Praca p ogl ą dowa / review p a p er Stwardnienie rozsiane u dzieci: objawy kliniczne, diagnostyka, różnicowanie i leczenie Multiple sclerosis in children: clinical symptoms diagnosis, differential diagnostics and treatment Adrianna Wilczek Specjalistyczny Gabinet Neurologii Dziecięcej, Wrocław STRESZCZENIE ABSTRACT Stwardnienie rozsiane (SM) u dzieci w aspekcie epidemiologii oraz klinicznych objawów, z uwzględnieniem kryteriów rozpoznania stosowanych u dorosłych, jest w ostatnich latach coraz lepiej poznane. Zostały utworzone międzynarodowe programy, które zajmują się badaniami i analizą tego problemu u dzieci, takie jak Międzynarodowa Grupa Badawcza Stwardnienia Rozsianego u Dzieci (International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group – groupinfo@ ipSMsg.org) [3,4]. W 2007 r. międzynarodowa grupa ekspertów zaproponowała kryteria rozpoznania dziecięcego SM: CIS (Clinically Isolated Syndrom), ADEM (Acute Disseminated Encephalomyelitis) i NMO (Neuromyelitis Optica). Wprowadzone kryteria ułatwiają rozpoznanie SM oraz podjęcie decyzji o wdrożeniu nowoczesnego leczenia, biorąc pod uwagę prognozę u pacjentów z początkiem choroby w okresie wczesnego dzieciństwa [4]. Mimo dużego postępu w diagnostyce i terapii SM u dzieci w dalszym ciągu wiele pytań pozostaje bez odpowiedzi. Stwardnienie rozsiane (SM) u dzieci jest w ostatnich latach coraz lepiej poznane w aspekcie epidemiologii i objawów klinicznych. Kliniczna manifestacja SM u dzieci jest różnorodna. Początek jednoobjawowy (CIS), powyżej 10 roku życia, występuje w 53% przypadków i u 52% tej grupy dotyczy zapalenia nerwu wzrokowego. U większości dzieci występuje postać z rzutami i remisjami SM (RRSM, Relapsing-Remitting SM). Rozpoznanie SM u dzieci nastręcza szereg problemów, ponieważ niektóre zespoły chorobowe mogą mieć podobną albo taką samą symptomatologię. Badaniem z wyboru potwierdzającym rozpoznanie jest rezonans magnetyczny (MR). Jego interpretacja powinna być dokonana w oparciu o powszechnie przyjęte kryteria McDonalda. Diagnostyka różnicowa obejmuje liczne schorzenia, takie jak: ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM), choroby naczyniowe mózgu (udar niedokrwienny), neuroboreliozę, encefalopatie mitochondrialne, leukodystrofie i inne. Rokowanie długoterminowe niekorzystne. Po 20 latach stopień inwalidztwa w skali EDSS wynosi 4 pkt. Choroba ma także niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze, zwłaszcza w przypadkach o bardzo wczesnym początku. Leczenie immunomodulacyjne stosowane u dorosłych jest dobrze tolerowane u dzieci i wymaga monitorowania funkcji wątroby i parametrów hematologicznych. Słowa kluczowe: stwardnienie rozsiane u dzieci, objawy kliniczne, leczenie Vol . 1 9 /20 1 0 , n r 3 7 Recently multiple sclerosis (SM) in children has been increasingly better recognized with regard to epidemiology and clinical symptoms. The clinical manifestations of SM in children are diverse. One-symptom onset (CIS, Clinically Isolated Syndrom) in children takes place in 53% of over the age of 10 and very often involves inflammation of the optic nerve in more than 52% of patients. Most children with SM have a relapsing-remitting (RRSM) form of the disease. Diagnosing SM in children presents many problems because some of the disease units may have similar symptoms or they may be hard to distinguish. Test which confirms diagnosis of SM is magnetic resonance. Its interpretation should be made on the basis of the commonly adopted McDonald’s criteria. The differential diagnostics covers numerous diseases, such as acute multiple brain and spine inflammation, vascular-cerebral diseases, neuroborreliosis, mitochondrial encephalopathies, leukodystrophies and others. The long-term prognosis in children is unfavourable. The level of disability is already 4 points on the EDSS (Expanded Disability Status Scale) after 20 years. The disease also has a negative impact on cognitive functions. Immunomodulatory therapies approved for use in adults with SM are well tolerated in children, although monitoring of liver function is of a particular importance. Key words: multiple sclerosis in children, clinical manifestations, treatment EPIDEMIOLOGIA Istnieją rozbieżności dotyczące rozpowszechnienia i zapadalności na SM u dzieci. Dane te w większości są retrospektywne bądź oparte na analizie populacji dorosłych i trudno w chwili obecnej ocenić dokładnie zarówno ryzyko wystąpienia choroby jak i jej częstość u dzieci. Według najnowszych 75 Praca p ogl ą dowa / review p a p er danych częstość występowania SM u dzieci wynosi ok. 2 do 10 /100 tys. rocznie. Analiza dużej populacji chorych na SM wykazała, że u 2-10% wszystkich pacjentów choroba rozpoczęła się przed 18 rokiem życia (r.ż.) [1,5]. Około 3 do 10 % przypadków rozpoczyna się w dzieciństwie i w okresie adolescencji, mniej niż 2% (0,2 – 1,6%) poniżej 10 r. ż., a u 3% przeciętnie między 8 a 14 r.