„Leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej”

„Leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej” lek. med. Joanna Zdziarska Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie ul. Kopernika 17, 31-­‐501 Kraków Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Aleksander B. Skotnicki Postęp, jaki dokonał się w ciągu ostatnich kilkunastu lat w dziedzinie zrozumienia patomechanizmu ITP, wpłynął w ogromnym stopniu na możliwości leczenia tej choroby. Odkrycie, że mechanizm małopłytkowości w tej chorobie nie jest wyłącznie obwodowy, ale opiera się również na upośledzonej produkcji płytek w szpiku kostnym, doprowadziło do opracowania terapii o nowym punkcie uchwytu: stymulacji megakariocytów. Wprowadzenie nowej grupy leków, jakimi są agoniści receptora trombopoetyny, spowodowało, że zmianie uległy wytyczne postępowania w ITP, jak również rokowanie w najcięższych (opornych) postaciach tej choroby. Leki te, poza udowodnioną skutecznością, odznaczają się również korzystnym profilem bezpieczeństwa, przez co terapia jest znacznie mniej uciążliwa dla pacjenta niż w przypadku klasycznych leków immunosupresyjnych. Istotnym ograniczeniem, uniemożliwiającym szerokie stosowanie agonistów receptora trombopoetyny (TPO-­‐R) w codziennej praktyce klinicznej w Polsce, jest jednak ich wysoki koszt oraz brak refundacji. W 2010 roku ukazały się międzynarodowe zalecenia postępowania w ITP opracowane przez grupę ekspertów z Europy i Stanów Zjednoczonych (Provan i wsp. Blood 2010), a w 2011 roku zaktualizowane wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (Neunert i wsp. Blood 2011). Polskie zalecenia opracowała w 2010 roku Grupa ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów (Zawilska K i wsp. PAMW 2010). LECZENIE ITP WEDŁUG AKTUALNYCH ZALECEŃ Celem leczenia ITP jest zapobieganie groźnym krwawieniom. W leczeniu nie należy dążyć do przywrócenia prawidłowej liczby płytek, czyli utrzymania ich powyżej 150 000/mcl. Liczbę płytek należy natomiast utrzymywać na „bezpiecznym” poziomie, czyli takim, który u danego pacjenta w określonej sytuacji klinicznej zapewni prawidłową hemostazę. Powyżej tego poziomu można ograniczyć się jedynie do obserwacji pacjenta. Dążąc do uzyskania konkretnego, bezpiecznego poziomu płytek, należy wziąć więc pod uwagę indywidualne czynniki ryzyka krwawienia, jak również planowane zabiegi lub stosowanie leków. Większość chorych wymaga leczenia zwiększającego liczbę płytek dopiero przy jej spadku poniżej 20-­‐30 000/mcl lub w razie pojawienia się krwawień. W sytuacji planowanego zabiegu operacyjnego bezpieczna liczba płytek jest większa i kształtuje się między 30 000/mcl w przypadku ekstrakcji zębów a 100 000/mcl w przypadku operacji neurochirurgicznych. Za wymaganą do większości operacji brzusznych, porodu oraz cięcia cesarskiego uznaje się liczbę płytek 50 000/mcl. Klasyczną terapią pierwszego rzutu ITP pozostają doustne glikokortykosteroidy (prednizon lub deksametazon), trwałe odpowiedzi uzyskuje się jednak jedynie u 10-­‐20% pacjentów. U większości pacjentów glikokortykosteroidy doprowadzają do istotnego wzrostu liczby płytek, jednak po ich odstawieniu zwykle dochodzi do nawrotu małopłytkowości. Alternatywne leczenie pierwszego rzutu, jak również terapię w sytuacjach nagłych stanowią dożylne immunoglobuliny, w tym immunoglobulina anty-­‐RhD (u pacjentów Rh-­‐dodatnich). W