Objawy pozawątrobowe u chorych z przewlekłymi wirusowymi

Objawy pozawątrobowe u chorych z przewlekłymi wirusowymi
zapaleniami wątroby.
Dr n. med. Joanna Jabłońska
Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych
Instytutu Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych AM w Warszawie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Janusz Cianciara
Wirusy hepatotropowe, zwłaszcza te, które powodują przewlekłe zakażenia (wirusy zapalenia wątroby
typu B i C - hepatitis B virus - HBV i hepatitis C virus - HCV), mogą wywoływać objawy chorobowe
dotyczące także narządów innych niż wątroba (1,2). Niejednokrotnie s? one dla chorych bardziej
dokuczliwe niż sama choroba wątroby. Wydaje się, że manifestacje pozawątrobowe w znacznym
stopniu zależ? od mechanizmów immunologicznych, często nieswoistych. W przewlekłych zakażeniach
dochodzi do powstawania kompleksów immunologicznych zarówno krążących, jak i powstających w
poszczególnych narządach lub tkankach. Mogą powstawać autoprzeciwciała i limfocyty T reagujące z
własnymi antygenami gospodarza. Poza tym same wirusy mogą namnażać się w tkankach innych niż
wątroba i powodować ich patologie (3,4,5,6,7).
Jeżeli wykrywa się zakażenia wirusami zapaleń wątroby wśród osób często hospitalizowanych i
mających kontakt ze służb? zdrowia (np. u pacjentów dializowanych), może powstać wątpliwoąć, czy
zakażenia te nie są wtórne, jatrogenne. Ostatnie badania sugerują, że przynajmniej niektóre
schorzenia i nieprawidłowości mają związek przyczynowo-skutkowy z zakażeniem wirusami
hepatotropowymi. W przypadku wirusa zapalenia wątroby typu B są to: guzkowe zapalenie tętnic
(9,10) oraz kłębkowe błoniaste i błoniastorozplemowe zapalenia nerek (11,12), zaś w przypadku
wirusa zapalenia wątroby typu C: krioglobulinemia, małopłytkowość, kłębkowe błoniastorozplemowe
zapalenie nerek, porfiria skórna późna, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy (1,2,3,4,11). Również
wiele innych chorób i nieprawidłowości, które mogą współwystępować z zakażeniem HBV i HCV,
podejrzewa się o to, że są powiązane etiologicznie z tymi wirusami, chociaż związek ten nie został
udowodniony.
HBV
Guzkowe zapalenie tętnic (polyarteritis nodosa - PAN)
Jest to choroba polegająca na uogólnionym martwiczym zapaleniu naczyń. Procesem chorobowym
objęte są małe i średnie tętnice i tętniczki, w których dochodzi do włóknistej martwicy, powstawania
mikrotętniaków, przewężeń i niedrożności. Najczęściej zajęte narządy to: nerki, wątroba, układ
nerwowy i krezka. Klinicznie guzkowe zapalenie tętnic manifestuje się jako nadciśnienie tętnicze,
eozynofilia, bóle brzucha, gorączka, wysypka, zapalenie stawów. U 30-70% chorych stwierdza się
cechy zakażenia HBV (4,9). Nasilenie zmian w naczyniach nie idzie w parze z nasileniem zapalenia
wątroby, które często przebiega łagodnie. Przebieg choroby jest zmienny. Szacuje się, że 30-50%
pacjentów umiera z powodu zapalenia naczyń. Złe rokowniczo objawy to: proteinuria >1 g na dobę,
niewydolność nerek, zajęcie przewodu pokarmowego, układu nerwowego i kardiomiopatia (10).
Przed wprowadzeniem do lecznictwa glikokortykosteroidów tylko 13% pacjentów z guzkowym
zapaleniem tętnic przeżywało 5 lat. Obecnie u chorych z PAN nie zakażonych HBV, zwłaszcza w
przypadku ciężkich układowych zapaleń naczyń i zajęcia niezbędnych do życia narządów, leczenie
zaczyna się od pulsów metyloprednizolonu (15 mg/kg raz na dobę przez 1-3 dni), następnie zaś
podaje się prednizon w dawce 1 mg/kg masy ciała, obniżając tę dawkę po uzyskaniu poprawy
klinicznej. W przypadku nawrotów rokowanie poprawia dołączenie do leczenia cytostatyków,
zwłaszcza cyklofosfamidu. U osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B podejmowano
obiecujące próby stosowania leków przeciwwirusowych - przede wszystkim interferonu alfa 2b lub
widarabiny. Obiecują ącym lekiem w przypadku guzkowego zapalenia tętnic może być lamiwudyna, na
razie jednak brak prac opisujących jej stosowanie w tej chorobie.
