjenta na pogłębianie kwasicy z jej powikłaniami [31]. Wsparcie układu krążenia celem utrzymania właściwej perfuzji mózgowej i nerkowej może wymagać płynoterapii lub zastosowania leków inotropowych lub wazopresyjnych [31]. Chory wymaga stałego monitorowania podstawowych parametrów fizjologicznych (ciśnienie tętnicze, częstość tętna, częstość oddechów, temperatura ciała) oraz zapisu elektrokardiograficznego, 591 zwłaszcza po narażeniu na czynniki potencjalnie kardiotoksyczne. Do zapewnienia optymalnego monitorowania pacjent może wymagać założenia centralnego cewnika żylnego do pomiaru ośrodkowego ciśnienia żylnego oraz linii tętniczej do regularnego monitorowania gazometrii krwi tętniczej, rzadziej cewnika Swana-Ganza do monitorowania ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej. Założenie urządzeń monitorujących ciśnienie śródczaszkowe rzadko jest wymagane w przypadkach śpiączki o etiologii toksycznej, częściej wymagają tego pacjenci w śpiączce pourazowej [68]. Leczenie farmakologiczne pacjentów w śpiączce toksycznej zależy głównie od jej etiologii. U wszystkich zaleca się oznaczenie poziomu glukozy szybkim testem lub rozpoczęcie empirycznego wlewu glukozy, jeśli oznaczenie nie jest szybko dostępne. Chorym z podejrzeniem encefalopatii Wernickego (alkoholicy, pacjenci niedożywieni) zaleca się podanie tiaminy [31,68]. Leczenie swoiste śpiączki toksycznej z użyciem odtrutek ma ograniczone znaczenie. Nalokson, specyficzny antagonista opioidowy, skutecznie odwraca działanie większości opioidów, jednak jego użycie poleca się tylko w celu uniknięcia intubacji u chorych zatrutych opioidami/opiatami [31] z podobną skutecznością przy podaniu drogą dożylną, donosową [42] lub w nebulizacji [9]. Flumazenil jest specyficznym antagonistą receptorów GABAA, który efektywnie znosi depresję ośrodkowego układu nerwowego i oddechowego wywołane czystym zatruciem benzodiazepinami [46,65]. Biorąc pod uwagę relatywnie niską śmiertelność związaną z zatruciem benzodiazepinami, ryzyko wywołania poważnych objawów odstawiennych u osób od nich uzależnionych (w tym drgawek) oraz obniżanie progu drgawkowego przy zatruciu innymi lekami pro drgawkowymi, nie zaleca się rutynowego stosowania flumazenilu w leczeniu śpiączki [31]. Salicylan fizostygminy hamuje acetylocholinesterazę i odwraca efekty muskarynowe w zatruciu związkami cholinolitycznymi. Jego podanie pacjentom bez objawów cholinolitycznych może wywołać groźne dla życia objawy cholinergiczne, zaś u chorych po nadużyciu trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych obserwowano asystolię po podaniu salicylanu fizostygminy [21,31]. Aktualnie stosowanie tej odtrutki jest ograniczone tylko do przypadków nasilonych zespołów cholinolitycznych, zatem rutynowe stosowanie w leczeniu śpiączki wydaje się bezzasadne [8,21]. Wszystkie wymienione powyżej leki były szeroko stosowane w diagnostyce i leczeniu śpiączki niewiadomego pochodzenia pod postacią ”coma cocktail”, jednak aktualnie nie zaleca się takiego postępowania, a przed podaniem każdego z tych leków z osobna należy rozważyć bieżące wskazania i przeciwwskazania [6]. Nie mniej ważne od postępowania ściśle medycznego u pacjentów w śpiączce toksycznej są również czynności profilaktyczno-pielęgnacyjne. Najważniejszym celem jest utrzymanie drożności dróg oddechowych