przypadku niepowodzenia leczenia pierwszego rzutu większość pacjentów kwalifikuje się do splenektomii, która od ponad pół wieku stanowi uznaną metodę leczenia ITP i jest jedyną opcję pozwalającą na calowite wyleczenie tej choroby. Współczesne zalecenia wprowadzają jednak możliwość leczenia farmakologicznego drugiego rzutu, co ma szczególne znaczenie u pacjentów, którzy nie godzą się na operację usunięcia śledziony oraz u tych, którzy mają do niej przeciwwskazania medyczne. Do klasycznych leków immunosupresyjnych stosowanych w leczeniu drugiej i trzeciej linii należą między innymi azatiopryna, cyklosporyna A, cyklofosfamid oraz rytuksymab. Wszystkie te leki, od wielu lat stosowane w leczeniu nowotworów i chorób z autoagresji, odznaczają się poważnymi działaniami niepożądanymi (między innymi upośledzenie odporności, pancytopenia oraz uszkodzenie wątroby). Działania niepożądane ujawniają się zwykle przy długotrwałym stosowaniu, które u chorych na ITP z natury rzeczy jest konieczne. Odległe skutki terapii mogą być niekiedy bardzo poważne; w ostatnim czasie pojawiły na przykład się opisy przypadków postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej związanej z leczeniem rytuksymabem. Niektóre leki immunosupresyjne mogą też indukować wtórne nowotwory. W praktyce klinicznej często stosuje się również danazol, którego mechanizm działania w ITP nie został do tej pory wyjaśniony. Zalecając ten lek należy mieć na uwadze dość często występujące obrzęki, bóle głowy i nudności, jak również ryzyko hepatotoksyczności i rabdomiolizy. Agoniści receptora trombopoetyny (romiplostym oraz eltrombopag) oddziałują na fragmenty receptora dla trombopoetyny, promując dojrzewanie i proliferację megakariocytów w szpiku kostnym. W randomizowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że u 60-­‐80% chorych dochodzi do wzrostu liczby płytek, z czego u większości efekt ten jest trwały. Co istotne, oba leki są skuteczne zarówno u pacjentów z zachowaną śledzioną, jak i po splenektomii. Z uwagi na dogodną postać farmaceutyczną mogą być stosowane przez pacjentów w domu (romiplostym podaje się podskórnie raz w tygodniu, a eltrombopag doustnie raz na dobę). Tolerancja obu preparatów jest dobra, a zgłaszane działania niepożądane są rzadkie i mają w większości charakter łagodny. Badacze koncentrują się obecnie na ocenie działań niepożądanych terapii długofalowej agonistami TPO-­‐R. Na podstawie mechanizmu działania oraz danych z dotychczasowych badań klinicznych za wymagające dalszych obserwacji uważa się ryzyko włóknienia szpiku, zakrzepicy żylnej, indukcji nowotworów szpiku, uszkodzenia wątroby oraz nasilenia małopłytkowości po odstawieniu leku. Oba leki należy stosować ostrożnie u pacjentów z grup ryzyka, nie należy również dążyć do normalizacji liczby płytek, a jedynie do jej zwiększenia do wartości bezpiecznych. Romiplostym i eltrombopag są od 2008 roku zarejestrowane do leczenia ITP u dorosłych pacjentów po splenektomii, u których inne leki są nieskuteczne, jak również u pacjentów z zachowaną śledzioną w leczeniu drugiego rzutu, u których operacja ta jest przeciwwskazana. Międzynarodowe wytyczne oraz polskie zalecenia podkreślają ich skuteczność i bezpieczeństwo w drugiej i trzeciej linii leczenia. W wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego zalecono stosowanie agonistów TPO-­‐R w przypadku nawrotu ITP po