ż. [7]. Analiza 49 dzieci z początkiem SM przed 6 rokiem życia wykazała u ponad 10% z nich początek choroby pomiędzy 10 a 23 miesiącem życia. W grupie tej pierwsze objawy kliniczne pojawiały się średnio powyżej 4,3 r.ż., ale rozpoznanie choroby postawiono dopiero 2 – 5,4 lat później [8]. SM u dzieci występuje trzy razy częściej u płci żeńskiej (F). Przewagę płci męskiej (M) obserwuje się jedynie u dzieci poniżej 10 roku życia (stosunek F:M - 0:7), a powyżej 12 r.ż stosunek ten ulega zmianie i od okresu adolescencji przewaga F:M wynosi 4,7:1 [1,9]. Nie wykazano predyspozycji etnicznych [10-13]. U 5 – 10% dzieci z SM potwierdzono rodzinne występowanie choroby, odsetek ten jest niższy w porównaniu z populacją dorosłą [1,2]. KLINICZNE OBJAWY STWARDNIENIA ROZSIANEGO U DZIECI Kliniczna manifestacja objawów u dzieci jest różnorodna. Początek choroby może być jedno- lub wieloobjawowy. Początek jednoobjawowy CIS (u 53% dzieci) to pierwszy ostry epizod demielinizacji, bez cech encefalopatii, z wyjątkiem przypadków przebiegających z uszkodzeniem pnia mózgu. Do najczęstszych postaci klinicznych izolowanego zespołu zaliczamy: zapalenie nerwu wzrokowego, poprzeczne zapalenie rdzenia, zapalenie nerwu wzrokowego i rdzenia. Inne rzadsze objawy to objawy z pnia mózgu, takie jak porażenie międzyjądrowe, połowicze zaburzenia czucia, objawy móżdżkowe, ogniskowe objawy ruchowe [2]. Spotyka się również wieloogniskową postać CIS, którą charakteryzuje występowanie objawów wynikających z zajęcia więcej niż jednego obszaru ośrodkowego układu nerwowego. Zapalenie nerwu wzrokowego (ON, Optic Neuritis) występuje u 52% dzieci powyżej 10 r.ż i charakteryzuje się jedno- lub obustronnymi zaburzeniami widzenia, czasami z towarzyszącym bólem gałki ocznej, upośledzeniem rozróżniania barwy czerwonej. U 86% chorych obserwuje się pełne wycofanie objawów, natomiast u 36% rozwija się SM w ciągu dwu lat [14]. Poprzeczne zapalenie rdzenia (TM – Transverse Myelitis) przebiega z obustronnym niedowładem kończyn, zaburzeniami czucia i zwieraczy, objawem L’hermitta i obecnymi w badaniu MR rdzenia zmianami obejmującymi więcej niż trzy segmenty rdzenia [15]. U 2 do 5% chorych stwierdza się SM. Zapalenie nerwu wzrokowego i ostre rdzenia (NMO, Neuromyelitis Optica), występuje u dzieci rzadko. Poza obrazem klinicznym w rozpoznaniu uwzględniamy jedno z trzech dodatkowych kryteriów w postaci: zmian w badaniu MR rdzenia obejmujących przynajmniej trzy segmenty, stwierdzenia w surowicy obecności przeciwciał NMO-IgG oraz braku zmian w MR mózgu. Prognoza jest niekorzystna, u aż 50% stwierdza się porażenie kończyn dolnych, u 60% utratę wzroku [16]. U 10-67% występuje początek wieloobjawowy SM, średnio u około 47% w większości analizowanych prac [2,5]. Do najczęściej wymienianych objawów należą: 76 A. Wilczek czyste zaburzenia czuciowe u 26%, podwójne widzenie i zaburzenia ruchowe u 11% dzieci [17]. U dzieci poniżej 10 r.ż obraz kliniczny przypomina najczęściej zapalenie mózgu z gorączką, zaburzeniami świadomości, niekiedy drgawkami i różnymi objawami neurologicznymi w postaci: niedowładu połowiczego, niedowładu kończyn dolnych, objawów pniowych i in. [2]. U blisko 20% dzieci poniżej 10 roku życia obserwowano wystąpienie drgawek, u 40% uczucie zmęczenia [18-20]. W prospektywnych badaniach 54 chorych dzieci na SM (średnia wieku 12,1 lat) wśród objawów dominowały objawy móżdżkowe (43%), ruchowe (26%) i zapalenie nerwu wzrokowego (24%) [8]. W innej analizowanej retrospektywnie grupie również na pierwszym miejscu podawano objawy móżdżkowe, pniowe oraz ruchowe. W obu cytowanych pracach stwierdzano rzadszą obecność objawów czuciowych [5]. Podkreślić należy, że wielu autorów objawy czuciowe uważa za dominujące, mimo trudności interpretacyjnych zaburzeń czucia u dzieci [4,17,20]. Podobnie jak u dorosłych istnieją różne postacie kliniczne. U powyżej 90% dzieci chorych na SM występuje postać z rzutami i remisjami (RRSM, Relapsing Remitting SM) [5,8,24]. Po przebytym rzucie objawy kliniczne wycofują się prawie całkowicie, rzadko pozostają niewielkie objawy zejściowe. Postać przewlekle postępująca (SPSM, Secondary Progressive SM) występuje u 5% dzieci i może charakteryzować się powolnym narastaniem objawów klinicznych lub występowaniem kolejnych rzutów. Inne bardzo rzadkie warianty SM, jak postać Marburga (szybka, progresywna), rozlana postać Schildera lub koncentryczna postać Balo przypominają swoim przebiegiem piorunującą postać ADEM i często kończą się śmiercią. SM u dzieci przebiega wolniej, a rzut trwa zdecydowanie krócej [26,27]. Na podstawie pierwszych objawów klinicznych podjęto próbę określenia czynników prognozujących rozwój SM. Blisko 10-letnia obserwacja po zapaleniu jednostronnym nerwu wzrokowego wykazała, że u 38% rozwinęły się objawy choroby. Ryzyko zachorowania wzrasta, jeśli zapaleniu nerwu wzrokowego towarzyszą jedna lub więcej zmian demielinizacyjnych w badaniu MR [22]. Według Lana-Peixto i wsp. ryzyko zachorowania jest mniejsze u dzieci niż u dorosłych [22]. Na podstawie oceny