i prawidłowej wentylacji. W tym celu większość pacjentów w śpiączce wymaga intubacji dotchawiczej i częstego odsysania dróg oddechowych. Pacjenci z 592 zaburzeniami świadomości powinni unikać przyjmowania płynów i posiłków doustnie z uwagi na ryzyko zachłyśnięcia. Nawodnienie dożylne polega na podawaniu pod kontrolą bilansu płynowego płynów izotonicznych, ażeby uniknąć nasilenia ewentualnego obrzęku mózgu i zwiększenia ciśnienia śródczaszkowego. Żywienie dojelitowe wymaga założenia cienkiego zgłębnika nosowo-żołądkowego, zaś dbanie o prawidłowe wypróżnienia zmniejsza ryzyko dysbakteriozy [30]. Zapobieganie powstawaniu wrzodów stresowych powinno być rozważone u pacjentów nieotrzymujących żywienia enteralnego, ponieważ stosowanie leków hamujących wydzielanie żołądkowe zwiększa ryzyko szpitalnych zapaleń płuc oraz zakażenia Clostridium difficile [41]. Istotną rolę przypisuje się zapobieganiu powstawania odleżyn - pacjent wymaga zmiany ułożenia co 1-2 h, stosowania materacy przeciwodleżynowych, podkładek pod pięty itp. Utrzymywanie zamkniętych powiek lub stosowanie środków nawilżających do oczu zapobiega wysychaniu i abrazji rogówki. Decyzja o cewnikowaniu pęcherza moczowego powinna być podjęta racjonalnie, zważając na ryzyko zakażenia dróg moczowych przy permanentnym utrzymywaniu cewnika w pęcherzu moczowym, alternatywą może być czasowe zakładanie cewnika co 6 h celem uzyskania diurezy. Codzienne ćwiczenia ruchowe w postaci biernych ruchów kończyn zapobiegają rozwojowi przykurczy. Celem profilaktyki zakrzepicy żył głębokich należy stosować profilaktyczne dawki podskórnych antykoagulantów lub pończochy o stopniowanym ucisku na kończyny dolne [30]. Znieczulenie ogólne Znieczulenie ogólne, czyli anestezja, jest stanem jatrogennie wywołanej nieprzytomności w wyniku działania środków farmakologicznych. Zaburzenie świadomości podczas znieczulenia wynika z jednoczesnego obniżenia zarówno stanu czuwania (sedatio), jak i zawartości świadomości (hypnosis) [13]. W szerszym kontekście, poza działaniem sedatywno-nasennym, anestezja składa się z kilku innych elementów składowych, w tym: zniesienia bólu (analgesio), zniesienia reakcji motorycznych na bodźce uszkadzające (immobilisatio), zwiotczenia mięśni szkieletowych (myorelaxatio), zniesienia odruchów (areflexio), niepamięci (amnesia) i działania przeciwlękowego (anxiolysis) [38,53]. Mechanizm działania anestetyków ogólnych jest słabo poznany, i prawdopodobnie złożony. Według historycznej już teorii lipidowej Meyera i Overtona z 1900 roku anestetyki miały działać przez wspólny i niespecyficzny mechanizm polegający na zmianach strukturalnych dwuwarstwy lipidowej budującej błony komórkowe neuronów, gdyż zauważono, że ich siła działania anestetycznego zależała od rozpuszczalności w oliwie z oliwek. Dalsze badania potwierdziły jednak, że punktem uchwytu anestetyków są głównie białka błonowe pełniące funkcje kanałów jonowych bądź receptorów dla neuroprzekaźników [53]. Anestetyki mogą wpływać na neurony na różnych poziomach czynnościowych, jednak głównie modyfikują one neurotransmisję synaptyczną. Działanie presynaptyczne polega na zmianie uwalniania neuroprzekaźników, natomiast działanie postsynaptyczne wiąże się ze zmianą częstotliwości lub amplitudy impulsów przekazywanych przez synapsę. Z punktu widzenia