Kłębkowe zapalenia nerek
Z zakażeniem wirusami hepatotropowymi współistnieją najczęściej błoniaste (membranous
glomerulonephritis - MGN) i błoniastorozplemowe kłębkowe zapalenia nerek (membranoproliferative
glomerulonephritis - MPGN) (4,11).
Błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych związane z zakażeniem HBV najczęściej występuje u dzieci,
zwłaszcza chłopców, na obszarach, gdzie zakażenie tym wirusem jest endemiczne - w Afryce, Azji,
wschodniej Europie. Przeważnie ta patologia nerek manifestuje się jako zespół nerczycowy. U dzieci
zazwyczaj nie dochodzi do pojawienia się niewydolności nerek. Chociaż w większości przypadków nie
ma wywiadu dotyczącego choroby wątroby, badanie histopatologiczne wykazuje zazwyczaj jej
przewlekłe zapalenie. Rozpoznanie błoniastego zapalenia kłębuszków nerkowych, związanego z
zakażeniem HBV ustala się na podstawie występowania serologicznych markerów zakażenia tym
wirusem, obecności w kłębkach nerkowych kompleksów immunologicznych i złogów zawierających
jeden lub kilka antygenów wirusa (HBs, HBe lub HBc). U dzieci zwykle w ciągu kilku miesięcy lub lat
dochodzi do samoistnego wyzdrowienia - po 2 latach u 85% chorych, zaś po 7 latach u 95%. Często
towarzyszy temu serokonwersja w układzie HBe. Jeżeli natomiast MGN pojawia się u osób dorosłych,
rokowanie jest poważniejsze - choroba ma charakter postępujący, bez okresów remisji (4,12,13).
Jedną z form leczenia kłębkowych zapaleń nerek jest stosowanie glikokortykoidów i leków
immunosupresyjnych. Jednak u osób, u których patologia nerek związana jest z zakażeniem HBV taka
terapia wywołuje jedynie przejściowe lub niecałkowite remisje, zaś w jednym z doniesień stwierdzono,
że może zwiększać ?miertelno?ć. Inny sposób leczenia tych chorób nerek polega na zastosowaniu
leków przeciwwirusowych (4,14). Stosowanie interferonu powoduje długotrwałą poprawę u tych
chorych, u których dochodzi do zahamowania replikacji HBV, choć być może zespół nerczycowy może
ulec remisji także u pacjentów, u których nie dochodzi do serokonwersji. Wydaje się, że dzieci lepiej
odpowiadają na taką terapię niż dorośli. Niewiele dotychczas wiadomo na temat skuteczności
analogów nukleozydowych w leczeniu pacjentów z kłębkowymi zapaleniami nerek, związanymi z
zakażeniem HBV.
HCV
Autoagresja
Często spotykane u pacjentów zakażonych wirusami zapalenia wątroby (szczególnie wirusem typu C)
są zaburzenia autoimmunologiczne. U części pacjentów można wykryć obecność w surowicy
przeciwciał przeciwtkankowych, częściej niż w pozostałej populacji występują u nich towarzyszące
choroby z autoagresji (2,3,15). Autoprzeciwciała nieswoiste narządowo, takie jak przeciwciała
przeciwko mięśniom gładkim (SMA) i przeciwjądrowe (ANA) występują u około jednej trzeciej osób
zakażonych HCV (5,6). Rzadziej spotyka się przeciwciała przeciwko mikrosomom nerki i wątroby (anty
LKM1) - występują one w 0-5% przypadków (8). Wydaje się, że ekspresja zjawisk
autoimmunologicznych zależy raczej od czynników związanych z gospodarzem niż z typem wirusa (3).
Niekiedy, w sytuacjach, gdy poziom autoprzeciwciał jest wysoki, obraz kliniczny zakażenia HCV może
przypominać autoimmunologiczne zapalenie wątroby typu I. Opisywane są także przypadki
współistnienia procesu autoimmunologicznego i choroby spowodowanej przez wirusy hepatotropowe.