europejskich danych dotyczących stwardnienia rozsianego po kolejnych epizodach demielinizacji u 296 badanych, rozpoznano SM u 57% dzieci, natomiast u 40% dzieci na podstawie obrazu klinicznego, analizy zaburzeń funkcji poznawczych oraz obecności wieloogniskowych zmian w badaniu MR rozpoznano ADEM. Dalsza obserwacja dzieci z czynnikami ryzyka, takimi jak zapalenie nerwu wzrokowego, wiek powyżej 10 lat oraz lokalizacja zmian w okolicy okołokomorowej i podkorowej w badaniu MR, pozwoliła na rozpoznanie u kolejnych 29% chorych SM [1,2]. U 6% dzieci młodszych i 19 % starszych stwierdza się obecność niewielkich objawów zejściowych po pierwszym incydencie ostrej demielinizacji [13]. Pozostać RRSM u dzieci występowała nieco częściej (65 %) niż u dorosłych (62%), a postać wtórnie postępująca odpowiednio u 20 i 33% [29]. Neurologia D ziecięca Stwardnienie rozsiane u dzieci: objawy kliniczne, diagnostyka, różnicowanie i leczenie ROZPOZNANIE Na trudności w rozpoznaniu SM u dzieci składają się między innymi takie czynniki, jak odrębność funkcjonowania układu immunologicznego, różna faza rozwojowa mózgu, znaczne możliwości naprawcze związane z dużą plastycznością mózgu, podobieństwo kliniczne licznych chorób istoty białej, duża heterogenność objawów klinicznych oraz brak jednoznacznych badań diagnostycznych o dużej specyficzności i czułości. Rozpoznanie SM jest przede wszystkim rozpoznaniem klinicznym. Podstawową cechą SM jest wielo-czasowość i wieloogniskowość zachodzącego procesu. Badaniem z wyboru jest MR wykonany w ściśle określonych sekwencjach czasowych i projekcjach przestrzennych, obrazów w czasie T2-zależnym oraz w czasie T1-zależnym z użyciem środka kontrastowego gadoliny (Gd) i opcją FLAIR (Axial Fluid Attenuated Inversion Recovery). Według powszechnie stosowanych kryteriów McDonalda i wsp. rozpoznanie SM powinno opierać się na analizie przebiegu choroby w czasie (ilość rzutów) oraz wynikach badań dodatkowych, takich jak badanie płynu mózgowo-rdzeniowego z koniecznym oznaczeniem frakcji IgG immunoglobulin i prążków oligoklonalnych [31]. Badaniem rozstrzygającym wątpliwości jest MR wykonany po upływie trzech miesięcy z użyciem Gd i wykazujący obecność nowego lub nowych ognisk demielinizacyjnych. Brak zmian wzmacniających się po Gd wg kryteriów „rozproszenia ognisk w czasie” wymaga ponownego wykonania MR po trzech miesiącach. Kryteria oceny zmian demielizacyjnych MR u dzieci są mniej czułe niż u dorosłych, co wskazuje na potrzebę opracowania specjalnych kryteriów MR rozpoznania SM w tej grupie wiekowej. U dzieci są to obszary znacznie mniejsze i mniej liczne i stąd odniesienie kryteriów rezonansu magnetycznego w rozpoznawaniu SM u dzieci jest trudne, zwłaszcza poniżej 10 roku życia (czułość i specyficzność) [32]. Zaproponowane przez Callena kryteria oceny MR u dzieci z SM są modyfikacją kryteriów McDonalda, zwiększającą czułość i specyficzność rozpoznania. Obecność dwu lub więcej ognisk w okolicy okołokomorowej lub jednego ogniska w pniu mózgu z pięciu lub większej liczby ognisk w MR przybliża rozpoznanie SM [33]. Najczęstszą lokalizację zmian w SM u dzieci przedstawia ryc. 1 [33] oraz ryc. 2a,b,c i 3a,b,c (materiał własny). Balassy podkreśla rolę nowych metod badawczych, jak badanie spektroskopii wodorowej czy obrazowanie transferem magnetyzacji, zwłaszcza we wczesnej fazie procesu [34]. Daje to możliwość oceny objętości mózgu i rdzenia jako markera procesu uszkodzenia i utraty aksonów, a także pozwala na rozpoznanie wczesnego stadium SM Ryc. 1. Lokalizacja zmian demielinizacyjnych w SM u dzieci [33]. Location changes of SM in children [33]. Vol . 1 9 /20 1 0 , n r 3 7 77 Praca p ogl ą dowa / review p a p er A. Wilczek Ryc 2. a, b, c. MRI 16-letniego chłopca leczonego interferonem beta z obszarami hiperintesywnymi w sekwencji FLAIR i w obrazach T2-zależnych zlokalizowanymi w istocie białej okołokomorowej obu półkul mózgu. Największe ognisko o średnicy 1,4cm przykomorowe zlokalizowane przykomorowej w okolicy ciemieniowej prawej. Kilka sąsiadujących ognisk wykazano w prawej okolicy czołowej. ������������������������������������������������������������������������������������ Po podaniu środka kontrastowego nie uwidoczniono ognisk patologicznego wzmocnienia. MR scan of 16 yearold boy, with hiperintensive foci in FLAIR sequence and in T2-dependent images, localized in periventricular white matter of both hemispheres. The largest focus, 14 mm of diameter, is localized in right parietal region. In right frontal region the concentration of few adjacent is visible. There was no pathological enhancement after the contast factor was administered. Ryc 3. a, b, c. MRI 17-letniej pacjentki leczonej interferonem beta z obszarami hiperintensywnymi w istocie białej obu półkul w sekwencji FLAIR i obrazach T2 zależnych zlokoalizowanymi w istocie białej okokołokomorowej. Największe ������������������������������ ognisko około 13mm zlokalizowane w okolicy rogu czołowego komory bocznej. MR