czynnościowego ich działanie może wynikać ze zmiany równowagi pomiędzy hamowaniem i pobudzaniem przekaźnictwa nerwowego w OUN [38]. Za główne miejsca działania anestetyków uważa się kanały jonowe o wpływie hamującym, tj. chlorkowe (receptory GABAA i glicynowe) oraz potasowe (K2P, Kv, KATP) oraz kanały jonowe o działaniu pobudzającym aktywowane przez acetylocholinę (receptory nikotynowe i muskarynowe), glutaminian (receptory AMPA, kainianowe, NMDA) i serotoninę (receptory 5-HT2, 5-HT3) [38,53]. Powinowactwo do poszczególnych miejsc wiązania zależy od rodzaju anestetyku, np. wziewne podtlenek azotu, ksenon i cyklopropan oraz dożylna ketamina wywołują silną analgezję, ale słabą sedację i niepamięć, gdyż działają głównie przez hamowanie pobudzających receptorów glutaminergicznych (NMDA), cholinergicznych (nikotynowych) i aktywację kanałów potasowych TREK-1, podczas gdy mają niewielki wpływ aktywujący na receptory GABAA [27]. Odwrotnie, propofol, etomidat i barbiturany powodują głębokie działanie sedatywno-nasenne i amnestyczne, ale słabo znoszą reakcje ruchowe, przez stymulację aktywności receptorów GABAA [58]. Anestetyki wziewne halogenowcopochodne wykazują mniejszą selektywność w stosunku do molekularnych miejsc uchwytu, poza wyżej wymienionymi miejscami mogą działać na receptory glicynowe oraz jako mediatory uwalniające neuroprzekaźniki z zakończeń nerwowych [58]. Poszczególne elementy składowe znieczulenia wynikają z działania anestetyków na różne struktury mózgu [27]. Zniesienie ruchów w odpowiedzi na bodźce uszkadzające zależy od wpływu anestetyków na rdzeń kręgowy, przy czym upośledzenie przekaźnictwa pobudzającego ma tu większe znaczenie niż wzmocnienie przekaźnictwa hamującego [27,38]. Niepamięć indukowana przez anestetyki ma charakter następczy (amnesia anterograda) i wynika z ich działania na struktury OUN biorące udział w formowaniu pamięci, jak hipokamp, ciała migdałowate, kora przedczołowa oraz inne okolice czuciowe i ruchowe kory mózgowej [53]. Zniesienie świadomości (działanie sedatywno-nasenne) przez anestetyki ogólne zależy od ich wpływu na struktury OUN odpowiedzialne za utrzymanie stanu świadomości, w tym pień mózgu, podstawną część przodomózgowia, podwzgórze, wzgórze i okolice kory mózgowej, przy czym żadna pojedyncza struktura anatomiczna nie została zidentyfikowana jako kluczowa dla zaburzeń świadomości indukowanych przez anestetyki. Ważnym ogniwem patofizjologicznym dla zniesienia świadomości przez anestetyki jest supresja wzgórza i układu siatkowatego śródmózgowia, co prowadzi do zaburzenia cyklicznych oscylacji w pętlach neuronalnych wzgórzowo-korowych, co z kolei udowodniono dla niektórych anestetyków wziewnych (halotan, izofluran) i dożylnych (propofol) [27]. Mechanizm działania, objawy tokK. Ciszowski i A. Miętka-Ciszowska Tabela I Efekty działania toksycznego wybranych anestetyków ogólnych. Toxic effects of selected general anesthetics. Nazwa Mechanizm działania Objawy neurotoksyczności Inne objawy toksyczności Anestetyki dożylne zespół popropofolowy (kwasica metaboliczna, bradydysrytmie, rabdomioliza, hiperkaliemia, dyslipidemia, ostra niewydolność nerek, masywna ketonuria, wzrost transaminaz, stłuszczenie wątroby, niewydolność serca, zgon); hipotensja, dysrytmie, bradykardia lub tachykardia, asystolia, obrzęk