Leczenie przeciwwirusowe może przynieść w takich sytuacjach dobre efekty, lecz terapia interferonem
może także zaostrzyć autoimmunologiczny komponent u niektórych pacjentów. Próbowano stosowania
u takich pacjentów glikokortykoidów - z dobrym efektem.
Krioglobulinemia
Krioglobulinemia to obecność we krwi immunoglobulin wytrącających się w chłodzie i ponownie
rozpuszczających się po podgrzaniu. Według klasyfikacji zaproponowanej przez Broueta w roku 1974
można wyróżnić 3 typy krioglobulinemii:
Typ I - monoklonalne immunoglobuliny, zazwyczaj występujące w chorobach rozrostowych układu
chłonnego.
Typ II - monoklonalne IgM + poliklonalne IgG.
Typ III - poliklonalne IgG i IgM.
Zazwyczaj immunoglobuliny w krioglobulinemii typu II i III mają aktywność czynnika
reumatoidalnego.
Mieszana krioglobulinemia jest określana jako wtórna, jeżeli towarzyszy przewlekłym stanom zapalnym
lub chorobom autoimmunologicznym i rozrostowym układu chłonnego. W przypadkach, w których nie
można znaleźć pierwotnej przyczyny, krioglobulinemia określana jest jako samoistna.
Objawy kliniczne krioglobulinemii związane są z zapaleniem drobnych naczyń, wywoływanym przez
złogi krioglobulin odkładające się w ich ścianach. S? to zwykle zaburzenia układowe, manifestujące się
jako: plamica, osłabienie, bóle stawów, polineuropatia obwodowa, niekiedy uszkodzenie nerek
przebiegające z proteinurią i zespołem nerczycowym. Trzy pierwsze objawy nazywane są triadą
Melzera.
Pojawianie się krioglobulin obserwowano w wielu stanach chorobowych: chorobach rozrostowych,
zakaźnych, w ostrych i podostrych zapaleniach nerek, w przewlekłych chorobach wątroby. W
przeszłości występowanie mieszanej samoistnej krioglobulinemii wiązano z zakażeniem HBV. Istotnie,
u około 15% osób zakażonych HBV stwierdza się obecność krioglobulin, jednak zazwyczaj zjawisku
temu nie towarzyszą objawy kliniczne (4). Dopiero po wprowadzeniu do powszechnego użytku testów
wykrywających zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C i metody oznaczania RNA wirusa (RTPCR) wykazano, że większość chorych z klinicznie jawną krioglobulinemi? - około 90% - jest zakażona
HCV. Co ciekawe, w krioprecypitacie materiał genetyczny wirusa występuje czę?ciej i w większych
stężeniach niż w nadsączu. Wyniki te sugerują bezpośrednią rolę wirusa zapalenia wątroby typu C w
powstawaniu krioglobulinemii. U 20-55% pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby
typu C występuje mieszana krioglobulinemia, lecz w większości przypadków nie wywołuje ona
objawów klinicznych (1,2,4,8,16).
Pacjentów można podzielić na trzy grupy:



osoby z jawną klinicznie krioglobulinemią z prawidłowymi transaminazami i
niewielkimi zmianami w biopsji wątroby,
osoby z objawową krioglobulinemią i jednocześnie z zapaleniem wątroby,
osoby z zapaleniem wątroby i wykrywalnymi krioglobulinami, lecz bez objawów
krioglobulinemii.
U wszystkich chorych, u których stwierdza się markery zakażenia HCV, w tym obecność HCV RNA,
warto jest próbować leczenia przeciwwirusowego, najlepiej stosując jednocześnie interferon i
rybawirynę. Jeżeli istniej? przeciwwskazania do zastosowania interferonu, można próbować stosować
rybawirynę w monoterapii, co niekiedy przynosi znaczną poprawę kliniczną. Jednak u części pacjentów
leczenie przeciwwirusowe nie daje dobrych efektów. W takich przypadkach można podawać leki
immunosupresyjne (17).
