Technologia produkcji kapsułek miękkich

&ARM0RZEGL.AUK †
4ECHNOLOGIAPRODUKCJIKAPSUŒEKMIÃKKICH
4ECHNOLOGYTOMANUFACTURESOFTCAPSULES
2OBERT0LUTA!NDRZEJ*ANKOWSKI3TANISŒAW(AN
+ATEDRAI:AKŒAD&ARMACJI3TOSOWANEJgL’SKI5NIWERSYTET-EDYCZNY
0RZEDSIÃBIORSTWO0RODUKCJI&ARMACEUTYCZNEJ(ASCO†,EK3!7ROCŒAW
Streszczenie:
Kapsułki miękkie są to stałe dzielone postaci leku składające się z miękkiej otoczki oraz zamkniętego w niej
wypełnienia. Wypełnienie może występować w postaci
roztworów, zawiesin, past, jak również proszków i granulatów. Kapsułki miękkie są postacią z wyboru w przypadkach leków stosowanych w niskich dawkach, bardzo
silnie działających czy o niskiej temperaturze topnienia.
Celem pracy jest przedstawienie historii kapsułek miękkich, ich budowy, metod produkcji oraz zasad opracowywania ich formulacji.
Słowa kluczowe: Kapsułka miękka, technologia kapsułkowania, żelatyna, plastyfikator
Obecnie, na rynku farmaceutycznym, wśród doustnych
preparatów najpopularniejszą obok tabletek stałą postacią
leku są kapsułki. Zasadniczą zaletą postaci kapsułkowej jest
możliwość ordynowania leku w systemach jedno- i wielozbiornikowych, pozwalających na modyfikację procesu
uwalniania substancji leczniczej z postaci leku. W konsekwencji obserwujemy zmianę efektu farmakodynamicznego stosowanego preparatu. Systemy wielokompartmentowe
spotykamy w postaci kapsułek twardych zawierających
proszki, granulaty, mikrokapsułki, mikrotabletki czy paletki
(z możliwością ich powlekania w celu modyfikacji procesu
uwalniania substancji leczniczej) lub też ich mieszaniny.
Drugą formą kapsułek są kapsułki miękkie, będące jednozbiornikową postacią leku, przeznaczoną do użytku wewnętrznego, także dopochwowo i doodbytniczo, rzadziej
miejscowo w kosmetyce (np. perełki z serum, kapsułki
z olejkiem do kąpieli). Kapsułka miękka składa się z jednoczęściowej otoczki oraz zamkniętej w jej wnętrzu substancji leczniczej w postaci oleju, roztworu, zawiesiny lub
emulsji. Istnieją sposoby wytwarzania kapsułek miękkich
z wypełnieniem w postaci proszków, granulatów czy peletek (4), jednak ze względu na złożoność procesów technologicznych w porównaniu z produkcją kapsułek twardych
mają one marginalne znaczenie.
Kapsułki miękkie są produkowane w szerokim zakresie
kształtów i rozmiarów.
Odpowiednio kondycjonując otoczkę można uzyskać
efekt opóźnionego uwalniania substancji leczniczej.
Summary:
Soft capsules are single dosage solid forms comprising a
flexible shell and filling hermetically sealed inside. They
can contain liquids, suspensions, pasty materials and
even powders and granulates. They are formulations of
choice for low dose, highly potent or low melting point
drugs. The aim of this work was to review history of soft
capsules, a capsule shell and fill composition, formulation strategies and manufacturing methods.
Keywords: Soft capsule, encapsulation technology, gelatin, plasticizer
1. Historia
Pierwsze kapsułki miękkie pojawiły się we Francji w latach trzydziestych XVIII wieku (4). Pierwotnym zamysłem
twórców tej postaci leku było maskowanie nieprzyjemnego smaku oraz zapachu składników leczniczych, będących
wtedy głównie pochodzenia naturalnego.