scan of 17 year-old female patient with hiperintesive foci visible in FLAIR sequence and in T2-dependent images, localized mostly in periventricular white matter, bilaterally. The largest focus (13mm) is localized in region of frontal horn of lateral ventricle. u dzieci. Badania spektroskopii MR u dzieci we wczesnej fazie SM wykazały odwracalne uszkodzenie aksonów. U niektórych pacjentów z jedyną, początkową rdzeniową symptomatologią choroby (około 10% chorych) należy wykonać również badanie MR rdzenia. INNE BADANIA DIAGNOSTYCZNE Inne badania diagnostyczne obejmują: płyn mózgowo-rdzeniowy (m-rdz) z koniecznym oznaczeniem poziomu immunoglobulin IgG i wskaźnika IgG oraz obecności prążków oligoklonalnych. Badanie płynu m-rdz. bez oceny IgG nie ma wartości w rozpoznaniu SM. Prążki oligoklonalne IgG obecne są aż u 90% dzieci chorych na SM i są nieswoiste. Ich obecność nie wyklucza możliwości innego schorzenia, np. kolagenozy [35]. Badanie m-rdz jest szczególnie ważne u dzieci młodszych. Dotyczy to zwłaszcza przypadków z 78 trudnościami w interpretacji wyników badania MR oraz brakiem korelacji między obrazem klinicznym a wynikiem badania MR. Z multimodalnych potencjałów wywołanych szczególnie przydatne okazały się potencjały wzrokowe. Pohl i wsp. w grupie 86/156 chorych z SM wykazali u 56% nieprawidłowe wzrokowe potencjały wywołane. U 29/86 chorych nie było klinicznych objawów uszkodzenia nerwu wzrokowego [36]. Według Wilejto i wsp. wzrokowe potencjały wywołane mogą być przydatne do oceny zmian demielinizacyjnych w zakresie drogi wzrokowej u dzieci [14]. DIAGNOSTYKA RÓŻNICOWA Diagnostyka różnicowa obejmuje ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM), choroby naczyniowe mózgu (udar niedokrwienny), neuroboreliozę, choroby metaboliczne, Neurologia D ziecięca Stwardnienie rozsiane u dzieci: objawy kliniczne, diagnostyka, różnicowanie i leczenie Tab. I. Diagnostyka różnicowa w stwardnieniu rozsianym u dzieci [37]. Differential diagnosis of multiple sclerosis in children [37]. Choroby infekcyjne Immunosupresja Choroba z Lyme, gruźlica mózgu, neurocysticerkoza, encefalopatia HIV, kryptokokoza mózgu, toksoplazmoza mózgu, infekcja cytomegalowirusem, mózgowa nokardioza, wieloogniskowa postępująca encefalopatia Choroby zapalne SLE, cPACNS, granulomatoza Wegnera, zespół Susac’s, zespół Vogt-Koyanagi-Harada, neurosarkoidoza, choroba Behçeta Genetyczne zaburzenia mielinizacji Zaburzenia hipomielinizacji: choroba Pelizaeusa-Merzbachera (mutacja PLP), choroba Alexandra (mutacja GFAP), dziecięca ataksja z hipomielinizacją/zanikającą istotą białą (mutacja Fe2B), zespół Cockayne 2. Nieprawidłowa mielinizacja: homocystynuria, leukoencefalopatia metachromatyczna, leukodystrofia komórek globoidalnych. Toksyczna akumulacja mieliny, pourazowa lub pozapalna: adreno-leukodystrofia związana z chromosomem X mukopolisacharydoza I i II, Zwyrodnienie gąbczaste: megaloencefaliczna encefalopatia z podkorowymi cystami (gen MLC1); zaburzenia mitochondrialne, neuropatia wrodzona Lebera, niedobór kompleksu I, niedobór wit.B12, choroby, celiakia. Zaburzenia naczyniowe PRES, migrena hemiplegiczna, CADASIL, MELAS, choroba Fabrye’go, choroba kolagenu IV (mutacja COL4A1) Choroby proliferacyjne Pierwotny chłoniak mózgu, zespół aktywacji makrofagów Uszkodzenia toksyczne Po naświetlaniach, śródmózgowe podawanie methotrexatu SLE – toczeń układowy, cPACNS-pierwotne zapalenie naczyń mózgu, PRES- zespół odwracalnej encefalopatii tylnej encefalopatie mitochondrialne (np. MELAS, ��������������������� Mitochondrial Encephalmyopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like Episodes), leukodystrofie i inne [37]. �� W ����������������������� tabeli I przedstawiono schorzenia do różnicowania z SM u dzieci. Termin rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia ADEM (Acute Disseminated Encephalomyelitis) oznacza klinicznie wieloobjawowy zespół wtórny do rozsianych zmian demielinizacyjnych z towarzyszącą encefalopatią, gorączką [38]. Częstość występowania zespołu to 0,07/100 tys., częściej u dzieci młodszych niż u dorosłych. Objawy choroby mogą być poprzedzone infekcją (np. odra) lub szczepieniami ochronnymi (np. wścieklizna) [39]. Choroba rozwija się najczęściej w ciągu kilku dni, a maksymalne nasilenie objawów występuje w ciągu tygodnia. Obraz kliniczny to wieloogniskowe uszkodzenie układu nerwowego: zapalenie nerwu wzrokowego, niedowład piramidowy, ataksja, zaburzenia czucia poprzedzone bólami głowy i nudnościami, gorączka, utrata apetytu, zaburzenia świadomości, niekiedy zaburzenia zachowania i obniżenia sprawności intelektualnej. Obustronne ogniska demielinizacji zlokalizowane są w istocie białej z obrzękiem i naciekami zapalnymi okołonaczyniowymi, a także często w istocie szarej kory mózgu. W niewielkim stopniu występuje uszkodzenie aksonów. Brak ewolucji zmian obszarów demielinizacyjnych (tzw. czarnych dziur – black holes). Po okresie największego nasilenia objawów następuje okres remisji, który może trwać od kilku dni do kilku miesięcy. W tym czasie większość objawów neurologicznych ustępuje. Dawniej uważano, że podstawę różnicowania ADEM i SM stanowi jednofazowy charakter choroby oraz remisja ognisk w MR, jednak u 8% dzieci występuje kolejny incydent demielinizacji, tzw. wielofazowy ADEM (MDEM, Multiphasic Disseminaded Encephalomyelitis) [39]. CharakteVol . 