Stwardnienie rozsiane u dzieci: objawy kliniczne, diagnostyka

advertisement
Praca p ogl ą dowa / review p a p er
Stwardnienie rozsiane u dzieci: objawy kliniczne, diagnostyka, różnicowanie
i leczenie
Multiple sclerosis in children: clinical symptoms diagnosis, differential diagnostics and
treatment
Adrianna Wilczek
Specjalistyczny Gabinet Neurologii Dziecięcej, Wrocław
STRESZCZENIE
ABSTRACT
Stwardnienie rozsiane (SM) u dzieci w aspekcie epidemiologii oraz klinicznych objawów, z uwzględnieniem kryteriów rozpoznania stosowanych u dorosłych, jest w ostatnich
latach coraz lepiej poznane. Zostały utworzone międzynarodowe programy, które zajmują się badaniami i analizą
tego problemu u dzieci, takie jak Międzynarodowa Grupa
Badawcza Stwardnienia Rozsianego u Dzieci (International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group – groupinfo@
ipSMsg.org) [3,4]. W 2007 r. międzynarodowa grupa ekspertów zaproponowała kryteria rozpoznania dziecięcego
SM: CIS (Clinically Isolated Syndrom), ADEM (Acute
Disseminated Encephalomyelitis) i NMO (Neuromyelitis
Optica). Wprowadzone kryteria ułatwiają rozpoznanie SM
oraz podjęcie decyzji o wdrożeniu nowoczesnego leczenia,
biorąc pod uwagę prognozę u pacjentów z początkiem choroby w okresie wczesnego dzieciństwa [4]. Mimo dużego
postępu w diagnostyce i terapii SM u dzieci w dalszym
ciągu wiele pytań pozostaje bez odpowiedzi.
Stwardnienie rozsiane (SM) u dzieci jest w ostatnich latach
coraz lepiej poznane w aspekcie epidemiologii i objawów klinicznych. Kliniczna manifestacja SM u dzieci jest różnorodna.
Początek jednoobjawowy (CIS), powyżej 10 roku życia, występuje w 53% przypadków i u 52% tej grupy dotyczy zapalenia
nerwu wzrokowego. U większości dzieci występuje postać z
rzutami i remisjami SM (RRSM, Relapsing-Remitting SM). Rozpoznanie SM u dzieci nastręcza szereg problemów, ponieważ
niektóre zespoły chorobowe mogą mieć podobną albo taką
samą symptomatologię. Badaniem z wyboru potwierdzającym
rozpoznanie jest rezonans magnetyczny (MR). Jego interpretacja powinna być dokonana w oparciu o powszechnie przyjęte
kryteria McDonalda. Diagnostyka różnicowa obejmuje liczne
schorzenia, takie jak: ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia
(ADEM), choroby naczyniowe mózgu (udar niedokrwienny),
neuroboreliozę, encefalopatie mitochondrialne, leukodystrofie
i inne. Rokowanie długoterminowe niekorzystne. Po 20 latach
stopień inwalidztwa w skali EDSS wynosi 4 pkt. Choroba ma
także niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze, zwłaszcza w
przypadkach o bardzo wczesnym początku. Leczenie immunomodulacyjne stosowane u dorosłych jest dobrze tolerowane u
dzieci i wymaga monitorowania funkcji wątroby i parametrów
hematologicznych.
Słowa kluczowe: stwardnienie rozsiane u dzieci, objawy kliniczne, leczenie
Vol . 1 9 /20 1 0 , n r 3 7
Recently multiple sclerosis (SM) in children has been increasingly better recognized with regard to epidemiology and clinical
symptoms. The clinical manifestations of SM in children are
diverse. One-symptom onset (CIS, Clinically Isolated Syndrom)
in children takes place in 53% of over the age of 10 and very
often involves inflammation of the optic nerve in more than
52% of patients. Most children with SM have a relapsing-remitting (RRSM) form of the disease. Diagnosing SM in children
presents many problems because some of the disease units
may have similar symptoms or they may be hard to distinguish.
Test which confirms diagnosis of SM is magnetic resonance.
Its interpretation should be made on the basis of the commonly adopted McDonald’s criteria. The differential diagnostics
covers numerous diseases, such as acute multiple brain and
spine inflammation, vascular-cerebral diseases, neuroborreliosis, mitochondrial encephalopathies, leukodystrophies and
others. The long-term prognosis in children is unfavourable. The
level of disability is already 4 points on the EDSS (Expanded
Disability Status Scale) after 20 years. The disease also has
a negative impact on cognitive functions. Immunomodulatory
therapies approved for use in adults with SM are well tolerated
in children, although monitoring of liver function is of a particular importance.
Key words: multiple sclerosis in children, clinical manifestations, treatment
EPIDEMIOLOGIA
Istnieją rozbieżności dotyczące rozpowszechnienia i zapadalności na SM u dzieci. Dane te w większości są retrospektywne bądź oparte na analizie populacji dorosłych i trudno w
chwili obecnej ocenić dokładnie zarówno ryzyko wystąpienia choroby jak i jej częstość u dzieci. Według najnowszych
75
Praca p ogl ą dowa / review p a p er
danych częstość występowania SM u dzieci wynosi ok. 2
do 10 /100 tys. rocznie. Analiza dużej populacji chorych na
SM wykazała, że u 2-10% wszystkich pacjentów choroba
rozpoczęła się przed 18 rokiem życia (r.ż.) [1,5]. Około 3 do
10 % przypadków rozpoczyna się w dzieciństwie i w okresie
adolescencji, mniej niż 2% (0,2 – 1,6%) poniżej 10 r. ż., a
u 3% przeciętnie między 8 a 14 r.ż. [7]. Analiza 49 dzieci z
początkiem SM przed 6 rokiem życia wykazała u ponad 10%
z nich początek choroby pomiędzy 10 a 23 miesiącem życia.