Kłębkowe zapalenia nerek
Mogą one towarzyszyć krioglobulinemii lub być od niej niezależne (18). O ile częste występowanie
markerów infekcji HCV u pacjentów dializowanych może wynikać z zakażeń jatrogennych, to u
pacjentów z błoniastorozplemowym i błoniastym kłębkowym zapaleniem nerek oraz samoistn?
mieszan? krioglobulinemi? stwierdza się często zakażenie HCV jeszcze przed rozpoczęciem programu
dializ. Wydaje się, że zakażenie HCV odgrywa poważn? rolę w patogenezie kłębkowych zapaleń nerek,
zwłaszcza błoniastorozplemowego. Mechanizmy uszkodzenia nerek w zakażeniu HCV pozostają
niejasne. Największe znaczenie przypisuje się odkładaniu się kr?ż?cych kompleksów immunologicznych
zawierających antygeny wirusa, przeciwciała anty-HCV, komplement (zwłaszcza C3). Pierwszy typ
MPGN najczęściej występuje u osób w średnim wieku po 10-15-letnim zakażeniu HCV. Zwykle w
surowicy chorych stwierdza się występowanie krioglobulin, czynnika reumatoidalnego i obniżenie
poziomu komplementu. U 30% pacjentów zakażonych HCV może dojść do nawrotu
błoniastorozplemowego kłębkowego zapalenia w przeszczepionej nerce, lecz rzadko prowadzi to do jej
niewydolności (19). Opisano kilku pacjentów, u których stwierdzono związek pomiędzy zakażeniem
HCV a wystąpieniem błoniastego zapalenia kłębków nerkowych - u jednego z nich metodami
immunocytochemicznymi udowodniono obecno?ć białek rdzeniowych wirusa w kłębkach nerkowych
(4,8,11). Dodatkowym argumentem za udziałem HCV w patogenezie kłębkowych zapaleń nerek jest
dobra odpowiedź na leczenie przeciwwirusowe, choć w niektórych przypadkach może dojść do
pogorszenia czynności nerek podczas terapii interferonem (11,18). Jednak dostępne piśmiennictwo
podaje mało przypadków leczonych pacjentów, a wyniki leczenia okre?la jako niejednoznaczne, za? w
przypadkach chorych dobrze reagujących na leczenie nie są znane wyniki odległe.
Zaburzenia hematologiczne
Najczęściej występującym u chorych zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C zaburzeniem
hematologicznym jest małopłytkowość. Stwierdza się ją u około 40% pacjentów (w porównaniu np. do
19% chorych zakażonych HBV) (20,21). U około 90% osób zakażonych HCV występują podwyższone
poziomy immunoglobuliny G związanej z płytkami krwi (platelet-associated immunoglobulin G). Często
małopłytkowo?ć koreluje z występowaniem przeciwciał antyfosfolipidowych. Metodą PCR wykrywano
w płytkach osób zakażonych HCV materiał genetyczny wirusa zapalenia wątroby typu C.
Obserwowano występowanie autoimmunologicznej małopłytkowości u osób zakażonych HCV podczas
kuracji interferonem (20).
Nie można wykluczyć, że HCV, jako wirus częściowo limfotropowy (22) może powodować choroby
rozrostowe układu chłonnego. Opisano 10 przypadków chłoniaka złośliwego wywodzącego się z
limfocytów B, w których u części pacjentów wykryto obecność HCV RNA w zmienionych nowotworowo
komórkach szpiku i węzłów chłonnych (4).
Choroby tarczycy
Zakażenie HCV często współistnieje z zaburzeniami czynności tarczycy, zwłaszcza z jej
niedoczynnością. Nie ustalono jednoznacznie, czy choroba Hashimoto związana jest z przewlekłym
zakażeniem HCV, jednak u pacjentów zakażonych tym wirusem stwierdza się częste występowanie
przeciwciał przeciwtarczycowych (15). Klinicznie jawne choroby tarczycy częściej występują u kobiet i
u osób z krążącymi przeciwciałami przeciwtarczycowymi. Szczególnie często zaburzenia funkcji
tarczycy, zarówno nadczynność, jak i niedoczynność, spotyka się u chorych z przewlekłym zapaleniem
wątroby typu C leczonych interferonem (2,3,4).
Choroby ślinianek
U osób zakażonych HCV opisywane są zmiany w śliniankach, często o charakterze zapalenia
limfocytarnego, niekiedy prowadzące do objawów zespołu Sjögrena. Zespół suchości błon śluzowych
jamy ustnej stwierdza się u 14-50% osób zakażonych HCV. Zmiany te nie korelują zazwyczaj z
występowaniem kseroftalmii (23).