splenektomii oraz ryzyka krwawienia lub przeciwwskazań do splenektomii oraz niepowodzenia co najmniej jednej dodatkowej linii leczenia. Zasugerowano też ich rozważenie u pacjentów z zachowaną śledzioną narażonych na ryzyko krwawień, po niepowodzeniu jednej linii leczenia. PRZYPADEK KLINICZNY I 67-­‐letnia pacjentka została skierowana do Poradni przez endokrynologa, który w rutynowo wykonanej morfologii krwi stwierdził małopłytkowość 33 000/mcl. W jego opiece pozostawała od kilku lat z powodu niedoczynności tarczycy. W poprzednich badaniach liczba płytek była prawidłowa. Pacjentka nie miała żadnych objawów krwotocznych, w tym skazy skórnej, pomimo pracy związanej z istotnym wysiłkiem fizycznym. Nie skarżyła się na żadne dolegliwości, poza hormonami tarczycy nie przyjmowała leków. Z uwagi na brak objawów klinicznych, brak istotnych dodatkowych czynników ryzyka oraz liczbę płytek 33 000/mcl nie podano pacjentce glikokokortykosteroidu; zdecydowano o poszerzeniu diagnostyki i obserwacji. Wykluczono małopłytkowość rzekomą. Zalecono unikanie urazów oraz leków upośledzających czynność płytek krwi. Pouczono o objawach krwawień, w tym krwawień wewnętrznych. Podczas kolejnych wizyt liczba płytek u pacjentki wahała się między 26-­‐41 000/mcl. W morfologii krwi nie stwierdzono innych nieprawidłowości, poziom ferrytyny, rozmaz krwi obwodowej, TSH pozostawały w normie. Odczyn Coombsa, badania wirusologiczne były ujemne. W badaniu fizykalnym oraz USG jamy brzusznej nie stwierdzono organomegalii. Po zaszczepieniu pacjentki przeciw WZW B wykonano biopsję szpiku, uwidaczniając megakariocyty bez cech dysmorfii, niepłytkujące lub z zaburzonym płytkowaniem. Podczas kolejnej wizyty przy liczbie płytek 18 000/mcl, pomimo braku objawów krwotocznych, zdecydowano o włączeniu prednizonu w dawce 1 mg/kg, uzyskując szybki wzrost liczby płytek do 142 000/mcl. Po stopniowej redukcji dawki prednizonu do 10 mg/d liczba płytek spadła do 19 000/mcl, pojawiły się niewielkie podbiegnięcia krwawe. Po ponownym zwiększeniu dawki prednizonu oraz zastosowaniu 250 mg metyloprednizonu dożylnie z powodu braku wystarczającego efektu, uzyskano wzrost liczby płytek jedynie do 22 000/mcl. Jednocześnie pacjentka była przygotowywana do splenektomii, którą wykonano metodą laparoskopową, po zastosowaniu 1 g/kg immunoglobuliny ludzkiej przez dwa dni. Liczba płytek w dnu zabiegu wynosiła 54 000/mcl, po operacji wzrosła do 161 000/mcl. W ciągu kolejnych 10 miesięcy liczba płytek pozostawała w granicach 200-­‐310 000/mcl, pacjentka nie zgłaszała dolegliwości, powróciła do aktywności rodzinnej i zawodowej. Po upływie tego czasu zaobserwowano spadek liczby płytek do 56 000/ul, zalecono częstsze kontrole morfologii krwi. Pacjentka pozostaje w obserwacji Poradni, w razie nawrotu istotnej małopłytkowości będzie kwalifikowana do leczenia trzeciej linii. PRZYPADEK KLINICZNY II 24-­‐letnia pacjentka została skierowana na Oddział Chorób Wewnętrznych przez lekarza rodzinnego, który w morfologii stwierdził 2 000/mcl płytek krwi. Pacjentka zgłosiła się do niego z powodu licznych wybroczyn, krwawienia z nosa i dziąseł oraz obfitej miesiączki. Dolegliwości pojawiły się po kilku tygodniach po przebytej infekcji górnych dróg oddechowych, leczonej kilkoma antybiotykami. Obraz kliniczny oraz wyniki licznych badań dodatkowych wskazywały na pierwotną małopłytkowość immunologiczną. Zastosowano