płuc, nudności, wzmożone ślinienie, gorączka, dreszcze Propofol hamowanie pobudzającego działania glutaminianu; nasilenie działania receptorów GABAA senność, delirium, pobudzenie, zawroty głowy, wzrost napięcia mięśniowego, mioklonie, śpiączka, depresja oddychania Ketamina antagonista receptorów glutaminowych NMDA; uwalnianie endogennych katecholamin (adrenalina, noradrenalina); duże dawki: agonista receptorów opioidowych μ i σ, agonista receptorów GABA i cholinergicznych (N i M) zaburzenia świadomości, splątanie, niepokój, delirium, zamazana mowa, halucynacje, niepamięć, sedacja, depresja oddychania, drgawki, polineuropatia oczopląs, rozszerzenie źrenic, tachykardia, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej, wymioty, zatrzymanie oddechu Etomidat agonista receptorów GABAA (bezpośrednia aktywacja oraz pozytywna modulacja aktywności GABA-ergicznej) głęboka sedacja, mioklonie, drgawki, psychoza hiperwentylacja lub hipowentylacja, bezdech, skurcz krtani, hipertensja lub hipotensja, tachykardia lub bradykardia, nudności, wymioty Tiopental agonista GABA (przedłużenie otwarcia kanałów chlorkowych) senność, splątanie, zamazana mowa, niezborność, śpiączka, depresja oddychania oczopląs, zwężenie źrenic, hipotensja, obniżenie kurczliwości mięśnia sercowego, zapaść naczyniowa, hipotermia, hipoglikemia, pęcherze „barbituranowe” Podtlenek azotu efekty wtórne do braku tlenu (asfiksji); częściowy agonista receptorów opioidowych κ, μ i σ; utlenienie kobaltu w cząsteczce witaminy B12 (inaktywacja witaminy) objawy asfiksji (ból i zawroty głowy, pobudzenie, następnie depresja OUN, drgawki, zgon); działanie przeciwlękowe, euforia, analgezja, hipertermia złośliwa, mieloneuropatia leukopenia, trombocytopenia, ciężka anemia megaloblastyczna, podrażnienie dróg oddechowych, obrzęk śródmiąższowy płuc, odma śródpiersiowa, methemoglobinemia, nudności, wymioty, hipertensja, dysrytmie Ksenon niekompetycyjny antagonista receptorów NMDA; hamowania ATPazy wapniowej w błonie komórkowej synaps sedacja, depresja OUN; objawy asfiksji jw. brak stwierdzonych efektów toksyczności Halotan antagonista receptorów NMDA; aktywacja kanałów potasowych TASK-2 depresja OUN, splątanie, senność, zawroty głowy, anestezja, analgezja, depresja oddychania, śpiączka, hipertermia złośliwa hipotensja, bradykardia, tachykardia, asystolia, rozszerzenie źrenic, nudności, wymioty, działanie drażniące na oczy, skórę i błony śluzowe, ostra niewydolność nerek, halotanowe zapalenie wątroby, zaburzenia krzepnięcia Enfluran agonista receptorów GABA, receptorów glicynowych; aktywacja kanałów potasowych aktywowanych wapniem; antagonista receptorów glutaminergicznych silny ból głowy, zawroty głowy, senność, depresja OUN, depresja oddychania, drżenia, drgawki, złośliwa hipertermia kaszel, skurcz krtani, hipotensja, zaburzenia rytmu, uszkodzenie wątroby i nerek, nudności, wymioty, rabdomioliza Sewofluran jw. depresja OUN, depresja oddychania, złośliwa hipertermia, pobudzenie, drżenia, drgawki, reakcje dystoniczne hipotensja, skurcz krtani, kaszel, wzmożone ślinienie, uszkodzenie wątroby i nerek, nudności, wymioty Anestetyki wziewne syczności ze strony układu nerwowego i innych układów dla wybranych anestetyków dożylnych i wziewnych przedstawiono w tabeli I [48,59]. Spośród wymienionych efektów toksyczności warto