W grupie tej pierwsze objawy kliniczne pojawiały się średnio powyżej 4,3 r.ż., ale rozpoznanie choroby postawiono
dopiero 2 – 5,4 lat później [8]. SM u dzieci występuje trzy
razy częściej u płci żeńskiej (F). Przewagę płci męskiej (M)
obserwuje się jedynie u dzieci poniżej 10 roku życia (stosunek F:M - 0:7), a powyżej 12 r.ż stosunek ten ulega zmianie
i od okresu adolescencji przewaga F:M wynosi 4,7:1 [1,9].
Nie wykazano predyspozycji etnicznych [10-13]. U 5 – 10%
dzieci z SM potwierdzono rodzinne występowanie choroby,
odsetek ten jest niższy w porównaniu z populacją dorosłą
[1,2].
KLINICZNE OBJAWY STWARDNIENIA ROZSIANEGO U DZIECI
Kliniczna manifestacja objawów u dzieci jest różnorodna.
Początek choroby może być jedno- lub wieloobjawowy.
Początek jednoobjawowy CIS (u 53% dzieci) to pierwszy ostry epizod demielinizacji, bez cech encefalopatii, z
wyjątkiem przypadków przebiegających z uszkodzeniem
pnia mózgu. Do najczęstszych postaci klinicznych izolowanego zespołu zaliczamy: zapalenie nerwu wzrokowego,
poprzeczne zapalenie rdzenia, zapalenie nerwu wzrokowego
i rdzenia. Inne rzadsze objawy to objawy z pnia mózgu, takie
jak porażenie międzyjądrowe, połowicze zaburzenia czucia,
objawy móżdżkowe, ogniskowe objawy ruchowe [2]. Spotyka się również wieloogniskową postać CIS, którą charakteryzuje występowanie objawów wynikających z zajęcia
więcej niż jednego obszaru ośrodkowego układu nerwowego. Zapalenie nerwu wzrokowego (ON, Optic Neuritis)
występuje u 52% dzieci powyżej 10 r.ż i charakteryzuje
się jedno- lub obustronnymi zaburzeniami widzenia, czasami z towarzyszącym bólem gałki ocznej, upośledzeniem
rozróżniania barwy czerwonej. U 86% chorych obserwuje
się pełne wycofanie objawów, natomiast u 36% rozwija
się SM w ciągu dwu lat [14]. Poprzeczne zapalenie rdzenia (TM – Transverse Myelitis) przebiega z obustronnym
niedowładem kończyn, zaburzeniami czucia i zwieraczy,
objawem L’hermitta i obecnymi w badaniu MR rdzenia
zmianami obejmującymi więcej niż trzy segmenty rdzenia
[15]. U 2 do 5% chorych stwierdza się SM. Zapalenie nerwu
wzrokowego i ostre rdzenia (NMO, Neuromyelitis Optica),
występuje u dzieci rzadko. Poza obrazem klinicznym w rozpoznaniu uwzględniamy jedno z trzech dodatkowych kryteriów w postaci: zmian w badaniu MR rdzenia obejmujących
przynajmniej trzy segmenty, stwierdzenia w surowicy
obecności przeciwciał NMO-IgG oraz braku zmian w MR
mózgu. Prognoza jest niekorzystna, u aż 50% stwierdza się
porażenie kończyn dolnych, u 60% utratę wzroku [16].
U 10-67% występuje początek wieloobjawowy SM,
średnio u około 47% w większości analizowanych prac
[2,5]. Do najczęściej wymienianych objawów należą:
76
A. Wilczek
czyste zaburzenia czuciowe u 26%, podwójne widzenie i
zaburzenia ruchowe u 11% dzieci [17]. U dzieci poniżej
10 r.ż obraz kliniczny przypomina najczęściej zapalenie
mózgu z gorączką, zaburzeniami świadomości, niekiedy
drgawkami i różnymi objawami neurologicznymi w
postaci: niedowładu połowiczego, niedowładu kończyn
dolnych, objawów pniowych i in. [2]. U blisko 20% dzieci
poniżej 10 roku życia obserwowano wystąpienie drgawek, u 40% uczucie zmęczenia [18-20]. W prospektywnych badaniach 54 chorych dzieci na SM (średnia wieku
12,1 lat) wśród objawów dominowały objawy móżdżkowe
(43%), ruchowe (26%) i zapalenie nerwu wzrokowego
(24%) [8]. W innej analizowanej retrospektywnie grupie
również na pierwszym miejscu podawano objawy móżdżkowe, pniowe oraz ruchowe. W obu cytowanych pracach
stwierdzano rzadszą obecność objawów czuciowych [5].
Podkreślić należy, że wielu autorów objawy czuciowe
uważa za dominujące, mimo trudności interpretacyjnych
zaburzeń czucia u dzieci [4,17,20].
Podobnie jak u dorosłych istnieją różne postacie kliniczne. U powyżej 90% dzieci chorych na SM występuje
postać z rzutami i remisjami (RRSM, Relapsing Remitting SM) [5,8,24]. Po przebytym rzucie objawy kliniczne
wycofują się prawie całkowicie, rzadko pozostają niewielkie objawy zejściowe. Postać przewlekle postępująca
(SPSM, Secondary Progressive SM) występuje u 5% dzieci
i może charakteryzować się powolnym narastaniem objawów klinicznych lub występowaniem kolejnych rzutów.
Inne bardzo rzadkie warianty SM, jak postać Marburga
(szybka, progresywna), rozlana postać Schildera lub koncentryczna postać Balo przypominają swoim przebiegiem
piorunującą postać ADEM i często kończą się śmiercią.
SM u dzieci przebiega wolniej, a rzut trwa zdecydowanie
krócej [26,27].