glikokortykoterapię oraz z uwagi na niewystarczający efekt, po konsultacji hematologa, również cyklofosfamid. Pacjentka zgłosiła się do Poradni z liczbą płytek 62 000/mcl, przyjmując 48 mg/d metylprednizolonu oraz 50 mg cyklofosfamidu co drugi dzień. Skarżyła się na obrzęki, drżenia kończyn, męczliwość, bóle głowy. Zaproponowano pacjentce kwalifikację do splenektomii, na pacjentka nie wyraziła zgody. Stopniowo redukowano dawkę metylprednizolonu aż do odstawienia leku, dzięki czemu działania niepożądane ustąpiły. Z powodu konieczności pilnego usunięcia dwóch zębów ósmych ogniska zakażenia kontynuowano leczenie cyklofosfamidem przez kolejne cztery tygodnie, po czym lek również odstawiono, aby uniknąć działań niepożądanych. Podczas stosowania cyklofosfamidu w monoterapii liczba płytek wzrosła do 300 000/mcl. Po odstawieniu leku przez kolejne 8 miesięcy liczba płytek pozostaje w granicach normy (> 200 000/mcl), co wskazuje na samoistną remisję choroby. Pacjentka pozostaje w obserwacji. PRZYPADEK KLINICZNY III 49-­‐letni pacjent, po skutecznym leczeniu choroby Hodgkina chemio-­‐ i radioterapią trzy lata wcześniej, został przyjęty do rejonowego szpitala z powodu małopłytkowości 3 000/mcl i objawów skazy skórno-­‐śluzówkowej. Po zastosowaniu dożylnego glikokortykosteroidu liczba płytek wzrosła do 81 000/mcl. Do Poradni zgłosił się kilka tygodni później, z liczbą płytek 28 000/mcl, bez krwawień, przy dawce prednizonu 100 mg/d (1 mg/kg/d). Pacjent poza otyłością obciążony był również nadciśnieniem tętniczym. Rozpoznano ponadto cukrzycę posterydową, z powodu której otrzymywał insulinę. Dwa lata wcześniej przebył zawał mięśnia serca i miał implantowany stent do tętnicy wieńcowej. Na podstawie wyniku trepanobiopsji szpiku oraz badania PET wykluczono wznowę chłoniaka. Obraz kliniczny wskazywał na izolowaną małopłytkowość immunologiczną. Zalecono stopniową redukcję dawek prednizonu, jednak przy dawce 40 mg/d doszło do spadku liczby płytek do 5 000/mcl. W trybie pilnym podano metylprednizolon dożylnie, po którym liczba płytek wzrosła do 20 000/mcl, a następnie włączono prednizon oraz cyklofosfamid. Zakwalifikowano pacjenta do splenektomii. Mimo modyfikacji dawek leków liczba płytek spadła do 3 000/mcl. Przed operacją podano więc 100 mg/d immunoglobuliny przez 2 dni. Zabieg wykonano przy liczbie płytek 62 000/mcl, bez powikłań. Po operacji maksymalna liczba płytek wyniosła 153 000/mcl, jednak po redukcji dawki prednizonu spadła do 12 000/mcl. Pacjent doświadczał licznych działań niepożądanych przewlekłej steroidoterapii (cukrzyca, wzrost masy ciała, zmiany nastroju). Po wykluczeniu obecności śledziony dodatkowej włączono danazol, uzyskując wzrost liczby płytek do 55 000/mcl w ciągu trzech tygodni. Tolerancja leczenia był jednak bardzo zła, pacjent był bardzo osłabiony, senny, męczliwość uniemożliwiała mu codzienne czynności. Odstawiono danazol i włączono do terapii eltrombopag w dawce 50 mg/d. Po 6 dniach liczba płytek wzrosła do 100 000/mcl. Zmniejszono dawkę leku do 25 mg/d, a następnie liczbę płytek utrzymywano między 50 000/mcl a 80 000/mcl, aby nie zwiększać ryzyka incydentów zakrzepowych (pacjent z licznymi czynnikami ryzyka). Nie obserwowano krwawień, a jakość życia pacjenta znacznie wzrosła. Nie zgłaszał zdarzeń niepożądanych terapii poza przejściowymi bólami mięśni. Po 5 miesiącach leczenia, tydzień po kontrolnej