wspomnieć o hipertermii złośliwej wywoływanej przez niektóre anestetyki wziewne (halotan, enfluran, izofluran, desfluran, sewofluran) oraz leki miorelaksacyjne o działaniu depolaryzującym (sukcynylocholina). Wspomniane leki powodują nadmierną aktywację receptora rianodynowego RyR1, będącego kanałem wapniowym w siateczce sarkoplazmatycznej, u osób predysponowanych genetycznie z mutacjami tego receptora. Następcze uwalnianie jonów Ca2+ z siateczki sarkoplazmatycznej powoduje przetrwały skurcz mięśnia oraz głębokie zmiany wewnątrzkomórkowej homeostazy wapnia, zwane stanem hipermetabolicznym. Objawami klinicznymi hipertermii złośliwej są początkowo tachykardia, hiperwentylacja, miejscowa sztywność mięśni (np. żwaczy), sinica, zaburzenia rytmu, wzmożone pocenie i hipertermia powyżej 40°C; następnie słaba perfuzja powłok skórnych, niestabilność ciśnienia tętniczego krwi i uogólnione wzmoPrzegląd Lekarski 2013 / 70 / 8 żenie napięcia mięśni. Powikłania obejmują rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, zastoinową niewydolność serca, niedokrwienie jelit i zespół kompartymentowy kończyn z obrzękiem mięśni głębokich. Leczenie hipertermii złośliwej polega na zastąpieniu anestetyku indukującego wystąpienie hipertermii innym anestetykiem, hiperwentylację pacjenta 100% tlenem, ochładzaniu zewnętrznym i/lub wewnętrznym, korekcie kwasicy metabolicznej, hiperkaliemii, zaburzeń rytmu serca i dbaniu o prawidłową diurezę. Swoistym lekiem stosowanym w leczeniu hipertermii złośliwej jest dantrolen, który blokuje receptory RyR1 i ma własności miorelaksacyjne [5,17,29]. Zapis elektroencefalograficzny (EEG) w stanie znieczulenia wykazuje charakterystyczną dynamikę zależnie od stężenia anestetyku. W lekkiego stopnia anestezji dominują wysokoczęstotliwe fale o małej amplitudzie, w anestezji umiarkowanej dominują fale z zakresu α (8-13 Hz), w głębokim znieczuleniu amplituda fal α maleje, natomiast pojawia się aktywność θ lub δ. Bardzo głęboka anestezja powoduje występowanie w zapisie EEG specyficzne- go wzorca wyładowanie - wyciszenie, po czym linia elektryczna staje się płaska [24]. Korowe potencjały wywołane (wzrokowe i słuchowe) ulegają znacznym zmianom w przebiegu znieczulenia ogólnego, natomiast słuchowe potencjały wywołane z pnia mózgu ulegają zmianom w niewielkim tylko stopniu [63]. Zarówno narkotyczne, jak i wziewne anestetyki wywoływały przedłużenie okresu latencji i obniżenie amplitudy somatosensorycznych potencjałów wywołanych [55]. Badania neuroobrazowe czynnościowe, jak pozytronowa tomografia emisyjna (PET) oraz czynnościowe obrazowanie rezonansu magnetycznego (fMRI), pozwalają na obrazowanie przepływu mózgowego oraz tempa metabolizmu glukozy w tkance mózgowej. Metody te zastosowane u pacjentów poddanych znieczuleniu ogólnemu wykazały, że niemal wszystkie anestetyki zmniejszają globalny metabolizm mózgu w stopniu zależnym od dawki, jednak mają zmienny wpływ na regionalny przepływ krwi przez mózg [2]. Wyjątkiem od tej zasady jest anestetyk o charakterze dysocjacyjnym, ketamina, która ma heterogenny wpływ na metabolizm mózgowy, z efektem netto 593 w postaci zwiększenia ogólnego metabolizmu [32]. Ketamina od lat 60. XX wieku była stosowana w celach rekreacyjnych z uwagi na wywoływane przez nią zamącenie, dysocjację, depersonalizację, czy uczucie zbliżającej się śmierci [16], jednak jej przewlekłe stosowanie zagraża rozwojem wrzodziejącego zapalenia pęcherza moczowego i poważnego uszkodzenia układu moczowego [22]. Piśmiennictwo 1. Alexander W.K., Briggs G.B., Still K.R. et al.: Toxicity of 2,6-Di-tert-butyl-4-Nitrophenol (DBNP). Appl. Occup. Environ. Hyg. 2001, 16, 487. 