W 1834 r. Francois Mothes i Joseph Dublanc (4) otrzymali prawa patentowe dla kapsułek przygotowywanych
na drodze zanurzenia w roztworze żelatyny skórzanych
woreczków - form wypełnionych rtęcią. Po stwardnieniu
otoczki formy były usuwane, wypełnienie wprowadzano
przy pomocy pipet lub kroplomierzy zaś otwór zamykany
kroplą masy żelatynowej. W roku 1848 Giraud (4) zaprezentował podobną metodę używając do tworzenia otoczki
form metalowych co znacząco poprawiło kształt kapsułek
i ujednoliciło ich objętość.
W dalszym ciągu sam proces formowania otoczki był
długotrwały i na szerszą skalę kosztowny. W międzyczasie
pojawiła się pierwsza oficjalna receptura kapsułek miękkich
zamieszczona w 1866 r. we francuskim Codex Medicametarius (4).
Późniejsze metody wytwarzania, które zakładały użycie
zestawu płaskich matryc, miały podobną, do wyżej opisanych, wydajność. Plastyczną taśmę żelatynową układano na
poziomo położonej matrycy, lek dawkowano w wydrążone
w niej gniazda, a następnie przykrywano drugim arkuszem
żelatynowym.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
W roku 1933 Amerykanin Robert P. Scherer (4) zaprezentował metodę stosowaną do dnia dzisiejszego, opartą
na zestawie dwóch obracających się matryc, pozwalającą
na produkcję ciągłą. Kapsułki wytworzone w tym procesie
charakteryzuje jednakowy kształt oraz niewielkie, w porównaniu z wcześniejszymi metodami, różnice mas wypełnień
(rzędu 1-3%). Odmianami metody Scherera są, rozwinięte
w 1948 r. przez Lederle Laboratories, metoda Accogel
(4), pozwalająca na zamykanie wypełnień w postaci stałej oraz metoda z 1949 r. zaprezentowana przez Norton
Company (4).
2. Budowa
2.1. Skład otoczki kapsułki żelatynowej miękkiej.
Masa żelatynowa służąca do produkcji otoczki kapsułki miękkiej składa się z żelatyny, plastyfikatora oraz wody.
Jako składniki dodatkowe stosuje się barwniki, substancje
poprawiające smak i zapach oraz środki konserwujące.
Żelatyna jest naturalną substancją białkową pozyskiwaną z kości i tkanek łącznych zwierząt. Rozpuszczona
w podwyższonej temperaturze tworzy układ koloidalny
– zol liofilowy, który po obniżeniu temperatury przechodzi
w żel. Do produkcji otoczek stosuje się najczęściej żelatynę
wieprzową oraz wołową, rzadziej rybią lub drobiową. W postaci zolu musi ona charakteryzować się odpowiednią lepkością oraz siłą żelową w granicach 150-200 Bloom (6).
Pomimo swoich zalet, z uwagi na ograniczenia religijne
czy etniczne (Muzułmanie, Hindusi, Żydzi) lub na skutek
interakcji ze składnikami wypełnienia, żelatyna może być
zastępowana składnikami żelującymi pochodzenia roślinnego i ich syntetycznymi pochodnymi (karragen, agar czy
skrobia ziemniaczana) (10,13,14,19). W ostatnim czasie pojawiło się nowe zagrożenie związane z zakażeniem prionami, co budzi pewne obawy co do bezpieczeństwa jej stosowania. Producenci zobowiązani są zatem do przestrzegania
wymogów kontroli pochodzenia żelatyny. Zastępuje się też
częściej żelatynę wołową żelatyną innego pochodzenia.
2.2. Plastyfikatory
Plastyfikatory są grupą substancji pomocniczych zapewniających mechaniczną stabilność otoczki żelatynowej,
zarówno w fazie formowania, jak i w gotowym produkcie.
