Gruzlica - ptnaids.info

Gruźlica
Regina B. Podlasin
Wojewódzki Szpital Zakaźny
W Warszawie
Fakty

Zakażenie HIV jest najpoważniejszym
czynnikiem ryzyka rozwoju pierwotnego lub
reaktywacji latentnego zakażenia M. tbc.
Fakty

Diagnostyka gruźlicy u osób
zakażonych HIV jest utrudniona
z powodu


TB + CMV + PCP
małej wartości diagnostycznej
testu tuberkulinowego
nietypowych form klinicznych
• Odmienność obrazu klinicznego u
chorych z niską (<200 kom/cm3)
liczbą CD4
• Współistnienia rożnych patologii
(w tym TB)
• ZRI
TB + chłoniak
Fakty
Trudności w jednoczesnym leczeniu gruźlicy i
zakażenia HIV spowodowane są:
Większą częstością zakażeń lekoopornymi
szczepami M.tbc wśród HIV+ w porównaniu z
ogólną populacją
 Licznymi interakcjami pomiędzy rifampicyną /
rifabutyną a PI / NNRTI
 Nakładającą się toksycznością leków
p/prątkowych i ARV
 Zwiększonym ryzykiem rozwoju z.r.i.

Diagnostyka

„wzorzec złota” w diagnostyce gruźlicy





Próba tuberkulinowa
+
Preparat bezpośredni → hodowla → lekowrażliwość
MMWR 2003 – próba tuberkulinowa również w dgn.
osób HIV
BHIVA 2005 – nie zaleca się wykonywania testów
tuberkulinowych w dgn. osób zakażonych HIV
Diagnostyka
Interpretacja testu tuberkulinowego
Test należy uznać za dodatni (= podstawa do rozpoznania LTBI) jeśli naciek jest:
≥5 mm

HIV+
Immunosupresja
(przeszczep,
sterydoterapia > 1m-c)
 Świeży kontakt z TBC
 Zmiany radiologiczne
(włókniste) świadczące o
przebytej („starej”)
nieleczonej gruźlicy

≥10 mm
≥15 mm
Osoby pracujące w miejscach
 o wysokim ryzyku transmisji
TBC (schroniska, noclegownie,
więzienia)
 o zwiększonym narażeniu na
zakażenie (bronchoskopia,
mikrobiologia itp.)
 IVDU
 Pochodzące z / podróżujące do
krajów o wysokiej prewalencji TBC
 Cukrzyca, ESRD/HD,
gastrektomia, nowotwory itd…….


Osoby bez
znanych
czynników ryzyka
dla TBC / LTBI
Diagnostyka
Interpretacja testu tuberkulinowego
• U osób zakażonych HIV fakt przebycia
szczepienie BCG nie powinien wpływać na
sposób interpretacji testu tuberkulinowego.
• U osób poddawanych regularnym, powtarzanym testom
tuberkulinowym graniczną wartość wielkości nacieku
uznawanego za dodatni należy zwiększyć do ≥15 mm
Diagnostyka
Testy mierzące ilość IFN- gamma produkowanego przez limfocyty
krwi obwodowej w odpowiedzi na stymulacje antygenami M.tbc –
ESAT-6 i CFP-10 [np. QuantiFERON –TB Gold]
 BCG nie wpływa na wynik testu
 Zakażenie MOTT nie wpływa na wynik testu
→ czułość 89%, swoistość 98%
 Wynik w ciągu 1 doby
 Brak konieczności ponownej wizyty pacjenta w celu odczytania
wyniku testu
Tak, ale
 Niska czulość testu u HIV+

•

Seshadri C et al. 3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; 2005;
Czułość zależna od CD4
•
Brock Iet al. 45th ICAAC; 2005
Diagnostyka
Preparaty bezpośrednie
 Posiewy na podłożach stałych
 Posiewy na podłożach płynnych wzbogaconych

Bactec 460
 MB/ Bact


Metody diagnostyki molekularnej
PCR
 MTD

Diagnostyka

Metody molekularne:



Amplified Mycobacterium Tuberculosis Direct Test
(MTD; Gen-Probe) – wykrywa rRNA = prątki żywe
Amplicor Mycobacterium Tuberculosis Test (Amplicor;
Roche) – wykrywa DNA = prątki żywe i martwe
FDA dopuszcza je do stosowania
• w diagnostyce pacjentów, którzy NIE SĄ LECZENI Z
POWODU GRUŹLICY
• W diagnostyce materiałów BOGATOPRĄTKOWYCH
• MTD można stosować od oceny zarówno (-) jak i (+)
preparatów bezpośrednich
• Amplicor wyłącznie do identyfikacji (+) preparatów
bezpośrednich
Diagnostyka

POLSKA
 „W przypadku materiałów klinicznych pochodzących z układu
oddechowego czułość i swoistość powyższych testów jest
porównywalna - oceniana w różnych pracach wynosi odpowiednio
85-98% i 98-100%. Nie zaleca się wykorzystywania powyższych
testów do badania materiałów klinicznych nie pochodzących z układu
oddechowego, ponieważ czułość jest wówczas dużo niższa i wynosi
około 50-60%.” H. Grubek-Jaworska, A. Fangrat TERAPIA" NR 3 (86), 2000

N= 399 z tego skąpoprątkowe n=96 (24%)
• MTD :Czułość = 93,7%, Swoistość = 98,5%
• Stosowania w kontroli testu inhibicji umożliwia uzyskanie wysokiej
czułości również dla materiałów skąpoprątkowych
E. Augustynowicz-Kopeć i wsp. Pneumonol Alergol Pol 2002;70:359-367

Rejestracja w Polsce???????????
Diagnostyka

Ograniczenia metod molekularnych:

Wyniki fałszywie ujemne spowodowane
obecnością inhibitorów pDNA:
•
•
•
•

SDS
Heparyna
Hemoglobina
Leki ????
Wyniki fałszywie dodatnie
• Nadkażenie materiału w trakcie badania
• Wykrycie martwych prątków ( nie dotyczy MTD)
Latent TB Infection (LTBI)
 Semantyka:

Profilaktyczne podawanie chemioterapeutyków
osobom szczególnie narażonym na zakażenie
czy

Leczenie utajonego zakażenia (LTBI - Latent
TuBerculosis Infection)
Terminologia

LTBI = utajone zakażenie prątkami
gruźlicy = obecność M. tuberculosis,
której NIE towarzyszą objawy kliniczna,
ani zmiany radiologiczne

Określenie „leczenie LTBI” zastępuje
określenia „terapia prewencyjna” czy
„chemioprofilaktyka”.
Leczenie / profilaktyka

Uzasadnienie stosowania:

5-10% immunokompetentnych osób z LTBI
zachoruje na gruźlicę w ciągu swego życia

5-10% osób zakażonych HIV z LTBI zachoruje
na gruźlicę w ciągu 1 roku
Leczenie / profilaktyka cd.


INH 9 -12 m - cy
 nieskuteczne, bo rzadko dobra adherencja przy tak długiej terapii
 Ryzyko powstania szczepów opornych na skutek monoterapii ???
RMP + PZA – 2 m - ce
 NIE – hepatotoksyczność (MMWR 2003,52:735)



Jeśli potencjalne zyski > ryzyka – konieczne monitorowanie kliniczne i laboratoryjne co
2 tyg. i poinstruowanie pacjenta o KONIECZNOSCI NATYCHMIASTOWEGO
przerwania terapii w przypadku żółtaczki, wymiotów bólów brzucha
RMP – 4 m-ce
RMP + INH – 3 m-ce
 Tylko co z HIV+ leczonymi PI lub NNRTI………….
↓
INH 9 m-cy codziennie lub 2x w tyg
RFB w wybranych przypadkach
Leczenie / profilaktyka cd.

Brak jest jednoznacznych wytycznych
dotyczących powtarzania cyklów leczenia
LTBI u osób stale przebywających w
kontakcie z gruźlicą.
Leczenie klinicznie
jawnych postaci TB
Leczenie

Nie wysokość kary, ale jej nieuchronność jest gwarancją jej
działania prewencyjnego…

Nie (tylko) skład terapii p/prątkowej, ale „nieuchronność” jej
stosowania decyduje o skuteczności.
The responsibility for successful treatment is clearly
assigned to the public health program or private provider,
not to the patient.