Na podstawie pierwszych objawów klinicznych podjęto próbę określenia czynników prognozujących rozwój
SM. Blisko 10-letnia obserwacja po zapaleniu jednostronnym nerwu wzrokowego wykazała, że u 38% rozwinęły
się objawy choroby. Ryzyko zachorowania wzrasta, jeśli
zapaleniu nerwu wzrokowego towarzyszą jedna lub więcej
zmian demielinizacyjnych w badaniu MR [22]. Według
Lana-Peixto i wsp. ryzyko zachorowania jest mniejsze
u dzieci niż u dorosłych [22]. Na podstawie oceny europejskich danych dotyczących stwardnienia rozsianego
po kolejnych epizodach demielinizacji u 296 badanych,
rozpoznano SM u 57% dzieci, natomiast u 40% dzieci na
podstawie obrazu klinicznego, analizy zaburzeń funkcji
poznawczych oraz obecności wieloogniskowych zmian
w badaniu MR rozpoznano ADEM. Dalsza obserwacja
dzieci z czynnikami ryzyka, takimi jak zapalenie nerwu
wzrokowego, wiek powyżej 10 lat oraz lokalizacja zmian
w okolicy okołokomorowej i podkorowej w badaniu MR,
pozwoliła na rozpoznanie u kolejnych 29% chorych SM
[1,2]. U 6% dzieci młodszych i 19 % starszych stwierdza się obecność niewielkich objawów zejściowych po
pierwszym incydencie ostrej demielinizacji [13]. Pozostać
RRSM u dzieci występowała nieco częściej (65 %) niż u
dorosłych (62%), a postać wtórnie postępująca odpowiednio u 20 i 33% [29].
Neurologia D ziecięca
Stwardnienie rozsiane u dzieci: objawy kliniczne, diagnostyka, różnicowanie i leczenie
ROZPOZNANIE
Na trudności w rozpoznaniu SM u dzieci składają się między
innymi takie czynniki, jak odrębność funkcjonowania układu
immunologicznego, różna faza rozwojowa mózgu, znaczne
możliwości naprawcze związane z dużą plastycznością mózgu,
podobieństwo kliniczne licznych chorób istoty białej, duża
heterogenność objawów klinicznych oraz brak jednoznacznych badań diagnostycznych o dużej specyficzności i czułości.
Rozpoznanie SM jest przede wszystkim rozpoznaniem klinicznym. Podstawową cechą SM jest wielo-czasowość i wieloogniskowość zachodzącego procesu. Badaniem z wyboru jest
MR wykonany w ściśle określonych sekwencjach czasowych
i projekcjach przestrzennych, obrazów w czasie T2-zależnym
oraz w czasie T1-zależnym z użyciem środka kontrastowego
gadoliny (Gd) i opcją FLAIR (Axial Fluid Attenuated Inversion Recovery). Według powszechnie stosowanych kryteriów McDonalda i wsp. rozpoznanie SM powinno opierać się
na analizie przebiegu choroby w czasie (ilość rzutów) oraz
wynikach badań dodatkowych, takich jak badanie płynu mózgowo-rdzeniowego z koniecznym oznaczeniem frakcji IgG
immunoglobulin i prążków oligoklonalnych [31]. Badaniem
rozstrzygającym wątpliwości jest MR wykonany po upływie
trzech miesięcy z użyciem Gd i wykazujący obecność nowego
lub nowych ognisk demielinizacyjnych.
Brak zmian wzmacniających się po Gd wg kryteriów
„rozproszenia ognisk w czasie” wymaga ponownego
wykonania MR po trzech miesiącach. Kryteria oceny zmian
demielizacyjnych MR u dzieci są mniej czułe niż u dorosłych, co wskazuje na potrzebę opracowania specjalnych
kryteriów MR rozpoznania SM w tej grupie wiekowej. U
dzieci są to obszary znacznie mniejsze i mniej liczne i stąd
odniesienie kryteriów rezonansu magnetycznego w rozpoznawaniu SM u dzieci jest trudne, zwłaszcza poniżej 10
roku życia (czułość i specyficzność) [32]. Zaproponowane
przez Callena kryteria oceny MR u dzieci z SM są modyfikacją kryteriów McDonalda, zwiększającą czułość i specyficzność rozpoznania. Obecność dwu lub więcej ognisk
w okolicy okołokomorowej lub jednego ogniska w pniu
mózgu z pięciu lub większej liczby ognisk w MR przybliża
rozpoznanie SM [33]. Najczęstszą lokalizację zmian w SM
u dzieci przedstawia ryc. 1 [33] oraz ryc. 2a,b,c i 3a,b,c
(materiał własny).
Balassy podkreśla rolę nowych metod badawczych, jak
badanie spektroskopii wodorowej czy obrazowanie transferem magnetyzacji, zwłaszcza we wczesnej fazie procesu
[34]. Daje to możliwość oceny objętości mózgu i rdzenia jako markera procesu uszkodzenia i utraty aksonów,
a także pozwala na rozpoznanie wczesnego stadium SM
Ryc. 1. Lokalizacja zmian demielinizacyjnych w SM u dzieci [33]. Location changes of SM in children [33].
Vol . 1 9 /20 1 0 , n r 3 7
77
Praca p ogl ą dowa / review p a p er
A. Wilczek
Ryc 2. a, b, c. MRI 16-letniego chłopca leczonego interferonem beta z obszarami hiperintesywnymi w sekwencji FLAIR i w
obrazach T2-zależnych zlokalizowanymi w istocie białej okołokomorowej obu półkul mózgu. Największe ognisko o średnicy 1,4cm
przykomorowe zlokalizowane przykomorowej w okolicy ciemieniowej prawej. Kilka sąsiadujących ognisk wykazano w prawej
okolicy czołowej. ������������������������������������������������������������������������������������
Po podaniu środka kontrastowego nie uwidoczniono ognisk patologicznego wzmocnienia. MR scan of 16 yearold boy, with hiperintensive foci in FLAIR sequence and in T2-dependent images, localized in periventricular white matter of both
hemispheres. The largest focus, 14 mm of diameter, is localized in right parietal region. In right frontal region the concentration of
few adjacent is visible. There was no pathological enhancement after the contast factor was administered.
Ryc 3. a, b, c. MRI 17-letniej pacjentki leczonej interferonem beta z obszarami hiperintensywnymi w istocie białej obu półkul w
sekwencji FLAIR i obrazach T2 zależnych zlokoalizowanymi w istocie białej okokołokomorowej. Największe
������������������������������
ognisko około 13mm
zlokalizowane w okolicy rogu czołowego komory bocznej. MR scan of 17 year-old female patient with hiperintesive foci visible
in FLAIR sequence and in T2-dependent images, localized mostly in periventricular white matter, bilaterally. The largest focus
(13mm) is localized in region of frontal horn of lateral ventricle.
u dzieci. Badania spektroskopii MR u dzieci we wczesnej fazie SM wykazały odwracalne uszkodzenie aksonów.