1 9 /20 1 0 , n r 3 7 rystyczne w obrazie MR poza opisywaną remisją zmian w kolejnych badaniach jest ich obustronna lokalizacja, zwłaszcza w obszarze jąder podkorowych. Żadne z badań diagnostycznych nie jest patognomiczne dla rozpoznania ADEM. Znamienna dla tego schorzenia jest bardzo dobra reakcja na sterydoterapię. W różnicowaniu podkreśla się rolę wysokiej koncentracji białka tau w płynie m-rdz u chorych z SM w przeciwieństwie do ADEM oraz ostrego poprzecznego zapalenia rdzenia. U dzieci z SM bardzo ważne jest wykluczenie autoimmunologicznych schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, m.in. SLE (Systemic Lupus Erythematosus). Jak wykazała wieloletnia obserwacja w SLE u około 5-7% występowały objawy przypominające postać remitującą stwardnienia rozsianego [40]. W SLE objawy neurologiczne występują od 26 do 95% pacjentów. Różnicowanie może być utrudnione z powodu braku, u niektórych dzieci z SLE, markerów choroby immunologicznej, takich jak C3, C4 oraz obecności przeciwciał przeciwjądrowych [41]. W pierwotnym zapaleniu małych naczyń mózgu u dzieci (cPACNS, Primary Angitis of the Central Nervous System) występują bóle głowy, rozsiane objawy neurologiczne. W angiografii naczyń mózgowych (nie zawsze) zmiany o typie zapalenia naczyń (vasculitis) mogące powodować przewężenia. W MR występuje różnego stopnia uszkodzenie istoty szarej i białej oraz nerwu wzrokowego i rdzenia kręgowego [42]. Inne schorzenia zapalne naczyń mózgu w diagnostyce różnicowej to choroba Wegenera, choroba Behçeta , przypominające postać RRSM, z nawracającymi stanami zapalnymi naczyń siatkówki, zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu oraz upośledzeniem słuchu, obecnymi w obrazie T2 MR zmianami przypominającymi RRSM [42-46]. Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES, Posterior Rever79 Praca p ogl ą dowa / review p a p er sible Encephalopathy Syndrome) może pojawić się w trakcie i po stosowaniu przewlekłej immunosupresji (leczenie chemioterapią). Manifestuje się klinicznie takimi objawami jak: bóle głowy, zaburzenia widzenia, drgawki i nadciśnienie śródczaszkowe z charakterystycznym obrazem obustronnych zmian w tylnym obszarze mózgu w badaniu MR [47]. Z uwagi na podobieństwo obrazów T2- zależnych w MR z obszarami demielinizacyjnymi występującymi w RRSM do różnych ostrych i podostrych zapaleń wymaga wykluczenia również: gruźliczego zapalenia opon oraz gruźliczaków często zlokalizowanych w jadrach podkorowych, toksoplazmozy, infekcji cytomegalowirusem, postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, Progressive Multifocal Leukoencephalopathy) w przebiegu intensywnej immunosupresji oraz choroby Jakoba-Creutzfelda [48-50]. Trudności diagnostyczne stwarzać mogą również genetycznie uwarunkowane zespoły, jak MELAS, CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy), choroba Fabry’ego oraz napady migreny [51-54]. Nabyty zespół aktywności makrofagów – MAS (Macrophage Activating Syndrom) jest zespołem występującym w trakcie leczenia zapalenia stawów lub w przebiegu SLE. Może być w początkowej fazie bardzo podobny do ADEM. Poza objawami neurologicznymi, hepato- i splenomegalią, powiększeniem węzłów chłonnych występuje zespół rozsianego wykrzepiania wenątrznaczyniowego (DIC, disseminated intravascular coagulation). Zespół ten występuje często poniżej 2 r.ż. W badaniu MR stwierdza się charakterystyczne zmiany nekrotyczne. Celem potwierdzenia rozpoznania należy laboratoryjnie wykazać cechy wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, hemofagocytozę w komórkach płynu m-rdz. Jedyne skuteczne leczenie to przeszczep szpiku wykonany przed wystąpieniem zmian nekrotycznych w mózgu. ROKOWANIE Rokowanie długoterminowe w SM u dzieci jest złe. Od 24 do 60 % dzieci ma kolejny rzut choroby w ciągu roku. Przeciętnie zakres czasowy wystąpienia kolejnego rzutu mieści się od 1,6 do 2 lat: w postaci RRSM u 56-98% chorych, w postaci SPSM u 30-53%. Zwraca uwagę większa liczba rzutów w porównaniu z dorosłymi. Stopnie niepełnosprawności w skali Kurtzkego (EDSS) u dzieci z SM postępują wolniej niż u dorosłych. Średni czas do osiągnięcia 4 stopnia w skali EDSS u dzieci wynosi 20 lat , u dorosłych wynosi on 10 lat [1]. W wieloletnich, retrospektywnych badaniach SM-COSTAR 116 chorych wykazano, że 3 stopień niepełnosprawności w skali EDSS dzieci osiągały po 15 latach ( u dorosłych po 7) trwania choroby [28]. W innym badaniu 6 stopień niepełnosprawności w skali EDSS dzieci uzyskiwały po 19 latach w porównaniu z 15 latami u dorosłych [4]. Stwierdzono, że czas osiągnięcia trwałej niesprawności związanej z konwersją postaci RRSM w SPSM jest dłuższy niż u dorosłych (od 16 do 28 lat), natomiast wiek pacjentów jest niższy o 10 lat w porównaniu z dorosłymi, a stopień niepełnosprawności jest cięższy [30]. Okres osiągnięcia niepełnosprawności przypada na czas największej aktywności zarówno zawodowej, jak i życiowej chorych, u których choroba rozpoczęła się w okresie dzieciństwa lub młodości. 