Am Thor Soc & CDC & IDSA w MMWR 2003
Leczenie


Leczenie p/prątkowe osób zakażonych HIV powinno
być prowadzone w systemie terapii dozorowanej.
W Polsce systemy takie praktycznie nie istnieją


Brak uregulowań prawnych umożliwiających
egzekwowanie stosowania DOT
Podawanie leków p/prątkowych


< niż 3x w tyg. nie jest rekomendowane, zwłaszcza u
chorych z CD4 <100 kom/mm3
Osobom HIV+ zaleca się przyjmowanie leków
p/prątkowych codziennie.
Leczenie

Standard
 RMP (RFB) + INH + ETB + PZA – 2 m-ce
 + RMP (RFB) + INH 4 m-ce
Czy to wystarczy ???
Swaminathan S et al. Randomized clinical trial of 6- vs 9-month antituberculosis treatment in HIV+ individuals with pulmonary tuberculosis. 12th
CROI 2005.
6=9, ale

badanie dotyczyło chorych BEZ ART.
Większa waga przykładana do LICZBY PRZYJĘTYCH DAWEK, a nie
wyłącznie do czasu trwania leczenia

Jeżeli przerwa w terapii >14 dni = konieczność liczenia od początku
Leczenie
 Wskazania
 Zajęcie
do przedłużenia terapii
OUN (do 12 m-cy)
• Każda gruźlica o lokalizacji pozapłucnej ???
 Obecność
m-cy)
prątków > 2 m-cy terapii (do 9
Leczenie


Większa waga przykładana do LICZBY PRZYJĘTYCH DAWEK, a nie
wyłącznie do czasu trwania leczenia
Leczenie p/prątkowe z NNRTI
RMP
EFV
NVP
DLV
RFB
RMP – bz
RFB ↑ do 450mg/d lub
600 mg 3x w tyg.
EFV ↑ do 800mg/d *** EFV - bz
Nie stosować (↓NVP o RFB 300 mg/d lub 3x w
25-50%)
tyg.
NVP - bz
Nie stosować razem
Nie stosować razem
*** , ale: Manosuthi W, Sungkanuparph S, Thakkinstian A, et al. Efavirenz levels and 24-week
efficacy in HIV-infected patients with tuberculosis receiving highly active antiretroviral therapy and
rifampicin. AIDS. 2005;19:1481-1486.
Leczenie p/prątkowe z PI (bez /r)
RMP
RFB
AMP
Nie stosować razem RFB 150 mg/d lub 300 mg 3x w tyg.
fosAMP
AMP/fos AMP - bz
ATZ
Nie stosować razem RFB 150 mg co II-gi dzień lub 3x w
tyg.
ATZ - bz
IND
Nie stosować razem RFB 150 mg/d lub 300 mg 3x w tyg.
↑IND do 1000 mg 3xdz
NLV
Nie stosować razem RFB 150 mg/d lub 300 mg 3x w tyg.
↑NLV do 1000 mg 3xdz
SQV
Nie stosować razem Nie stosować razem
Leczenie p/prątkowe z PI (z /r)
RMP
RFB
LPV/r
RFB 150 mg co II-gi
wsk. dodatkowe dawki
dzień lub 3x w tyg.
RTV: + 2x300 mg
lub ↑d.LPV/r do 2xdz po 4 LPV/r - bz
tabl
SQV/r
Nie stosować razem
Inne PI/r
HEPATOTOKSYCZNOŚĆ
RFB 150 mg co II-gi
dzień lub 3x w tyg.
Rolla V, et al. SQV/RTV 400/400 3rd IAS 2005;
Duran A, et al. SQV/r 1000/100 3rd IAS 2005;
SQV/r – bz
Nie stosować razem
RFB 150 mg co II-gi
dzień lub 3x w tyg.
BRAK DOSTATECZNYCH INF.
ODNOŚNIE MODYFIKACJI
DAWEK
PI/r - bz
Rifabutyna

PTN AIDS powinno wystąpić z wnioskiem do
MZiOS o wpisanie RYFABUTYNY na listę
leków w pełni refunduowanych w przypadku
leczenia gruźlicy u osób zakażonych HIV.