U niektórych pacjentów z jedyną, początkową rdzeniową
symptomatologią choroby (około 10% chorych) należy
wykonać również badanie MR rdzenia.
INNE BADANIA DIAGNOSTYCZNE
Inne badania diagnostyczne obejmują: płyn mózgowo-rdzeniowy (m-rdz) z koniecznym oznaczeniem poziomu immunoglobulin IgG i wskaźnika IgG oraz obecności prążków
oligoklonalnych. Badanie płynu m-rdz. bez oceny IgG nie
ma wartości w rozpoznaniu SM. Prążki oligoklonalne IgG
obecne są aż u 90% dzieci chorych na SM i są nieswoiste.
Ich obecność nie wyklucza możliwości innego schorzenia,
np. kolagenozy [35]. Badanie m-rdz jest szczególnie ważne
u dzieci młodszych. Dotyczy to zwłaszcza przypadków z
78
trudnościami w interpretacji wyników badania MR oraz
brakiem korelacji między obrazem klinicznym a wynikiem
badania MR.
Z multimodalnych potencjałów wywołanych szczególnie przydatne okazały się potencjały wzrokowe. Pohl i wsp.
w grupie 86/156 chorych z SM wykazali u 56% nieprawidłowe wzrokowe potencjały wywołane. U 29/86 chorych
nie było klinicznych objawów uszkodzenia nerwu wzrokowego [36]. Według Wilejto i wsp. wzrokowe potencjały
wywołane mogą być przydatne do oceny zmian demielinizacyjnych w zakresie drogi wzrokowej u dzieci [14].
DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA
Diagnostyka różnicowa obejmuje ostre rozsiane zapalenie
mózgu i rdzenia (ADEM), choroby naczyniowe mózgu (udar
niedokrwienny), neuroboreliozę, choroby metaboliczne,
Neurologia D ziecięca
Stwardnienie rozsiane u dzieci: objawy kliniczne, diagnostyka, różnicowanie i leczenie
Tab. I. Diagnostyka różnicowa w stwardnieniu rozsianym u dzieci [37]. Differential diagnosis of multiple sclerosis in
children [37].
Choroby infekcyjne
Immunosupresja
Choroba z Lyme, gruźlica mózgu, neurocysticerkoza, encefalopatia
HIV, kryptokokoza mózgu, toksoplazmoza mózgu, infekcja cytomegalowirusem, mózgowa
nokardioza, wieloogniskowa postępująca encefalopatia
Choroby zapalne
SLE, cPACNS, granulomatoza Wegnera, zespół Susac’s, zespół Vogt-Koyanagi-Harada,
neurosarkoidoza, choroba Behçeta
Genetyczne zaburzenia
mielinizacji
Zaburzenia hipomielinizacji: choroba Pelizaeusa-Merzbachera (mutacja PLP), choroba
Alexandra (mutacja GFAP), dziecięca ataksja z hipomielinizacją/zanikającą istotą białą
(mutacja Fe2B), zespół Cockayne 2.
Nieprawidłowa mielinizacja: homocystynuria, leukoencefalopatia metachromatyczna,
leukodystrofia komórek globoidalnych.
Toksyczna akumulacja mieliny, pourazowa lub pozapalna: adreno-leukodystrofia
związana z chromosomem X mukopolisacharydoza I i II,
Zwyrodnienie gąbczaste: megaloencefaliczna encefalopatia z podkorowymi cystami (gen
MLC1); zaburzenia mitochondrialne, neuropatia wrodzona Lebera, niedobór kompleksu I,
niedobór wit.B12, choroby, celiakia.
Zaburzenia naczyniowe
PRES, migrena hemiplegiczna, CADASIL, MELAS, choroba Fabrye’go, choroba kolagenu IV
(mutacja COL4A1)
Choroby proliferacyjne
Pierwotny chłoniak mózgu, zespół aktywacji makrofagów
Uszkodzenia toksyczne
Po naświetlaniach, śródmózgowe podawanie methotrexatu
SLE – toczeń układowy, cPACNS-pierwotne zapalenie naczyń mózgu, PRES- zespół odwracalnej encefalopatii tylnej
encefalopatie mitochondrialne (np. MELAS,
���������������������
Mitochondrial
Encephalmyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like Episodes), leukodystrofie i inne [37]. ��
W �����������������������
tabeli I przedstawiono
schorzenia do różnicowania z SM u dzieci. Termin rozsiane
zapalenie mózgu i rdzenia ADEM (Acute Disseminated
Encephalomyelitis) oznacza klinicznie wieloobjawowy
zespół wtórny do rozsianych zmian demielinizacyjnych z
towarzyszącą encefalopatią, gorączką [38]. Częstość występowania zespołu to 0,07/100 tys., częściej u dzieci młodszych
niż u dorosłych. Objawy choroby mogą być poprzedzone
infekcją (np. odra) lub szczepieniami ochronnymi (np.
wścieklizna) [39]. Choroba rozwija się najczęściej w ciągu
kilku dni, a maksymalne nasilenie objawów występuje w
ciągu tygodnia. Obraz kliniczny to wieloogniskowe uszkodzenie układu nerwowego: zapalenie nerwu wzrokowego,
niedowład piramidowy, ataksja, zaburzenia czucia poprzedzone bólami głowy i nudnościami, gorączka, utrata apetytu,
zaburzenia świadomości, niekiedy zaburzenia zachowania i
obniżenia sprawności intelektualnej. Obustronne ogniska
demielinizacji zlokalizowane są w istocie białej z obrzękiem
i naciekami zapalnymi okołonaczyniowymi, a także często
w istocie szarej kory mózgu. W niewielkim stopniu występuje uszkodzenie aksonów. Brak ewolucji zmian obszarów
demielinizacyjnych (tzw. czarnych dziur – black holes). Po
okresie największego nasilenia objawów następuje okres
remisji, który może trwać od kilku dni do kilku miesięcy. W
tym czasie większość objawów neurologicznych ustępuje.