80 A. Wilczek Choroba ma także niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze, zwłaszcza w przypadkach o bardzo wczesnym początku [35]. LECZENIE Leczenie dzieci chorych na SM wymaga wielospecjalistycznego postępowania z udziałem neurologów dziecięcych, rehabilitantów, fizykoterapeutów, psychologów, psychiatrów. W trakcie ostrego rzutu stosuje się metodę pulsacyjną, podając metyloprednizolon w wysokich dawkach 1030mg/kg/dobę (maksymalnie 1000mg/dziennie) przez 3 do 5 dni. Nie zaleca się kontynuacji leczenia steroidami poprzez codzienne ich podawanie, z wyjątkiem ewidentnego braku klinicznej poprawy oraz w przypadku szybkiego nawrotu objawów klinicznych po zastosowanej terapii. Zalecane wówczas dawki doustne metyloprednizolonu to 1-2mg/kg/dobę przez 21 dni, możliwie jak najkrócej z uwagi na znaczne ryzyko wystąpienia licznych objawów ubocznych [54]. Badania potwierdzają skuteczność leczenia rzutu oraz poprawę w skali EDSS. Leczenie pulsacyjne zmniejsza ryzyko rozwoju SM, po przebytym pozagałkowym zapaleniu nerwu wzrokowego w ciągu dwu lat i z ogniskami demielinizacyjnymi stwierdzanymi w badaniu MR. Korzystny wpływ leczenia sterydami na przebieg SM związany jest z działaniem przeciwzapalnym i przeciwobrzękowym oraz immunosupresyjnym. Leczenie powoduje obniżenie liczby limfocytów z receptorem powierzchniowym T CD4+, makrofagów, zmniejszenie ekspresji antygenów zgodności tkankowej HLA, uwalniania prozapalnych cytokin (interleukiny 12 i interleukiny 10) i wzrostu interleukiny 18 produkowanych przez komórki Th1 i Th2, pośrednio obniżenie poziomu czynnika nekrotycznego guza (TNF, tumor necrosis factor) oraz modyfikację poziomu niektórych chemokin, np. CXCL10, CXCL11 i interferonu gamma. Alternatywną metodę leczenia ostrego rzutu (brak poprawy po leczeniu kortykosterydami lub obecność przeciwwskazań do ich stosowania) stanowią immunoglobuliny podawane dożylnie w dawce 2g /kg przez okres 2-5 dni [55,56]. Comiesięczne wlewy immunoglobulin można stosować jako leczenie uzupełniające. Przy braku poprawy klinicznej lub ciężkim przebiegu ostrego rzutu, należy rozważyć ponowne leczenie pulsami sterydów lub zastosowanie plazmafarezy [55,57]. Zachęcające rezultaty leczenia immunomodulacyjnego przy pomocy interferonów beta-1a (30µg domięśniowo raz w tygodniu lub 22-44 µg podskórnie 3 razy w tygodniu), beta-1b (8m IU podskórnie co drugi dzień) i octanu glatimeru (20mg/ml codziennie podskórnie) u dorosłych, zmniejszające współczynnik rzutów choroby oraz dające poprawę w skali EDSS, poszerzyły możliwości terapii stwardnienia u dzieci. Międzynarodowy Zespół Ekspertów SM u Dzieci opublikował konsensus rekomendujący rozpoczęcie terapii interferonem w postaci RR z więcej niż jednym rzutem lub nowym obszarem wzmacniającym się po podaniu kontrastu w kolejnym badaniu MR w okresie do dwu lat [55]. Dawka interferonu powinna być dobrana do masy ciała. Rozpoczynamy leczenie od ¼ dawki stosoNeurologia D ziecięca Stwardnienie rozsiane u dzieci: objawy kliniczne, diagnostyka, różnicowanie i leczenie wanej u dorosłych monitorując aktywność enzymatyczną oraz stan ogólny dziecka. Poniżej 30 kg masy ciała dawka należna to 60% dawki przeznaczonej dla osoby dorosłej. W roku 2006 opublikowano pracę obejmującą wyniki leczenia 16 chorych dzieci niską dawką interferonu beta-1a (15µg/ tydzień), w którym uzyskano znamienne zmniejszenie częstości rzutów i stabilizację zmian T2 zależnych w MR [58]. Banwell i wsp. otrzymali 50% redukcję rzutów u 43 dzieci z SM lecząc je średnio ponad 29 miesięcy interferonem1b [59]. Pohl i wsp. analizowali efekty leczenia 51 dzieci interferonem beta-1a przez ponad 21 miesięcy uzyskując redukcję częstości rzutów z 1,9 do 0,8/rok oraz stabilizację niepełnosprawności w skali EDSS [60]. Większość badaczy zajmujących się skutecznością leczenia interferonami SM u dzieci otrzymywała redukcję rzutów i stabilizację lub brak zmian w skali EDSS [61,62]. W badaniu Tenenbaum stosowano interferon beta-1a średnio przez ponad 44 miesięcy, uzyskując wyraźną poprawę w skali EDSS u pacjentów w wieku poniżej 10 lat [63]. Czas stosowania terapii preparatami immunomodulującymi powinien trwać tak długo, jak długo jest wykazywana skuteczność stosowanego leczenia. Do najczęstszych objawów ubocznych w terapii interferonem należą: objawy rzekomo grypowe, przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych, bóle głowy i odczyn w miejscu podania. Niezmiernie rzadko (tylko u dwu pacjentów) obserwowano poważne objawy uboczne pod postacią przewlekłego zapalenia stawów lub depresji [63]. Inne nowoczesne terapie wchodzące