Ich dodatek zapewnia też równomierne rozłożenie napięć
kurczącej się podczas procesu suszenia kapsułki.
W praktyce najczęściej stosowanymi plastyfikatorami
są glicerol (98% lub 86%), sorbitol ciekły niekrystalizujący,
sorbitol ciekły częściowo odwodniony, lekkie łańcuchowe
polietylenoglikole (np. PEG 200) czy glikol propylenowy.
Dopuszczalne jest stosowanie uzasadnionych technologicznie mieszanin plastyfikatorów. Ich doboru dokonuje się
w zależności od zastosowanego składu wypełnienia (2).
Inne substancje dodatkowe dotyczą substancji zmniejszających przejrzystość otoczki, barwniki, substancje konserwujące, substancje poprawiające smak i zapach. Zmniejszenie przejrzystości ma szczególne znaczenie podczas kapsułkowania wypełnień w postaci zawiesin, które po pewnym
czasie mogą ulec precypitacji, wpływając niekorzystnie na
wygląd kapsułki. Substancje barwiące stosowane w produkcji kapsułki żelatynowej dzielimy na rozpuszczalne
w wodzie – nie zmniejszają one transparencji otoczki (błękit
patentowy, czerwień koszenilowa czy żółcień chinolinowa)
oraz te, które używa się w postaci zawiesin zmniejszających
przejrzystość produktu (np. dwutlenek tytanu, tlenki żelaza:
czerwony, czarny, brązowy czy żółty albo gotowe mieszaniny np. Candurin). Do grupy barwników należą również
pigmenty służące do druku napisów lub symboli na gotowej
kapsułce.
Z uwagi na dość wysoką temperaturę osiąganą w trakcie
procesu tworzenia masy żelatynowej (około 70oC) liczba
substancji konserwujących, inkorporowanych w otoczce,
jest ograniczona - w praktyce najczęściej stosowana jest
mieszanina parahydroksybenzoesanu etylu i propylu. Użycie konserwantów ma sens jedynie w przypadku, gdy kapsułki są przechowywane w opakowaniu jednostkowym wielokrotnie otwieranym np. w słoiku. Jeśli kapsułki są pakowane w blistry lub pojedyncze szczelne saszetki i zużywane
w całości po wyjęciu z opakowania, stosowanie środków
konserwujących uważa się za zbędne.
Pomimo że składniki wypełnienia, szczelnie zamknięte
w otoczce, nie wpływają na smak i zapach kapsułki, niekiedy zachodzi potrzeba zamaskowania naturalnych właściwości organoleptycznych samej żelatyny. Możemy zastosować
w tym celu dodatek substancji poprawiających smak i zapach, takich jak np. etylowanilina czy wanilina.
Oprócz modyfikowania zawartości kapsułki, opóźnienie
uwalniania substancji leczniczej z kapsułek można wywołać
przez modyfikacje składu otoczki żelatynowej. Przykładem
takiego działania może być wynik kondycjonowania (hartowania) gotowej kapsułki w aldehydzie mrówkowym w celu
zmniejszenia jej stopnia rozpuszczalności w wodzie (11).
2.3. Wypełnienie
Substancje lecznicze mogą występować w wypełnieniu
kapsułki żelatynowej miękkiej w postaci olejowej, mieszaninie olejów, zawiesiny lub systemów samoemulgujących
lub prekoncentratów mikroemulsji. Wyboru rodzaju wypełnienia dokonuje się w oparciu o następujące kryteria:
- zapewnienie chemicznej stabilności substancji leczniczej,
- podwyższenie poziomu biodostępności składników aktywnych,
- zapewnienie bezpiecznego i skutecznego przebiegu kapsułkowania,
- otrzymanie stabilnego pod względem fizycznym produktu.
Najprostszym w przygotowaniu rodzajem wypełnienia
są substancje lecznicze kapsułkowane bezpośrednio (np.
olej rybi czy lecytyna) oraz mieszaniny olejowe (np. witaminy w postaci płynnej rozpuszczalne w tłuszczach np.