Choroby skóry
Szereg zespołów dermatologicznych także wydaje się mieć związek z zakażeniem wirusem zapalenia
wątroby typu C. Znamiennie częściej niż w pozostałej populacji u pacjentów tych stwierdza się
występowanie liszaja płaskiego. Jest to schorzenie wynikające z zaburzeń immunologicznych, co
podtrzymuje tezę, że HCV może stymulować procesy autoimmunologiczne. Objawy liszaja płaskiego
mogą ulegać zaostrzeniu podczas leczenia interferonem (3,23).
Krioglobulinemia związana z zakażeniem HCV może powodować zmiany na skórze, zazwyczaj w
przebiegu vasculitis (7). Najbardziej typowe są zmiany plamiste, wygórowane na podudziach, choć
zdarzają się także inne lokalizacje.
Innym zespołem dermatologicznym towarzyszącym przewlekłemu zapaleniu wątroby typu C jest
najczęściej występuj?ca forma porfirii - porfiria skórna późna (porphyria cutanea tarda - PCT).
Przyczyną tego zaburzenia jest obniżona aktywność dekarboksylazy uroporfirynogenu. Ten defekt
enzymatyczny nie wystarcza jednak do wystąpienia objawów porfirii - muszą dołączyć się doń czynniki
zewnętrzne, takie jak spożycie alkoholu, nadmiar estrogenów lub żelaza. Objawami są pęcherzowe
zmiany na skórze, często pojawiające się po ekspozycji na słońce, zaś po dłuższym okresie choroby przebarwienia i odbarwienia (25).
W powiązaniu z zakażeniem HCV opisywane są sporadyczne przypadki takich chorób, jak: rumień
guzowaty, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, bielactwo (7,23).
Zaburzenia neurologiczne
Zaburzenia neurologiczne u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C zazwyczaj
związane są z krioglobulinemią. Najczęściej są to polineuropatie obwodowe, rzadziej stany otępienne,
porażenia nerwów czaszkowych lub udar mózgu. W przeciwieństwie do zmian skórnych zaburzenia te
nie ustępuj?, a niekiedy ulegaj? zaostrzeniu podczas leczenia interferonem (3,4).
Choroby tkanki łącznej
Niektórzy autorzy sugerują związek pomiędzy zakażeniem HCV a reumatoidalnym zapaleniem stawów
oraz zapaleniem wielomięśniowym. Bez wątpienia u osób zakażonych HCV często stwierdza się
obecność czynników reumatoidalnych. Inne zaburzenia, np. zespół CREST, także znamiennie często
współistnieją z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C (3,8).
Podsumowanie
Jak wynika z przedstawionych wyżej przykładów, pozawątrobowe objawy wirusowych zapaleń wątroby
stawiają lekarza przed trudnym wyborem. Z jednej strony, w przypadku patologii wywołanych
zakażeniem wirusowym logiczne jest podjęcie próby leczenia tego zakażenia. Eliminacja przyczyny
powinna doprowadzić także do zlikwidowania jej skutków - problemów wtórnie towarzyszących
chorobie podstawowej. Problemem jest jednak brak skutecznych leków, których stosowanie nie
powoduje wystąpienia zaburzeń immunologicznych. W przypadku zakażenia wirusami
hepatotropowymi lekiem najdłużej stosowanym i o potwierdzonej skuteczności jest interferon alfa.
Jest to cytokina wytwarzana przez białe krwinki lub komórki limfoblastyczne, które zostały
eksponowane na żywe lub inaktywowane wirusy. Jednak, jako substancja wywierająca złożony efekt
immunostymulacyjny i immunomodulacyjny, lek ten sam w sobie może powodować różnorakie
patologie. Opisywane są liczne powikłania towarzyszące kuracji interferonem, np.:
autoimmunologiczne choroby tarczycy (występujące zwłaszcza u chorych zakażonych HCV),
autoimmunologiczna małopłytkowość, niekiedy zespoły toczniopodobne, zapalenie mięśni i stawów
oraz wiele innych. Ponieważ większość tych powikłań zależy od mechanizmów immunologicznych,
stosowanie interferonu w celu leczenia patologii o takim podłożu może być ryzykowne.