Dawniej uważano, że podstawę różnicowania ADEM i SM
stanowi jednofazowy charakter choroby oraz remisja ognisk
w MR, jednak u 8% dzieci występuje kolejny incydent
demielinizacji, tzw. wielofazowy ADEM (MDEM, Multiphasic Disseminaded Encephalomyelitis) [39]. CharakteVol . 1 9 /20 1 0 , n r 3 7
rystyczne w obrazie MR poza opisywaną remisją zmian w
kolejnych badaniach jest ich obustronna lokalizacja, zwłaszcza w obszarze jąder podkorowych. Żadne z badań diagnostycznych nie jest patognomiczne dla rozpoznania ADEM.
Znamienna dla tego schorzenia jest bardzo dobra reakcja na
sterydoterapię. W różnicowaniu podkreśla się rolę wysokiej
koncentracji białka tau w płynie m-rdz u chorych z SM w
przeciwieństwie do ADEM oraz ostrego poprzecznego zapalenia rdzenia. U dzieci z SM bardzo ważne jest wykluczenie autoimmunologicznych schorzeń ośrodkowego układu
nerwowego, m.in. SLE (Systemic Lupus Erythematosus).
Jak wykazała wieloletnia obserwacja w SLE u około 5-7%
występowały objawy przypominające postać remitującą
stwardnienia rozsianego [40]. W SLE objawy neurologiczne
występują od 26 do 95% pacjentów. Różnicowanie może
być utrudnione z powodu braku, u niektórych dzieci z SLE,
markerów choroby immunologicznej, takich jak C3, C4 oraz
obecności przeciwciał przeciwjądrowych [41]. W pierwotnym zapaleniu małych naczyń mózgu u dzieci (cPACNS,
Primary Angitis of the Central Nervous System) występują
bóle głowy, rozsiane objawy neurologiczne. W angiografii
naczyń mózgowych (nie zawsze) zmiany o typie zapalenia
naczyń (vasculitis) mogące powodować przewężenia. W
MR występuje różnego stopnia uszkodzenie istoty szarej i
białej oraz nerwu wzrokowego i rdzenia kręgowego [42].
Inne schorzenia zapalne naczyń mózgu w diagnostyce różnicowej to choroba Wegenera, choroba Behçeta , przypominające postać RRSM, z nawracającymi stanami zapalnymi
naczyń siatkówki, zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych
i mózgu oraz upośledzeniem słuchu, obecnymi w obrazie T2
MR zmianami przypominającymi RRSM [42-46]. Zespół
odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES, Posterior Rever79
Praca p ogl ą dowa / review p a p er
sible Encephalopathy Syndrome) może pojawić się w trakcie i po stosowaniu przewlekłej immunosupresji (leczenie
chemioterapią). Manifestuje się klinicznie takimi objawami
jak: bóle głowy, zaburzenia widzenia, drgawki i nadciśnienie śródczaszkowe z charakterystycznym obrazem obustronnych zmian w tylnym obszarze mózgu w badaniu MR [47].
Z uwagi na podobieństwo obrazów T2- zależnych w MR
z obszarami demielinizacyjnymi występującymi w RRSM
do różnych ostrych i podostrych zapaleń wymaga wykluczenia również: gruźliczego zapalenia opon oraz gruźliczaków
często zlokalizowanych w jadrach podkorowych, toksoplazmozy, infekcji cytomegalowirusem, postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, Progressive Multifocal
Leukoencephalopathy) w przebiegu intensywnej immunosupresji oraz choroby Jakoba-Creutzfelda [48-50]. Trudności diagnostyczne stwarzać mogą również genetycznie
uwarunkowane zespoły, jak MELAS, CADASIL (Cerebral
Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts
and Leukoencephalopathy), choroba Fabry’ego oraz napady
migreny [51-54]. Nabyty zespół aktywności makrofagów
– MAS (Macrophage Activating Syndrom) jest zespołem
występującym w trakcie leczenia zapalenia stawów lub
w przebiegu SLE. Może być w początkowej fazie bardzo
podobny do ADEM. Poza objawami neurologicznymi,
hepato- i splenomegalią, powiększeniem węzłów chłonnych
występuje zespół rozsianego wykrzepiania wenątrznaczyniowego (DIC, disseminated intravascular coagulation).
Zespół ten występuje często poniżej 2 r.ż. W badaniu MR
stwierdza się charakterystyczne zmiany nekrotyczne. Celem
potwierdzenia rozpoznania należy laboratoryjnie wykazać
cechy wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, hemofagocytozę w komórkach płynu m-rdz. Jedyne skuteczne leczenie
to przeszczep szpiku wykonany przed wystąpieniem zmian
nekrotycznych w mózgu.
ROKOWANIE
Rokowanie długoterminowe w SM u dzieci jest złe. Od 24
do 60 % dzieci ma kolejny rzut choroby w ciągu roku. Przeciętnie zakres czasowy wystąpienia kolejnego rzutu mieści
się od 1,6 do 2 lat: w postaci RRSM u 56-98% chorych,
w postaci SPSM u 30-53%. Zwraca uwagę większa liczba
rzutów w porównaniu z dorosłymi. Stopnie niepełnosprawności w skali Kurtzkego (EDSS) u dzieci z SM postępują
wolniej niż u dorosłych. Średni czas do osiągnięcia 4 stopnia
w skali EDSS u dzieci wynosi 20 lat , u dorosłych wynosi
on 10 lat [1]. W wieloletnich, retrospektywnych badaniach
SM-COSTAR 116 chorych wykazano, że 3 stopień niepełnosprawności w skali EDSS dzieci osiągały po 15 latach (
u dorosłych po 7) trwania choroby [28]. W innym badaniu
6 stopień niepełnosprawności w skali EDSS dzieci uzyskiwały po 19 latach w porównaniu z 15 latami u dorosłych
[4]. Stwierdzono, że czas osiągnięcia trwałej niesprawności
związanej z konwersją postaci RRSM w SPSM jest dłuższy
niż u dorosłych (od 16 do 28 lat), natomiast wiek pacjentów
jest niższy o 10 lat w porównaniu z dorosłymi, a stopień
niepełnosprawności jest cięższy [30]. Okres osiągnięcia
niepełnosprawności przypada na czas największej aktywności zarówno zawodowej, jak i życiowej chorych, u których
choroba rozpoczęła się w okresie dzieciństwa lub młodości.