2. Alkire M.T.: General Anaesthesia and Consciousness. In: Laureys S., Tonni G., eds: The neurology of consciousness: Cognitive neuroscience and neuropathology. Academic Press, London, UK, 2009. 3. Apoil A., Karren C., Augereau B., Pupin P.: Pathogenesis of Volkmann’s ischemic contracture of the first web space and treatment. Ann. Chir. Main 1982, 1, 210. 4. Ashurst J., Wasson M.: Methemoglobinemia: a systematic review of the pathophysiology, detection, and treatment. Del. Med. J. 2011, 83, 203. 5. Bandschapp O., Girard T.: Malignant hyperthermia. Swiss Med. Wkly 2012, 142, w13652. 6. Bartlett D.: The coma cocktail: indications, contraindications, adverse effects, proper dose, and proper route. J. Emerg. Nurs. 2004, 30, 572. 7. Bateman D.N.: Carbon monoxide. Medicine 2012, 40, 115. 8. Bateman D.N.: Tricyclic antidepressant poisoning: central nervous system effects and management. Toxicol. Rev. 2005, 24, 181. 9. Baumann B.M., Patterson R.A., Parone D.A. et al.: Use and efficacy of nebulized naloxone in patients with suspected opioid intoxication. Am. J. Emerg. Med. 2013, 31, 585. 10. Berger R.J.: Coma. [in]: Corey-Bloom J., David R.B. (eds): Clinical adult neurology. New York, NY, USA: Demos Medical Publishing 2009. 11. Bjornsson E.S., Jonasson J.G.: Drug-induced cholestasis. Clin. Liver Dis. 2013, 17, 191. 12. Brazis P.W., Masdeu J.C., Biller J.: Localization in clinical neurology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA: 2011. 13. Cavanna A.E., Shah S., Eddy C.M. et al.: Consciousness: a neurological perspective. Behav. Neurol. 2011, 24, 107. 14. Christensen K.S., Klaerke M.: Volkmann’s ischaemic contracture due to limb compression in drug-induced coma. Injury 1985, 16, 543. 15. Cooksley T., Holland M.: The unconscious patient. Medicine 2013, 41, 146. 16. Corazza O., Assi S., Schifano F.: From „special k” to „special m”: the evolution of the recreational use of ketamine and methoxetamine. CNS Neurosci. Ther. 2013, 19, 454. 17. Correia A.C., Silva P.C., da Silva B.A.: Malignant hyperthermia: clinical and molecular aspects. Rev. Bras. Anestesiol. 2012, 62, 820. 18. Dolich B.H., Aiache A.E.: Drug-induced coma: a cause of crush syndrome and ischemic contracture. J. Trauma 1973, 13, 223. 19. Dunn C., Held J.L., Spitz J. et al.: Coma blisters: report and review. Cutis 1990, 45, 423. 20. Eckstein M., Maniscalco P.M.: Focus on smoke inhalation. The most common cause of acute cyanide poisoning. Prehosp. Disast. Med. 2005, 21, 49. 21. Frascogna N.: Physostigmine: is there a role for this antidote in pediatric poisonings? Curr. Opin. Pediatr. 2007, 19, 201. 594 22. Gray T., Dass M.: Ketamine cystitis: an emerging diagnostic and therapeutic challenge. Br. J. Hosp. Med. (Lond.) 2012, 73, 576. 23. Greenberg D.A., Simon R.P.: Flexor and extensor postures in sedative drug-induced coma. Neurology 1982, 32, 448. 24. Hagihira S.: Mechanism of anesthesia: view from the EEG during anesthesia. Masui 2011, 60, 559. 