W ostatnich latach w leczeniu zakażeń wirusami hepatotropowymi zaczęto stosować także leki nowej
generacji - analogi nukleozydowe. W przypadku zakażenia HBV udowodniono aktywność
przeciwwirusową lamiwudyny, zaś prowadzone są próby kliniczne dotyczące innych analogów: np.
famcyklowiru i entekawiru. Lamiwudyna w monoterapii powoduje serokonwersję w układzie antygenu
HBe u około 40% leczonych pacjentów, za? u około 70% poprawę histologiczn?. Problemem jest
powstawanie szczepów wirusa odpornych na ten lek. Ze względu na łatwość stosowania (1 tabletka
leku raz dziennie), bezpieczeństwo i brak efektu immunostymulującego lamiwudyna może być lekiem
bardzo pomocnym w leczeniu manifestacji pozawątrobowych u osób zakażonych HBV, brak jest
jednak prac, które by takie działanie potwierdzały.
W zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu C nie znaleziono dotychczas leku, który miałby
potwierdzoną aktywność przeciwwirusową w monoterapii. Udowodniono natomiast, że dołączenie
rybawiryny do interferonu prawie dwukrotnie podwyższa skuteczność leczenia. Stosowanie rybawiryny
bez interferonu nie powoduje eliminacji wirusa, chociaż niejednokrotnie dochodzi do obniżenia lub
normalizacji aktywności aminotransferaz. Podejmowano próby leczenia osób z kłębkowymi
zapaleniami nerek czy krioglobulinemią samą rybawiryną, lecz publikowane prace dotycz? bardzo
nielicznych grup pacjentów i trudno z nich wyciągać wiążące wnioski. W niektórych przypadkach
leczenie takie, w każdym razie podczas stosowania rybawiryny, przynosiło poprawę stanu klinicznego
pacjentów. Należy tu podkreślić, że rybawiryna jest lekiem bardzo drogim (kuracja miesięczna
kosztuje około 5000 zł) i może powodować objawy niepożądane - najczęściej hemolizę i
niedokrwistość.
W przypadkach, w których dominuje komponent immunologiczny stosowane są leki
immunosupresyjne, przede wszystkim glikokortykoidy. Chociaż podawanie ich może nasilać replikację
wirusów, to symptomatologia kliniczna często zmniejsza się. Glikokortykoidy do niedawna były z
wyboru stosowane w leczeniu samoistnej krioglobulinemii czy guzkowego zapalenia tętnic.
Reasumując, podczas badania pacjentów przewlekle zakażonych HBV i HCV należy zwracać uwagę na
możliwość wystąpienia objawów pozawątrobowych. Leczenie takich chorych jest trudne i musi być
dostosowane indywidualnie do każdego przypadku. Powinno być prowadzone przez wyspecjalizowane
ośrodki referencyjne, do których osoby z podejrzeniem takich zaburzeń powinny być bezzwłocznie
kierowane. Potrzebne s? także wieloośrodkowe badania dotyczące dużych grup pacjentów, które
pomogą ustalić długofalowe strategie leczenia chorych z pozawątrobowymi patologiami wywołanymi
przez wirusy hepatotropowe.
Piśmiennictwo:
1.
Di Bisceglia A.M.: Hepatitis C. Lancet 1998, 351-5.
2.
Durand J.M., Kaplanski G., Soubeyrand J.: Extrahepatic manifestations of hepatitis C virus
infection. Ann. Intern. Med. 1996, 125: 345.
3.
Pawlotsky J.M., Roudot-Thoraval F., Simmonds P., Mellor J. i wsp.: Extrahepatic Immunologic
Manifestations in Chronic Hepatitis C and Hepatitis C Virus Serotypes. Ann. Intern. Med. 1995,
122: 169-73.
4.
Wilson R.A.: Extrahepatic Manifestations of Chronic Viral Hepatitis. Am. J. Gastroenterol. 1997,
92: 4-17.
5.
Spengler U., Lechmann M., Irrang B. i wsp.: Immune responses in hepatitis C virus infection. J.
Hepatol. 1996, 24: 20-5.
6.
Abuaf N., Lunel F., Giral P. i wsp.: Non-organ specific autoantibodies associated with chronic C
virus hepatitis. J. Hepatol. 1993, 18: 359-64.