80
A. Wilczek
Choroba ma także niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze, zwłaszcza w przypadkach o bardzo wczesnym początku
[35].
LECZENIE
Leczenie dzieci chorych na SM wymaga wielospecjalistycznego postępowania z udziałem neurologów dziecięcych,
rehabilitantów, fizykoterapeutów, psychologów, psychiatrów.
W trakcie ostrego rzutu stosuje się metodę pulsacyjną,
podając metyloprednizolon w wysokich dawkach 1030mg/kg/dobę (maksymalnie 1000mg/dziennie) przez 3
do 5 dni. Nie zaleca się kontynuacji leczenia steroidami
poprzez codzienne ich podawanie, z wyjątkiem ewidentnego braku klinicznej poprawy oraz w przypadku szybkiego nawrotu objawów klinicznych po zastosowanej
terapii. Zalecane wówczas dawki doustne metyloprednizolonu to 1-2mg/kg/dobę przez 21 dni, możliwie jak najkrócej z uwagi na znaczne ryzyko wystąpienia licznych
objawów ubocznych [54]. Badania potwierdzają skuteczność leczenia rzutu oraz poprawę w skali EDSS. Leczenie
pulsacyjne zmniejsza ryzyko rozwoju SM, po przebytym
pozagałkowym zapaleniu nerwu wzrokowego w ciągu
dwu lat i z ogniskami demielinizacyjnymi stwierdzanymi
w badaniu MR. Korzystny wpływ leczenia sterydami na
przebieg SM związany jest z działaniem przeciwzapalnym
i przeciwobrzękowym oraz immunosupresyjnym. Leczenie powoduje obniżenie liczby limfocytów z receptorem
powierzchniowym T CD4+, makrofagów, zmniejszenie
ekspresji antygenów zgodności tkankowej HLA, uwalniania prozapalnych cytokin (interleukiny 12 i interleukiny 10) i wzrostu interleukiny 18 produkowanych przez
komórki Th1 i Th2, pośrednio obniżenie poziomu czynnika nekrotycznego guza (TNF, tumor necrosis factor) oraz
modyfikację poziomu niektórych chemokin, np. CXCL10,
CXCL11 i interferonu gamma.
Alternatywną metodę leczenia ostrego rzutu (brak
poprawy po leczeniu kortykosterydami lub obecność przeciwwskazań do ich stosowania) stanowią immunoglobuliny podawane dożylnie w dawce 2g /kg przez okres 2-5
dni [55,56]. Comiesięczne wlewy immunoglobulin można
stosować jako leczenie uzupełniające. Przy braku poprawy
klinicznej lub ciężkim przebiegu ostrego rzutu, należy rozważyć ponowne leczenie pulsami sterydów lub zastosowanie plazmafarezy [55,57].
Zachęcające rezultaty leczenia immunomodulacyjnego
przy pomocy interferonów beta-1a (30µg domięśniowo
raz w tygodniu lub 22-44 µg podskórnie 3 razy w tygodniu), beta-1b (8m IU podskórnie co drugi dzień) i octanu
glatimeru (20mg/ml codziennie podskórnie) u dorosłych,
zmniejszające współczynnik rzutów choroby oraz dające
poprawę w skali EDSS, poszerzyły możliwości terapii
stwardnienia u dzieci. Międzynarodowy Zespół Ekspertów
SM u Dzieci opublikował konsensus rekomendujący rozpoczęcie terapii interferonem w postaci RR z więcej niż
jednym rzutem lub nowym obszarem wzmacniającym się
po podaniu kontrastu w kolejnym badaniu MR w okresie
do dwu lat [55]. Dawka interferonu powinna być dobrana
do masy ciała. Rozpoczynamy leczenie od ¼ dawki stosoNeurologia D ziecięca
Stwardnienie rozsiane u dzieci: objawy kliniczne, diagnostyka, różnicowanie i leczenie
wanej u dorosłych monitorując aktywność enzymatyczną
oraz stan ogólny dziecka. Poniżej 30 kg masy ciała dawka
należna to 60% dawki przeznaczonej dla osoby dorosłej. W
roku 2006 opublikowano pracę obejmującą wyniki leczenia
16 chorych dzieci niską dawką interferonu beta-1a (15µg/
tydzień), w którym uzyskano znamienne zmniejszenie częstości rzutów i stabilizację zmian T2 zależnych w MR [58].
Banwell i wsp. otrzymali 50% redukcję rzutów u 43 dzieci
z SM lecząc je średnio ponad 29 miesięcy interferonem1b [59]. Pohl i wsp. analizowali efekty leczenia 51 dzieci
interferonem beta-1a przez ponad 21 miesięcy uzyskując
redukcję częstości rzutów z 1,9 do 0,8/rok oraz stabilizację
niepełnosprawności w skali EDSS [60]. Większość badaczy zajmujących się skutecznością leczenia interferonami
SM u dzieci otrzymywała redukcję rzutów i stabilizację
lub brak zmian w skali EDSS [61,62]. W badaniu Tenenbaum stosowano interferon beta-1a średnio przez ponad
44 miesięcy, uzyskując wyraźną poprawę w skali EDSS
u pacjentów w wieku poniżej 10 lat [63]. Czas stosowania
terapii preparatami immunomodulującymi powinien trwać
tak długo, jak długo jest wykazywana skuteczność stosowanego leczenia. Do najczęstszych objawów ubocznych
w terapii interferonem należą: objawy rzekomo grypowe,
przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych,
bóle głowy i odczyn w miejscu podania. Niezmiernie
rzadko (tylko u dwu pacjentów) obserwowano poważne
objawy uboczne pod postacią przewlekłego zapalenia
stawów lub depresji [63].