25. Hewitt S.M., Winter R.J.: Rhabdomyolysis following acute alcohol intoxication. J. Accid. Emerg. Med. 1995, 12, 143. 26. Holstege C.P., Borek H.A.: Toxidromes. Crit. Care Clin. 2012, 28, 479. 27. Ishizawa Y.: Mechanisms of anesthetic actions and the brain. J. Anesth. 2007, 21, 187. 28. Izikson L., English J.C. 3rd, Zirwas M.J.: The flushing patient: differential diagnosis, workup, and treatment. J. Am. Acad. Dermatol. 2006, 55, 193. 19. 29. Kim D.C.: Malignant hyperthermia. Korean J. Anesthesiol. 2012, 63, 391. 30. Kitchener N., Hashem S., Wahba M. (eds): The Flying Publisher Guide to Critical Care in Neurology. Flying Publisher, Egypt, USA 2012. 31. Kostic M.A., Dart R.C.: Coma of unclear etiology. [in]: Dart R.C. (ed.): Medical Toxicology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA, 2004. 32. Långsjö J.W., Salmi E., Kaisti K.K. et al.: Effects of subanesthetic ketamine on regional cerebral glucose metabolism in humans. Anesthesiology 2004, 100, 1065. 33. Laureys S., Boly M., Moonen G., Maquet P.: Coma. [in]: Squire L.R. (ed.): Encyclopedia of Neuroscience. Academic Press, London, UK, 2009. 34. Laureys S., Owen A.M., Schiff N.D.: Brain function in coma, vegetative state, and related disorders. Lancet Neurol. 2004, 3, 537. 35. Leikin J.B., Carlson A.: Alterations in consciousness. [in]: Brent J., Wallace K.L., Burkhart K.K. et al. (eds): Critical care toxicology: Diagnosis and management of the critically poisoned patient. Elsevier Mosby, Maryland Heights, USA, 2004. 36. Liisanantti J., Kaukoranta P., Martikainen M., AlaKokko T.: Aspiration pneumonia following severe self-poisoning. Resuscitation 2003, 56, 49. 37. Lima R.S., da Silva Junior G.B., Liborio A.B., Daher Ede F.: Acute kidney injury due to rhabdomyolysis. Saudi J. Kidney Dis. Transpl. 2008, 19, 721. 38. Lugli A.K., Yost C.S., Kindler C.H.: Anaesthetic mechanisms: update on the challenge of unravelling the mystery of anaesthesia. Eur. J. Anaesthesiol. 2009, 26, 807. 39. Łukasik-Głębocka M., Drużdż A., Naskręt M.: Obraz kliniczny i okoliczności ostrych zatruć muchomorem czerwonym (Amanita muscaria) i muchomorem plamistym (Amanita pantherina). Przegl. Lek. 2011, 68, 449. 40. Maguiness S., Guenther L., Shum D.: Coma blisters, peripheral neuropathy, and amitriptyline overdose: a brief report. J. Cutan. Med. Surg. 2002, 6, 438. 41. Marik P.E., Vasu T., Hirani A., Pachinburavan M.: Stress ulcer prophylaxis in the new millennium: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care Med. 2010, 38, 2222. 42. Merlin M.A., Saybolt M., Kapitanyan R. et al.: Intranasal naloxone delivery is an alternative to intravenous naloxone for opioid overdoses. Am. J. Emerg. Med. 2010, 28, 296. 43. Montassier E., Le Conte P.: Aspiration pneumonia and severe self-poisoning: about the necessity of early airway management. J. Emerg. Med. 2012, 43, 122. 44. Montcriol A., Meaudre E., Kenane N. et al.: Hyperventilation and cerebrospinal fluid acidosis caused by topiramate. Ann. Pharmacother. 2008, 42, 584. 45. Morrow S.A., Young G.B.: Selective abolition of the vestibular-ocular reflex by sedative drugs. Neurocrit. Care 2007, 6, 45. 46. Ngo A.S., Anthony C.R., Samuel M. et al.: Should a benzodiazepine antagonist be used in unconscious patients presenting to the emergency department? Resuscitation 2007, 74, 27. 