A lub E zmieszane z olejem arachidowym lub sojowym
oczyszczonym albo olej rybi z dodatkiem tokoferolu jako
antyoksydanta).
Produkcja wypełnienia w postaci zawiesiny jest procesem bardziej złożonym. Oprócz leku oraz oleju stanowiącego fazę rozpraszającą, stosuje się substancje pomocnicze
&ARM0RZEGL.AUK
zapobiegające sedymentacji w trakcie procesu kapsułkowania. Zalicza się do nich: woski naturalne (wosk pszczeli
żółty, olej palmowy rafinowany), tłuszcze utwardzone (olej
sojowy uwodorniony czy olej kokosowy uwodorniony) oraz
krzemionkę koloidalną.
Podstawowym warunkiem, który musi spełniać wypełnienie w formie zawiesiny, jest zachowanie podczas kapsułkowania odpowiedniej lepkości w temperaturze do 35oC
oraz wielkość cząstek stałych, rozproszonych w układzie,
utrzymująca się poniżej 200 nm (2).
Oprócz olejów, stanowiących fazę rozpraszającą wypełnienia zawiesinowego (olej sojowy rafinowany, olej sojowy
oczyszczony, olej arachidowy) oraz inhibitorów sedymentacji w postaci wosków, stosuje się również surfaktanty
wspomagające wytwarzanie i stabilizujące dyspersję zawieszonych cząstek leku (np. lecytynę) oraz antyoksydanty (tokoferol czy butylohydroksyanizol).
Podstawą hydrofilowych formulacji wypełnień kapsułek
miękkich jest glikol polietylenowy (PEG). Najczęściej stosowane są lekkołańcuchowe formy ciekłe w temperaturze
pokojowej (PEG 400 oraz PEG 600) (5,8). Do formulacji
półstałych używa się mieszaniny polietylenoglikoli ciekłych z formami stałymi, takimi jak PEG 4000 czy PEG
10000(2).
Wypełnienia na bazie glikoli polietylenowych stosuje
się z wyboru w celu zwiększenia biodostępności trudno rozpuszczalnych substancji leczniczych albo w przypadku formulacji zawierających lek bardzo silnie działający, stosowany
w niskich dawkach np. digoksyna (12) lub nifedypina (7).
Najnowszym podejściem do formulacji wsadów kapsułek
miękkich, mającym na celu zwiększenie biodostępności trudno
rozpuszczalnych i trudno wchłanialnych leków oraz zniwelowania osobniczych różnic stężeń w organizmie, są samoemulgujące systemy lipofilne (ang. self-emulsifying drug delivery
systems - SEDDS) oraz prekoncentraty mikroemulsji. Tymi
sposobami opracowano już stabilne formulacje zawierające
cyklosporyny, ibuprofen czy ritonavir (15,18,1,20,21,3).
Substancje lecznicze używane do bezpośredniego kapsułkowania są przenoszone z opakowań oryginalnych do
zbiorników manipulacyjnych. Po uzyskaniu jednorodności,
wsad jest gotowy do etapu kapsułkowania.
Mieszaniny olejowe oraz hydrofilowe płynne są przygotowywane w zbiornikach manipulacyjnych przy użyciu
mieszadła szybkoobrotowego. Zawiesiny substancji leczniczych są wytwarzane w zbiorniku procesowym, gdzie do
schłodzonej mieszaniny wosków i surfaktantów w oleju, dodawane są pod zmniejszonym ciśnieniem substancje lecznicze w postaci proszku. Po etapie intensywnego mieszania
oraz rozdrabniania przy użyciu młyna koloidalnego, gotowy
wsad jest rozładowywany przy pomocy azotu do zbiornika
manipulacyjnego.