do leczenia SM u dorosłych, np. natalizumab (Tysabri) nie mają zastosowania u dzieci ze względu na rejestrację od 18 roku życia. Terapia objawowa obejmuje leczenie późnych objawów, takich jak dysfunkcji zwieraczy oraz infekcji dróg moczowych, zaburzeń neuropsychologicznych (zaburzenia koncentracji, uczucie zmęczenia, depresja), koordynacji ruchowej, łagodzenia bólu towarzyszącego SM, zaburzeń autonomicznych oraz ewentualnych napadów padaczkowych. PIŚMIENNICTWO [1] Simone I.L., Carrara D., Tortorella C. et al.: Course and prognosis in earlyonset SM: comparison with adult-onset forSM. Neurology 2002;59: 1922-1928. [2] Mikaeloff Y., Caridade G., Assi S. et al.: Prognostic factors for early severity in a childhood multiple sclerosis cohort. Pediatrics 2006;118: 1133-1139. [3] Confavreux C., Compston D.A., Hommes O.R. et al.: EDMUS, a European database for multiple sclerosis J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55: 671-676. [4] Mikaeloff Y., Suissa S., Valee L. et al.: First episode of acute CNS inflammatory demyelination in childhood: prognostic factors for multiple sclerosis and disability. KIDMUS Study Group. J Pediatr 2004;144: 246-252. [5] First Large review of Childhood-Onset SM. American Academy of Neurology. 2007;7: 14. [6] Boiko A., Vorobeychik G., Paty D. et al.: Early onset multiple sclerosis: a longitudinal study. Neurology 2002;59: 1006-1010. [7] Tardieu M., Mikaeloff Y.: Multiple sclerosis in children. Int SM J 2004;11: 36-42. [8] Ruggieri M., Polizzi A., Pavone L. et al.: Multiple sclerosis in children under 6 year of age. Neurology 1999;53: 478-484. [9] Ghezzi A., Pozzilli C., Liguori M. et al.: Prospective study of multiple sclerosis with early onset. Mult Scler 2002;8: 115-118. [10] Ness J.M., Chabas D., Sadovnick A.D. et al. International Pediatric SM Study Group. Clinical features of children and adolescents with multiple sclerosis. Neurology 2007; 68 (16 Suppl 2): S37-45. [17] Duquette P., Murray T.J., Pleines J. et al.: Multiple sclerosis in childhood: clinical profile in 125 patients. J Pediatr 1987;111: 359-363. [18] Zelnik N., Gale A.D., Shelburne S.A.: Multiple sclerosis in black children. J Child Neurol 1991;6: 53-57. [19] Banwell B.L.: Pediatric multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep 2004;4: 245-252. [20] Cole G.F., Stuart C.A.: A long perspective on childhood multiple sclerosis. Dev Med Child Neurol 1995;37: 661-66. [21] Beck R.W., Trobe J.D., Moke P.S. et al.: High-and low risk profiles for the development of multiple sclerosis within 10 years after optic neuritis: experience of the optic neuritis treatment trial. Arch Ophthalmol 2003;121: 944-949. [22] Lana-Peixoto M.A., Andrade G.C.: The clinical profile of childhood optic neuritis. Arq Neuropsiquiatr 2001;59: 311-317. [23] Mikaeloff Y., Suissa S., Valee L. et al.: First episode of acute CNS inflammatory demyelination in childhood: prognostic factors for multiple sclerosis and disability. J Pediatr 2004;144: 246-252. [24] Confavrex C., Vukusic A., Adeleine P.: Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003;126: 770-782. [25] Pinhas-Hamiel O., Sarova-Pinhas I., Achiron A.: Multiple sclerosis in childhood and adolescence: clinical features and management. Pediatr Drugs 2001;3: 329-336. [26] Ruggieri M., Iannetti P., Polizzi A. et al.: Multiple sclerosis in children under 10 years of age. Neurol Sci 2004;25 (suppl 4): S326-S335. [11] Banwell B., Shroff M., Ness J.M. et al.: MRI features of pediatric multiple sclerosis. Neurology 2007;68(16 Suppl 2): S46-S53. [27] Trojano M., Ligurio M., Bosco Z.G. et al.: Age-related disability in multiple sclerosis. Ann Neurol 2002;51: 475-480. [12] Renoux C., Vukusic S., Mikaeloff Y. et al.: Natural history of multiple sclerosis with childhood onset. N Engl J Med 2007;356: 2603-2613. [28] Paty D., Studney D., Redekop K. et al.: SM COSTAR: a computerized patient record adapter for clinical research purposes. Ann Neurol 1994;36 (suppl): S134-S135. [13] Tenembaum S.N.: Disseminated encephalomyelitis in children. Clin Neurol Neurosurg 2008;110: 928-938. [14] Wilejto M., Shroff M., Buncic J.R. et al.: The clinical features, MRI findings, and outcome of optic neuritis in children. Neurology 20006;67: 258-262. [29] Ghezzi A., Deptano V., Faroni J. et al.: Multiple sclerosis In childhood: clinical features of 149 cases. Mult Scler 1997;3: 43-46. [30] Confavreux C., Vukusic S.: Natural history of multiple sclerosis; a unifying concept. Brain 2006;129: 606-616. [15] Defresne P., Hollenberg H., Husson B., et al.: Acute transverse myelitis in children: clinical course and prognostic factors. J Child Neurol 2003;18: 401-406. [31] McDonald W.I., Compston A., Edan G. et al.: Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50: 121-127. [16] Wingerchuk D.M., Weinschenker B.G. Neuromyelitis optima: clinical presentation of a relapsing course and survival. Neurology 2003;60: 848-853. [32] Hahn C.D., Shroff M.M., Blaser S. et al.: MRI criteria for multiple sclerosis: evaluation in a pediatric cohort. Neurology 2004;62: 806-808. Vol . 