Inne nowoczesne terapie wchodzące do leczenia SM u
dorosłych, np. natalizumab (Tysabri) nie mają zastosowania u dzieci ze względu na rejestrację od 18 roku życia.
Terapia objawowa obejmuje leczenie późnych objawów, takich jak dysfunkcji zwieraczy oraz infekcji dróg
moczowych, zaburzeń neuropsychologicznych (zaburzenia
koncentracji, uczucie zmęczenia, depresja), koordynacji
ruchowej, łagodzenia bólu towarzyszącego SM, zaburzeń
autonomicznych oraz ewentualnych napadów padaczkowych.
PIŚMIENNICTWO
[1] Simone I.L., Carrara D., Tortorella C. et al.: Course and prognosis in earlyonset SM: comparison with adult-onset forSM. Neurology 2002;59:
1922-1928.
[2] Mikaeloff Y., Caridade G., Assi S. et al.: Prognostic factors for early
severity in a childhood multiple sclerosis cohort. Pediatrics 2006;118:
1133-1139.
[3] Confavreux C., Compston D.A., Hommes O.R. et al.: EDMUS, a European
database for multiple sclerosis J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:
671-676.
[4] Mikaeloff Y., Suissa S., Valee L. et al.: First episode of acute CNS inflammatory
demyelination in childhood: prognostic factors for multiple sclerosis and
disability. KIDMUS Study Group. J Pediatr 2004;144: 246-252.
[5] First Large review of Childhood-Onset SM. American Academy of
Neurology. 2007;7: 14.
[6] Boiko A., Vorobeychik G., Paty D. et al.: Early onset multiple sclerosis: a
longitudinal study. Neurology 2002;59: 1006-1010.
[7] Tardieu M., Mikaeloff Y.: Multiple sclerosis in children. Int SM J 2004;11:
36-42.
[8] Ruggieri M., Polizzi A., Pavone L. et al.: Multiple sclerosis in children
under 6 year of age. Neurology 1999;53: 478-484.
[9] Ghezzi A., Pozzilli C., Liguori M. et al.: Prospective study of multiple
sclerosis with early onset. Mult Scler 2002;8: 115-118.
[10] Ness J.M., Chabas D., Sadovnick A.D. et al. International Pediatric SM
Study Group. Clinical features of children and adolescents with multiple
sclerosis. Neurology 2007; 68 (16 Suppl 2): S37-45.
[17] Duquette P., Murray T.J., Pleines J. et al.: Multiple sclerosis in childhood:
clinical profile in 125 patients. J Pediatr 1987;111: 359-363.
[18] Zelnik N., Gale A.D., Shelburne S.A.: Multiple sclerosis in black children.
J Child Neurol 1991;6: 53-57.
[19] Banwell B.L.: Pediatric multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep
2004;4: 245-252.
[20] Cole G.F., Stuart C.A.: A long perspective on childhood multiple sclerosis.
Dev Med Child Neurol 1995;37: 661-66.
[21] Beck R.W., Trobe J.D., Moke P.S. et al.: High-and low risk profiles for
the development of multiple sclerosis within 10 years after optic
neuritis: experience of the optic neuritis treatment trial. Arch Ophthalmol
2003;121: 944-949.
[22] Lana-Peixoto M.A., Andrade G.C.: The clinical profile of childhood optic
neuritis. Arq Neuropsiquiatr 2001;59: 311-317.
[23] Mikaeloff Y., Suissa S., Valee L. et al.: First episode of acute CNS
inflammatory demyelination in childhood: prognostic factors for multiple
sclerosis and disability. J Pediatr 2004;144: 246-252.
[24] Confavrex C., Vukusic A., Adeleine P.: Early clinical predictors and
progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic
process. Brain 2003;126: 770-782.
[25] Pinhas-Hamiel O., Sarova-Pinhas I., Achiron A.: Multiple sclerosis in
childhood and adolescence: clinical features and management. Pediatr
Drugs 2001;3: 329-336.
[26] Ruggieri M., Iannetti P., Polizzi A. et al.: Multiple sclerosis in children
under 10 years of age. Neurol Sci 2004;25 (suppl 4): S326-S335.
[11] Banwell B., Shroff M., Ness J.M. et al.: MRI features of pediatric multiple
sclerosis. Neurology 2007;68(16 Suppl 2): S46-S53.
[27] Trojano M., Ligurio M., Bosco Z.G. et al.: Age-related disability in multiple
sclerosis. Ann Neurol 2002;51: 475-480.
[12] Renoux C., Vukusic S., Mikaeloff Y. et al.: Natural history of multiple
sclerosis with childhood onset. N Engl J Med 2007;356: 2603-2613.
[28] Paty D., Studney D., Redekop K. et al.: SM COSTAR: a computerized
patient record adapter for clinical research purposes. Ann Neurol
1994;36 (suppl): S134-S135.
[13] Tenembaum S.N.: Disseminated encephalomyelitis in children. Clin
Neurol Neurosurg 2008;110: 928-938.
[14] Wilejto M., Shroff M., Buncic J.R. et al.: The clinical features, MRI
findings, and outcome of optic neuritis in children. Neurology 20006;67:
258-262.
[29] Ghezzi A., Deptano V., Faroni J. et al.: Multiple sclerosis In childhood:
clinical features of 149 cases. Mult Scler 1997;3: 43-46.
[30] Confavreux C., Vukusic S.: Natural history of multiple sclerosis; a unifying
concept. Brain 2006;129: 606-616.
[15] Defresne P., Hollenberg H., Husson B., et al.: Acute transverse myelitis in
children: clinical course and prognostic factors. J Child Neurol 2003;18:
401-406.
[31] McDonald W.I., Compston A., Edan G. et al.: Recommended diagnostic
criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on
the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50: 121-127.
[16] Wingerchuk D.M., Weinschenker B.G. Neuromyelitis optima: clinical
presentation of a relapsing course and survival. Neurology 2003;60:
848-853.
[32] Hahn C.D., Shroff M.M., Blaser S. et al.: MRI criteria for multiple sclerosis:
evaluation in a pediatric cohort. Neurology 2004;62: 806-808.