3. Elementy produkcji kapsułki żelatynowej miękkiej
w skali przemysłowej
Po zakończeniu suszenia wstępnego kapsułki są rozsypywane na tace i przenoszone do suszarni, gdzie w warunkach niskiej wilgotności oddają resztę zaabsorbowanej
wody. Suszenie prowadzone jest do otrzymania określonej
twardości otoczki kapsułki. Czas trwania suszenia zależy
przede wszystkim od wielkości kapsułki i rodzaju zastosowanego wypełnienia. Wsady hydrofilowe mają tendencję od
kumulowania wody odciągniętej z otoczki, w skutek czego
możemy zaobserwować najpierw szybko postępujący proces
twardnienia otoczki, a następnie powolną, wtórną migrację
wody z wypełnienia do otoczki. Skutkiem tego, przedwcześnie zsypane kapsułki w opakowaniach zbiorczych mają
tendencję do aglomeracji, odkształcania, osłabiania spawu
powstałego w procesie kapsułkowania i w konsekwencji do
pękania otoczki (17).
3.1. Wytwarzanie masy żelatynowej
Do podgrzanej w topielniku do około 75oC mieszaniny
wody, plastyfikatora oraz środków konserwujących, dodawana jest pod zmniejszonym ciśnieniem żelatyna w postaci
suchego granulatu. Całość jest intensywnie mieszana. Po
rozpuszczeniu żelatyny masę odpowietrza się przy użyciu
podciśnienia, a następnie przenosi się do zbiornika manipulacyjnego, przy pomocy sprężonego azotu. Bezbarwną masę
żelatynową barwi się zawiesiną pigmentów w plastyfikatorze, wcześniej ujednoliconą przy pomocy młynka koloidalnego. Zabarwiona masa gotowa do produkcji oczekuje na
etap kapsułkowania w pomieszczeniu dojrzewalni.
3.3. Kapsułkowanie
Proces kapsułkowania odbywa się przy użyciu kaspułkarki. Gorąca masa żelatynowa zostaje rozprowadzona na
powierzchni bębna chłodzącego, tworząc taśmę żelatynową
o ściśle określonej grubości i temperaturze. Dwie w ten sposób wytworzone taśmy żelatynowe łączą się ze sobą, ściskane za pomocą dwóch matryc w formie walców z wydrążonymi w nich gniazdami. W momencie, gdy gniazda matrycy
zaciskają obie taśmy dochodzi do powstania połączenia
– spawu i uformowania otoczki (16). W trakcie tego procesu do tworzącej się otoczki przy pomocy dozownika zostaje
wstrzyknięte wypełnienie w ilości ściśle określonej posuwem pompy dozowania leku. Matryce kontynuując ruch
obrotowy zamykają od góry wypełnioną otoczkę, a świeżo
uformowana kapsułka zostaje wycięta z taśmy i przy pomocy transportera, przeniesiona do bębnów suszących, gdzie
przez następne ok. 2-4 h jest poddawana procesowi suszenia
wstępnego. Na tym etapie usuwana jest większość wody zawarta w otoczce.
3.4. Suszenie
3.5 Sortowanie
3.2. Produkcja wypełnienia
W zależności od rodzaju wypełnienia jego produkcja ma
różny przebieg.
Po zakończonym etapie suszenia, kapsułki żelatynowe zostają zsypane z tac suszących na maszynę sortującą.
W trakcie tej czynności następuje też kontrola optyczna produktu. Podczas sortowania odrzucone zostają najpierw kap-
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
sułki posklejane, pozostałe trafiają na system obracających
się rolek o ściśle ustawionych między sobą odległościach.
Odrzucane są wtedy zbyt małe oraz zbyt duże kapsułki, pozostałe zaś traktowane są jako gotowa postać leku.