7.
Karlsberg P.L., Lee W.M., Casey D.L. i wsp.: Cutaneus Vasculitis and Rheumatoid Factor
Positivity as Presenting Signs of Hepatitis C Virus - Induced Mixed Cryoglobulinemia. Arch.
Dermatol. 1995, 131: 1119-23.
8.
Pawlotsky J.M., Yahia M.B., Chantal A. i wsp.: Immunological Disorders in C Virus Chronic Active
Hepatitis: A Prospective Case-control Study. Hepatology 1994, 19: 841-8.
9.
Gullevin L., Lhote F., Cohen P. i wsp.: Polyarteritis nodosa related to hepatitis B virus: A
prospective study with long-term observation of 41 patients. Medicine (Baltimore) 1995, 74:
238-53.
10. Guillevin L., Lhote F., Gayroud M. i wsp.: Prognostic factors in polyarteritis nodosa and ChurgStrauss Syndrome: A prospective study in 342 patients. Medicine 1996, 75(1): 17-28.
11. Couser W.: Glomerulonephritis. Lancet 1999, 353: 1509-15.
12. He X.Y., Fang L.J., Zhang Y.E. i wsp.: In situ hybridization of hepatitis B DNA in hepatitis Bassotiated glomerulonephritis. Ped. Nephrol. 1998, 12(2): 117-20.
13. Lai K.N., Ho R.T., Tam J.S. i wsp.: Detection of hepatitis B virus DNA and RNA in kidneys of HBV
related glomerulonephritis. Kidney Int. 1996, 50(6): 1965-77.
14. Lai K.N., Tam J.S., Lin H.J. i wsp.: The therapeutic dilemma of the usage of corticosteroid in
patients with membranous nephropathy and persistent hepatitis B surface antigenemia.
Nephron. 1990, 54: 112-7.
15. Fernandez-Soto L., Gonzales A., Escobar-Jimenez F. i wsp.: Increased risk of autoimmune
thyroid disease in hepatitis C vs hepatitis B before, during and after discontinuing interferon
therapy. A. Intern. Med. 1998, 158(13): 1445-53.
16. Sansonno D., Cornacchiulo V., Iacobelli A.R. i wsp.: Localization of Hepatitis C virus antigens in
liver and skin tissues of chronic hepatitis C virus - infected patients with cryoglobulinemia.
Hepatology 1995, 21(2): 305-12.
17. Lunel F.: Management of cryoglobulinemia related to hepatitis C. W: Aroyo V., Bosch J..,
Bruguera M. i wsp.: Treatment of liver diseases. Barcelona, Masson 1999, 313-8.
18. Daghestani L., Pomeroy C.: Renal manifestations of hepatitis C infection. Am. J. Med. 1999,
106(3): 347-54.
19. Brunkhorst R., Kliem V., Koch K.M.: Reccurence of membranoproliferative glomerulonephritis
after renal transplantation in a patient with chronic hepatitis C. Nephron. 1996, 72: 465-7.
20. Durand J.M., Cretel E., Retornaz F. i wsp.: Alpha interferon therapy in thrombocytopenia
associated with hepatitis C virus (HCV) infection. J. Hepatol. 1994, 21: 277.
21. Nagamine T., Othuka T., Takehara K. i wsp.: Thrombocytopenia associated with hepatitis C viral
infection. J. Hepatol. 1996, 24(2): 135-40.
22. Artini M., Natoli G., Avantaggiati M.I. i wsp.: Detection of replicative intermediates of viral RNA
in peripheral blood mononuclear cells from chronic hepatitis C virus carriers. Arch. Virol. 1993,
8: 23-29.
23. Pawlotsky J.M., Voisin M.C., Krawczynski K. i wsp.: Salivary gland lesions in patients with
chronic hepatitis C. Hepatology 1994, 10: 248A.
24. Daoud M.S, Gibson L.E., Daoud S. i wsp.: Chronic hepatitis C and skin diseases: A review. Mayo
Clin. Proc. 1995, 70: 559-64.
25. Navas S., Bosch O., Castillo I. i wsp.: Porphyria cutanea tarda and hepatitis C and B viruses
infection: a retrospective study. Hepatology 1995, 21(2): 279-84.