Szacunkowe zapotrzebowanie na lek:

60 osób x 180 dni terapii x ½ -1 kaps –
ok.500 – 1000 kaps. / rok
Leczenie p/prątkowe a ARV

Już leczony ARV → kontynuować ARV

Dotychczas nie leczony ARV:
CD4 < 100 → ARV 2 tyg. po rozpoczęciu p/TBC
 CD4 > 100 → ARV 2 m-ce po rozpoczęciu p/TBC

MMWR 2003
Leczenie p/prątkowe a ARV

Suggested timing of HAART in HIV/TB co-infection [AII]
CD4 count cells/uL
When to treat with HAART
_____________________________________________________________
<100
As soon as possible-dependent on physician assessment,
[Some physicians delay up to 2 months]

100-200

>200
After completing 6 months TB treatment
_____________________________________________________________
NB: regular 6-8 weekly CD4 count monitoring should be performed. If the
CD4 count falls patient may need to start HAART.






After 2 months of TB treatment

BHIVA 2005
Fakty


Gruźlica jest zakażeniem oportunistycznym def. AIDS.
Klinicznie jawne cechy niedoboru odporności stanowią
wsk. do rozpoczęcia terapii ARV i profilaktyki PCP
Pytania
Czy zachorowanie na gruźlicę:

zawsze jest wskazaniem do rozpoczęcia leczenia ARV ?
• CD4 > 350 kom/mm3 ???

zawsze jest wsk. do rozpoczęcia profilaktyki PCP?
• CD4 >350 kom/mm3 ???
Leczenie – wsk. do kortykoterapii
w leczeniu TB

Stosowanie kortykosterydów:







zapalenie opon m-dz
zapalenie osierdzia
wysięk opłucnej
obturacja dróg oddechowych
masywne powiększenie węzłów chłonnych
ciężkie postacie ZRI
ciężkie postacie toksycznych odczynów polekowych
Leczenie p/prątkowe u
chorych z patologią wątroby

UNIKAĆ PZA.

Średniociężkie uszkodzenie wątroby
• RMP + INH + EMB + SM – 2 m-ce
• RMP + INH – 6 m-cy

Ciężkie uszkodzenie wątroby
• INH + EMB + SM – 2 m-ce
• INH +EMB – 10 m-cy

Zalecenia dla ubogich krajów – a co w
bogatych?
Hepatotoksyczność

Def.:
↑AspAT > 3x GGN + objawy
 Lub ↑AspAT > 5x GGN u bezobjawowych

Hepatotoksyczność leków p/prątkowych
Evaluation of risk factors for hepatotoxicity in HIV
infected patients treated for tuberculosis.
J.Gizińska, D.Latarska, R.Szymański, R,Podlasin
Hospital for Infectious Diseases, Warsaw, Poland
10th EACS, Dublin 2005
92 pts with HIV infection and active TB hospitalized from 1994 to
2004 in the IV th Department of Infectious Diseases Hospital in
Warsaw.
The initial standard antituberculosis four -drug regimen :
INH+RMP+PZA+ETB.
Criteria for diagnosis of
hepatotoxicity:
► normal levels of LT prior to TB therapy;
► ≥ 5x increase of LT (ALT or AST or
GGTP)
above of upper limit of normal range;
► increase of total bilirubin > 20 umol/L;
► normalization of LT levels after
withdrawal of all antituberculostatics.
Hepatotoksyczność leków p/prątkowych

Leczenie p/prątkowe należy przerwać do czasu,
aż osiągnięta zostanie poprawa:



Stężenie bilirubiny ulegnie normalizacji
Aktywność AT zacznie wykazywać trend
spadkowy (lepiej <=2GGN)
U chorych z ciężkim uszkodzeniem wątroby
wymagających bezwzględnie terapii p/TBC z
powodu ciężkich postaci TBC należy zastosować
zestaw leków składający się z :
 Aminoglikozyd
+ ETB + chinolon
Hepatotoksyczność leków p/prątkowych

Schemat przywracania terapii, u chorych u których uzyskano
poprawę funkcji wątroby:


ETB przez cały okres terapii
+

Dzień I-szy INH 5 mg/kg
Dzień II-III - kontrola LT ; brak niekorzystnych zmian →
Dzień IV-VII dawka INH jw.
Dzień VIII - kontrola LT; brak niekorzystnych zmian →
Dzień XII – RMP w odpowiedniej dawce
Dzień XIII-XIV – bez leków (poza ETB)
Dzień XV – kontrola LT; brak niekorzystnych zmian →
Dzień XVI-XX RMP w odpowiedniej dawce
Dzień XXI – kontrola LT; brak niekorzystnych zmian →

Przywrócenie schematu RMP + INH + ETB

NIE ZALECA SIĘ PRZYWRACANIA PZA








Hepatotoksyczność leków p/prątkowych

Schemat przywracania terapii p/prątkowej
przy AT <= 2xGGN , lub wartość wyjściowa:
RMP – 1 tydz – kontrola LT- brak ↑ AspAT
 + INH – 1 tydz - kontrola LT- brak ↑ AspAT
 + PZA – 1 tydz - kontrola LT- brak ↑ AspAT

Kontynuacja schematu: RMP+INH+PZA
Uwaga: u chorych z ciężkim uszkodzeniem wątroby, u których
po przywróceniu RMP i INH nie obserwowano ↑ AspAT,
należy przypuszczać, ze przyczyną hepatitis był PZA →
wówczas leku nie przywracać
MMWR 2003
Hepatotoksyczność leków p/prątkowych
Guidelines for the reintroduction of anti-tuberculous chemotherapy following
elevation of liver function tests or cutaneous reaction grade 1-3
Day
Isoniazid
Rifampicin
Pyrazinamide
__________________________________________________________________
1
50mg _ _
2
150mg _ _
3
300mg _ _
4
300mg
75mg _
5
300mg
150mg _
6
300mg
300mg _
7
300mg
450mg > 50kg / 600mg < 50kg _
8
300mg
450mg/600mg
250mg
9
300mg
450mg/600mg
500mg
10
300mg
450mg/600mg
1g
11
300mg
450mg/600mg
1.5g > 50kg / 2g < 50kg
12
300mg
450mg/600mg
1.5g/2g
13
300mg
450mg/600mg
1.5g/2g
___________________________________________________________________
Add in ethambutol once all other 3 drugs are at full dose. If the reaction is severe
start with one tenth of the first day dose for each drug. Commonly used
modifications include those with 3 days between each drug being restarted
after the full introduction of the previous drug.
BHIVA 2005
Leczenie

Ciąża.


Zgodnie z danymi WHO stosowanie leków
p/prątkowych w ciąży jest bezpieczne. Należy
jedynie unikać SM, ze względu ma możliwość
uszkodzenia n. VIII u płodu.
Karmienie piersią.

Zgodnie z danymi WHO stosowanie leków
p/prątkowych w okresie karmienia piersią jest
bezpieczne.
Środki ostrożności = ochrona
personelu i innych pacjentów

Chory z rozp. lub podejrzeniem gruźlicy
płuc powinien być hospitalizowany z
zastosowaniem izolacji oddechowej:
Maski
 Izolacja
 Pokój z ujemnym ciśnieniem
 Zaniechanie procedur zagrażających
rozpylaniem areosolu wydzieliny z dróg
oddechowych – indukcja plwociny???

Wątpliwości

Czy rekomendacje powinny zawierać szczegółowe
wytyczne dotyczące





diagnostyki poszczególnych postaci gruźlicy u
chorych HIV+
Sposobu przywracania zestawów leczenia
p/prątkowego w przypadku wystąpienia
(hepato)toksyczności
Sposobu postępowania w przypadku lekooporności
……………………………
………………………….
Dyskusja
Schemat 4-lekowy 2 miesiące, następnie 2
leki do 6 miesięcy u trudno współpracujących
pacjentów
 Włączenie HAART przy CD4+ < 500 kom/ml
 Profilaktyka PCP przy CD4+ < 350 kom/ml
 Izolacja wszystkich pacjentów z
podejrzeniem gruźlicy (gorączka, kaszel)