Pomimo długiej już historii wytwarzanie kapsułek
miękkich, opracowanie technologii wytwarzania preparatu
z zachowaniem zasad GMP (Dobrej Praktyki Wytwarzania)
jest procesem technologicznie złożonym. Właściwości fizyko-chemiczne substancji czynnej determinują skład wypełnienia (w postaci roztworu olejowego, zawiesiny, emulsji,
prekoncentratu), przez co wpływają pośrednio na rodzaj
zastosowanych substancji pomocniczych do wytworzenia
otoczki. Istotna dla jakości gotowego preparatu jest również
kontrola na poszczególnych etapach produkcji (np. grubość
taśmy żelatynowej, temperatura, czas trwania procesów jednostkowych, wilgotność etc).
Literatura:
1. Gullapalli, R. P.: Ibuprofen-containing softgels. US Patent 6 251 426 - 2001.
2. Fridrun Podczeck, Brian E. Jones: Pharmaceutical Capsules – 2004.
3. Martin Malmsten: Surfactants and Polymers in Drug
Delivery – 2002.
4. James Swarbrick, James C. Boylan: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Informa Health
Care, 2004.
5. Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes: Modern Pharmaceutics. Informa Health Care, 2002.
6. Babel, W.: Gelatine in pharmaceutical applications.
Pharmaceut. Manuf. Packing Sourcer 2000; 6: 63–66.
7. Radivojevich, F., Joss, H. and Dvorsky, S.: Therapeutic
coronary composition in the form of soft gelatine capsules. EP 0 143 857 - 1983.
8. Brox, W.: Soft gelatin capsules and methods for their
production. US Patent 4 744 988. -1988.
9. Brox, W., Zande, H. and Meinzer, A.: Soft gelatin capsu-
le manufacture. EP 0 649 651 – 1993.
10. Draper, P. R., Tanner, K. E., Getz, J. J., Burnett, S. and
Youngblood, E.: Film forming compositions comprising
modified starches and iota-carrageenan and methods for
manufacturing soft capsules using same. International
Patent Application WO 0 103 677 - 1999.
11. Fischer, G.: Gelatin capsules for the controlled release of
the active agent, and process for their preparation. EP 0
240 581 - 1986.
12. Gardella, L. A. and Kesler, H.: Gelatin-encapsulated digoxin solutions and method of preparing the same. US
Patent 4 002 718 - 1977.
13. Menard, R., Tomka, I., Engel, W. D. and Brocker, E.:
Process to manufacture starch-containing shaped bodies,
mass containing homogenized starch and device to manufacture soft capsules. International Patent Application
WO 0 137 817 - 1999.
14. Winston Jr., P. E. Miskiel, F. J. Valli, R. C.: Composition and process for gelatin-free soft capsules.US Patent
5342626 – 1994.
15. Rouffer, M. T.: Self-emulsifying ibuprofen solution and
soft gelatin capsule for use therewith. US Patent 6 221
391 - 2001.
16. Victorov H.,Tacescu T., Calin C. Tacescu D., Marcu L.,
Calin V.: Servo control for capsule making machine. US
Patent 7247010 – 2003.
17. Shah, N. H., Stiel, D., Infeld, M. H., Railkar, A. S., Malick, A. W. and Patrawala, M. : Elasticity of soft gelatin
capsules containing polyethylene glycol 400 – quantitation and resolution. Pharm. Technol. 1992; 3:126–131.
18. Shin, H. J., Choi, N. H., Kim, J. W., Yang, S. G. and
Hong, C. I.: Cyclosporin -containing microemulsion preconcentrate composition. US Patent 6 063 762 - 2000.
19. Gennadios, Aristippos Non-gelatin substitutes for oral
delivery capsules, their composition and process of manufacture. US Patent 6214376 – 2001.
20. Woo, J. S.: Cyclosporin soft capsule composition. EP 0
650 721 – 1995.
21. Woo, J. S.: Cyclosporin-containing soft capsule preparations. International Patent WO 9 748 410 – 1997.
Adres do korespondencji:
Robert Pluta
Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej,
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, e-mail [email protected]