Vol . 1 9 /20 1 0 , n r 3 7
81
Praca p ogl ą dowa / review p a p er
[33] Callen D.J., Shroff M.M., Branson H.M. et al.: MRI in the diagnosis of
pediatric multiple sclerosis. Neurology 2009;72: 961-967.
[34] Balassy C., Bernert G., Wober-Bingol C. et al.: Long-term MRI
observations of childhood-onset relapsing-remitting multiple sclerosis.
Neuropediatrics 2001;32: 28-37.
[35] Pohl D., Rostasy K., Reiber H. et al.: CSF characteristics in early onset
multiple sclerosis. Neurology 2004;63: 1966-1967.
[36] Pohl D., Rostasy K., Treiber-Held S. et al.: Pediatric multiple sclerosis:
detection of clinically silent lesions by multimodal evoked potentials. J
Pediatr 2006;149:125-127.
[37] Thomas T., Banwell B.: Seminars in neurology 2008;28: 69-83.
[38] Krupp L.B., Banwell B., Tenenbaum S.: International Pediatric SM Study
Group. Consensus definitions proposed for pediatric multiple sclerosis.
Neurology 2007;68 (16Suppl 2): S7-S12.
[39] Tenembaum S., Chamoles N., Fejerman N.: Acute disseminated
encephalomyelitis; a long–term follow-up study of 84 pediatric patients.
Neurology 2002;59: 1224-1231.
[40] Jones C.T.: Childhood autoimmune neurologic diseases of the central
nervous system. Neurol Clin 2003;21: 745-764.
[41] Yu H.H., Lee J.H., Wang L.C. et al.: Neuropsychiatric manifestations
in pediatric Systemic lupus erythematosus: a 20-year study. Lupus
2006;15: 651-657.
[42] Benseler S.M., Silverman E., Aviv R.I. et al.: Primary central nervous
system vasculitis in children. Arthritis Rheum 2006;54: 1291-1297.
[43] Murphy J.M., Gomez-Anson B., Gillard J.H. et al.: Wegener
granulomatosis: MR imaging findings in brain and meninges. Radiology
1999;213: 794-799.
[44] Hatachi S., Nakazawa T., Morinobu A. et al.: A pediatric patient with
neuro-Behçet’s disease. Mod Rheumatol. 2006;16: 321-323.
[45] Pawate S., Agarwal A., Moses H. et al.: The spectrum of Susac’s
syndrome. Neurol Sci 2009;30: 59-64.
[46] Read R.W., Rao N.A., Cunningham E.T.: Vogt-Koyanagi-Harada disease.
Curr Opin Ophthalmol 2000;11: 437-442.
[47] Lamy C., Oppenheim C., Meder J.F. et al.: Neuroimaging in posterior
reversible encephalopathy syndrome. J Neuroimaging 2004;14: 89-96.
[48] Kumar R., Singh S.N., Kohli N.: A diagnostic rule for tubercullous
meningitis. Arch Dis Child 1999;81: 221-224.
[49] Morgało C., Ruino N.: Imaging meningo-encephalitis tuberculosis. Eur J
Radiol 2005;55: 188-192.
A. Wilczek
[50] Garcia-Suarez J., de Migiel D., Krsnik I. et al.: Changes in the natural
history of progressive multifocal leukoencephalopathy in HIV-negative
lymphoproliferative disorders: impact of novel therapies. Am J Hematol
2005;80: 271-281.
[51] Valanne L., Ketonem L., Majander A. et al.: Neuroradiologic findings in
children with mitochondrial disorders. AJNR Am J Neuroradiol 1998;19:
369-377.
[52] Desmond D.W., Moroney J.T., Lynch T. et al.: The natural history of
CADASIL: a pooled analysis of previously published cases. Stroke.
1999;30: 1230-1233.
[53] Morre D.F., Kaneski C.R., Askari H. et al.: The cerebral vasculopathy of
Fabry disease J Neurol Sci. 2007;257: 258-263.
[54] Swartz R.H., Kern R.Z.: Migraine is associated with magnetic resonance
imaging white matter abnormalities: a meta-analysis. Arch Neurol
2004;61: 1366-1368.
[55] Pohl D., Waubant E., Banwell B. et al.: Treatment of pediatric multiple
sclerosis and variants. Neurology 2007;68(16 suppl.2): S54-S65.
[56] Hahn J.S., Siegler D.J., Enzmann D.: Intravenous gammaglobulin therapy
in recurrent acute disseminated encephalomyelitis. Neurology 1996;46:
1173-1174.
[57] Banwell B., Ghezzi A., Mikaellof Y. et al.: Multiple sclerosis in children:
clinical diagnosis, therapeutic strategies, and future direction. Lancet
Neurol 2007;6: 887-902.
[58] Kappos L., Traboulsee A., Constantinescu C. et al.: Long-term
subcutaneous interferon beta-1a therapy In patients with relapsingremitting SM. Neurology 2006;67: 944-953.
[59] Banwell B., Reder A.T., Krupp L. et al.: Safety and tolerability of interferonbeta-1b in pediatric multiple sclerosis. Neurology 2006;66: 472-476.
[60] Pohl D., Rostasy K., Gärtner J. et al.: Treatment of early onset multiple
sclerosis with subcutaneous interferon beta-1a. Neurology 2005;64:
778-779.
[61] Ghezzi A., Amato M.P., Capobianko M. et al.: Disease-modifying drugs
in childhood-juvenile multiple sclerosis: results o fan Italia co-operative
study. Mult Scler 2005;11: 420-424.
[62] Kornek B., Bernert G., Balassy C. et al.: Glatiramer acetate treatment
in patients withchildhood and juvenile onset multiple sclerosis.
Neuropediatrics 2003;34:120-126.
[63] Tenembaum S.N., Segura M.J.: Interferon beta-1a treatment in childhood
and juvenile-onset �����������������������������������������������
multiple sclerosis. Neurology 2006;67: 511-513.
Adres do korespondencji:
Adrianna Wilczek, 53-007 Wrocław, ul. Czeremchowa 7, [email protected]
82
Neurologia D ziecięca
Download