morfologii, w której stwierdzono 80 000/mcl płytek, pacjent doznał zawału mięśnia serca. Liczba płytek w dniu zdarzenia wynosiła 184 000/mcl. Eltrombopag odstawiono. Po standardowym leczeniu w Oddziale Kardiologii Interwencyjnej i wszczepieniu stentu pacjent został wypisany do domu w dobrym stanie, z zaleceniem przyjmowania dwóch leków przeciwpłytkowych. Liczba płytek pozostawała > 200 000/mcl bez leczenia. Od tego czasu, w ciągu 6 miesięcy, nie doszło do nawrotu małopłytkowości. Zastosowanie agonisty receptora trombopoetyny pozwoliło skutecznie leczyć pacjenta do czasu samoistnej remisji choroby, która nastąpiła po roku i po nieskuteczności dwóch linii leczenia. Piśmiennictwo: 1. Zawilska K, Podolak-­‐Dawidziak M, Chojnowski K, Windyga J, Łętowska M, Mital A, Klukowska A. Polskie zalecenia postępowania w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, opracowane prze Grupę ds. Hemostazy Polskiego Towarzystwa Transfuzjologów i Hematologów. PAMW. 120 (2010). Suppl 2. Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-­‐Maggs P, Bussel JB, Chong BH, Cines DB, Gernsheimer TB, Godeau B, Grainger J, Greer I, Hunt BJ, Imbach PA, Lyons G, McMillan R, Rodeghiero F, Sanz MA, Tarantino M, Watson S, Young J, Kuter DJ. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010 Jan 14;115(2):168-­‐86 3. Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg L Jr, Crowther MA; American Society of Hematology. The American Society of Hematology 2011 evidence-­‐based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011 Apr 21;117(16):4190-­‐207 4. Keene DL, Legare C, Taylor E, Gallivan J, Cawthorn GM, Vu D. Monoclonal antibodies and progressive multifocal leukoencephalopathy. Can J Neurol Sci. 2011 Jul;38(4):565-­‐71. 5. Liebman HA, Pullarkat V. Diagnosis and management of immune thrombocytopenia in the era of thrombopoietin mimetics. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:384-­‐90. 6. Kuter D, Bussel J, Lyons R, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-­‐blind randomized controlled trial. Lancet. 2008; 371: 395-­‐403. 7. Kuter DJ, Rummel M, Boccia R et al.: Romiplostim or standard of care in patients with immune thrombocytopenia. N Engl J Med 2010; 363: 1889-­‐1899 8. Bussel J, Provan D, Shamsi T, et al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomized, double-­‐
blind, placebo-­‐controlled trial. Lancet. 2009; 373: 641-­‐648. 9. Cheng G, Saleh MN, Marcher C, Vasey S, Mayer B, Aivado M, Arning M, Stone NL, Bussel JB. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-­‐month, randomised, phase 3 study. Lancet. 2011 Jan 29;377(9763):393-­‐402 10. Bussel J, Kuter D, Newland A, et al. Long-­‐term efficacy and safety of romiplostim for the treatment of patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP): 5-­‐year update from an open-­‐label Extension Study. Blood. 2009; 114: abstract 681. 11. Saleh M, Bussel J, Cheng G, et al. Long-­‐term treatment of chronic immune thrombocytopenic purpura with oral eltrombopag: results from the EXTEND study. Blood. 2009; 114: abstract 682. 12. Catalá-­‐López F, Corrales I, Martín-­‐Serrano G, Tobías A, Calvo G. Risk of thromboembolism treated with thrombopoietin receptor agonists in adult patients with thrombocytopenia: systematic review and meta-­‐analysis of randomized controlled trials. Med Clin (Barc). 2012 Jan 20. [Epub ahead of print]