47. Palenzona S., Meier P.J., Kupferschmidt H., Rauber-Luethy C.: The clinical picture of olanzapine poisoning with special reference to fluctuating mental status. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 2004, 42, 27. 48. POISINDEX® System [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Healthcare. Updated periodically (accessed March 15, 2013). 49. Proudfoot A.T., Donovan J.W.: Diagnosis of poisonings. [in]: Brent J., Wallace K.L., Burkhart K.K. et al. (eds): Critical care toxicology: Diagnosis and management of the critically poisoned patient. Elsevier Mosby, Maryland Heights, USA, 2004. 50. Quintel M., Bräuer A.: Timing of tracheostomy. Minerva Anestesiol. 2009, 75, 375. 51. Rainey P.M.: Laboratory principles. [in]: Nelson L.S., Lewin N.A., Howland M.A. et al. (eds): Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. The McGraw-Hill Companies Inc., New York, NY, USA, 2011. 52. Rocha J., Pereira T., Ventura F. et al.: Coma Blisters. Case Rep. Dermatol. 2009, 1, 66. 53. Rudolph U., Antkowiak B.: Molecular and neuronal substrates for general anaesthetics. Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5, 709. 54. Schnakers C.: Clinical assessment of patients with disorders of consciousness. Arch. Ital. Biol. 2012, 150, 36. 55. Sebel P.S., Glass P., Neville W.K.: Do evoked potentials measure depth of anaesthesia? Int. J. Clin. Monit. Comput. 1988, 5, 163. 56. Skold A., Cosco D.L., Klein R.: Methemoglobinemia: pathogenesis, diagnosis, and management. South. Med. J. 2011, 104, 757. 57. Smith D.S.: Field Guide to Bedside Diagnosis. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA 2007. 58. Solt K., Forman S.A.: Correlating the clinical actions and molecular mechanisms of general anesthetics. Curr. Opin. Anaesthesiol. 2007, 20, 300. 59. Sweetman S. (ed.): Martindale: The complete drug reference. Pharmaceutical Press, London 2013. Online version: http://www.medicinescomplete.com/ (accessed: March 15, 2013). 60. Synek V.M.: Prognostically important EEG coma patterns in diffuse anoxic and traumatic encephalopathies in adults. J. Clin. Neurophysiol. 1988, 5, 161. 61. Tachtsi M.D., Kalogirou T.E., Atmatzidis S.K. et al.: Acute forearm compressive myopathy syndrome secondary to upper limb entrapment: an unusual cause of renal failure. Ann. Vasc. Surg. 2011, 25, 559.e1. 62. Tanbo T.G.: Acute compartment syndrome of the forearm. Complications in prolonged coma. Tidsskr. Nor. Laegeforen. 1984, 104, 1650. 63. Thiel A., Russ W., Hempelmann G.: Evoked potentials and inhalation anesthetics. Klin. Wochenschr. 1988, 66 Suppl. 14: 11. 64. Walker J.M., Farney R.J., Rhondeau S.M. et al.: Chronic opioid use is a risk factor for the development of central sleep apnea and ataxic breathing. J. Clin. Sleep Med. 2007, 3, 455. 65. Weinbroum A.A., Flaishon R., Sorkine P. et al.: A risk-benefit assessment of flumazenil in the management of benzodiazepine overdose. Drug Saf. 1997, 17, 181. 66. Wilson J.A., Nordal H.J.: EEG in connection with coma. Tidsskr. Nor. Laegeforen 2013, 133, 53. 67. Wilson K.C., Saukkonen J.J.: Acute respiratory failure from abused substances. J. Intensive Care Med. 2004, 19, 183. 68. Young G.B.: Disorders of consciousness: Coma. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2009, 1157, 32. K. Ciszowski i A. Miętka-Ciszowska