1 9 /20 1 0 , n r 3 7 81 Praca p ogl ą dowa / review p a p er [33] Callen D.J., Shroff M.M., Branson H.M. et al.: MRI in the diagnosis of pediatric multiple sclerosis. Neurology 2009;72: 961-967. [34] Balassy C., Bernert G., Wober-Bingol C. et al.: Long-term MRI observations of childhood-onset relapsing-remitting multiple sclerosis. Neuropediatrics 2001;32: 28-37. [35] Pohl D., Rostasy K., Reiber H. et al.: CSF characteristics in early onset multiple sclerosis. Neurology 2004;63: 1966-1967. [36] Pohl D., Rostasy K., Treiber-Held S. et al.: Pediatric multiple sclerosis: detection of clinically silent lesions by multimodal evoked potentials. J Pediatr 2006;149:125-127. [37] Thomas T., Banwell B.: Seminars in neurology 2008;28: 69-83. [38] Krupp L.B., Banwell B., Tenenbaum S.: International Pediatric SM Study Group. Consensus definitions proposed for pediatric multiple sclerosis. Neurology 2007;68 (16Suppl 2): S7-S12. [39] Tenembaum S., Chamoles N., Fejerman N.: Acute disseminated encephalomyelitis; a long–term follow-up study of 84 pediatric patients. Neurology 2002;59: 1224-1231. [40] Jones C.T.: Childhood autoimmune neurologic diseases of the central nervous system. Neurol Clin 2003;21: 745-764. [41] Yu H.H., Lee J.H., Wang L.C. et al.: Neuropsychiatric manifestations in pediatric Systemic lupus erythematosus: a 20-year study. Lupus 2006;15: 651-657. [42] Benseler S.M., Silverman E., Aviv R.I. et al.: Primary central nervous system vasculitis in children. Arthritis Rheum 2006;54: 1291-1297. [43] Murphy J.M., Gomez-Anson B., Gillard J.H. et al.: Wegener granulomatosis: MR imaging findings in brain and meninges. Radiology 1999;213: 794-799. [44] Hatachi S., Nakazawa T., Morinobu A. et al.: A pediatric patient with neuro-Behçet’s disease. Mod Rheumatol. 2006;16: 321-323. [45] Pawate S., Agarwal A., Moses H. et al.: The spectrum of Susac’s syndrome. Neurol Sci 2009;30: 59-64. [46] Read R.W., Rao N.A., Cunningham E.T.: Vogt-Koyanagi-Harada disease. Curr Opin Ophthalmol 2000;11: 437-442. [47] Lamy C., Oppenheim C., Meder J.F. et al.: Neuroimaging in posterior reversible encephalopathy syndrome. J Neuroimaging 2004;14: 89-96. [48] Kumar R., Singh S.N., Kohli N.: A diagnostic rule for tubercullous meningitis. Arch Dis Child 1999;81: 221-224. [49] Morgało C., Ruino N.: Imaging meningo-encephalitis tuberculosis. Eur J Radiol 2005;55: 188-192. A. Wilczek [50] Garcia-Suarez J., de Migiel D., Krsnik I. et al.: Changes in the natural history of progressive multifocal leukoencephalopathy in HIV-negative lymphoproliferative disorders: impact of novel therapies. Am J Hematol 2005;80: 271-281. [51] Valanne L., Ketonem L., Majander A. et al.: Neuroradiologic findings in children with mitochondrial disorders. AJNR Am J Neuroradiol 1998;19: 369-377. [52] Desmond D.W., Moroney J.T., Lynch T. et al.: The natural history of CADASIL: a pooled analysis of previously published cases. Stroke. 1999;30: 1230-1233. [53] Morre D.F., Kaneski C.R., Askari H. et al.: The cerebral vasculopathy of Fabry disease J Neurol Sci. 2007;257: 258-263. [54] Swartz R.H., Kern R.Z.: Migraine is associated with magnetic resonance imaging white matter abnormalities: a meta-analysis. Arch Neurol 2004;61: 1366-1368. [55] Pohl D., Waubant E., Banwell B. et al.: Treatment of pediatric multiple sclerosis and variants. Neurology 2007;68(16 suppl.2): S54-S65. [56] Hahn J.S., Siegler D.J., Enzmann D.: Intravenous gammaglobulin therapy in recurrent acute disseminated encephalomyelitis. Neurology 1996;46: 1173-1174. [57] Banwell B., Ghezzi A., Mikaellof Y. et al.: Multiple sclerosis in children: clinical diagnosis, therapeutic strategies, and future direction. Lancet Neurol 2007;6: 887-902. [58] Kappos L., Traboulsee A., Constantinescu C. et al.: Long-term subcutaneous interferon beta-1a therapy In patients with relapsingremitting SM. Neurology 2006;67: 944-953. [59] Banwell B., Reder A.T., Krupp L. et al.: Safety and tolerability of interferonbeta-1b in pediatric multiple sclerosis. Neurology 2006;66: 472-476. [60] Pohl D., Rostasy K., Gärtner J. et al.: Treatment of early onset multiple sclerosis with subcutaneous interferon beta-1a. Neurology 2005;64: 778-779. [61] Ghezzi A., Amato M.P., Capobianko M. et al.: Disease-modifying drugs in childhood-juvenile multiple sclerosis: results o fan Italia co-operative study. Mult Scler 2005;11: 420-424. [62] Kornek B., Bernert G., Balassy C. et al.: Glatiramer acetate treatment in patients withchildhood and juvenile onset multiple sclerosis. Neuropediatrics 2003;34:120-126. [63] Tenembaum S.N., Segura M.J.: Interferon beta-1a treatment in childhood and juvenile-onset ����������������������������������������������� multiple sclerosis. Neurology 2006;67: 511-513. Adres do korespondencji: Adrianna Wilczek, 53-007 Wrocław, ul. Czeremchowa 7, [email protected] 82 Neurologia D ziecięca