Leki przeciwbólowe Stomatologia - ćwiczenia Mechanizmy działania leków przeciwbólowych Hamowanie powstawania PGs, odpowiedzialnych za uwrażliwianie nocyceptorów – hamowanie układu nocyceptywnego – jakie leki? Blokowanie kanałów napięcio-zależnych i zahamowanie przewodzenia info o bólu – jakie leki? Blokowanie uwalniania glutaminianu, który pobudza receptory NMDA - jakie leki? Wywoływanie hiperpolaryzacji błony postsynaptycznej i hamowanie info o bólu – jakie leki? Hamowanie zwrotnego wchłaniania 5-HT i NA w układzie nocyceptywnym – jakie leki? Zwalczanie doznań bólowych za pomocą leków Zapobieganie nadwrażliwości nocyceptorów poprzez hamowanie syntezy prostaglandyn za pomocą NSAIDs. Obwodowe działanie p/bólowe uzyskiwane za pomocą opioidów Zapobieganie powstawaniu pobudzeń nocyceptorów przez stosowanie powierzchniowo lub nasiękowo LA Hamowanie przewodzenia w nerwach i drogach bólowych – LA Hamowanie bólu za pomocą działania ośrodkowego – opioidy, leków p/depresyjnych Wpływ na towarzyszące bólom przeżycia za pomocą opioidów, neuroleptyków i leków p/depresyjnych Leki przeciwbólowe Nienarkotyczne leki przeciwbólowe Paracetamol Metamizol Nefopam Narkotyczne leki przeciwbólowe NLPZ NLPZ/ NSAIDs Niesteroidowe Leki Przeciwzapalne NLPZ Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID) W jaki sposób powstają PGs? Za jakie fizjologiczne i patologiczne procesy odpowiadają PGs? Jak działają NLPZ? Jak działają NLPZ? Rodzaje cyklooksygenazy W jaki sposób dzieli się NLPZ-ty? Podział NLPZ ze względu na powinowactwo do poszczególnych COX. Leki o podobnym działaniu na COX-1 i COX-2 Preferencyjne inhibitory COX-1 • • • • ASA Indometacyna Ketoprofen Flurbiprofen • • • • Ibuprofen Naproksen Diklofenak Sulindak Jakie różnice zauważasz między: • ketoprofenem a celekoksybem • Tradycyjnymi NLPZ a koksybami Preferencyjne inhibitory COX-2 • Nimesulid • Meloksykam • Nabumeton Selektywne inhibitory COX-2 • • • • • Celekoksyb Rofekoksyb Waldekoksyb Etorikoksyb Lumirakoksyb Układ leków w zależności od stopnia (wyrażona w %) hamowania COX-1 przy założeniu, że COX-2 jest hamowany w 80% Związki % Rofekoksyb 18 NS398 20 Meloksikam 22 Nimesulid 40 Celekoksyb 61 Diklofenak 70 Piroksikam 71 Salicylan sodu 80 Indometacyna 85 Naproksen 86 Ibuprofen 87 Ketoprofen 92 ASA 98 Flurbiprofen 100 Wyjaśnij mechanizm działania NLPZ: Działania przeciwbólowego Działania przeciwgorączkowego Działania przeciwzapalnego NLPZ Jakie działania niepożądane wynikają z mechanizmu działania NLPZ? Owrzodzenia śluzówki górnego odcinka przewodu pokarmowego Ostra gastropatia krwotoczna (nadżerkowa) jest niezapalnym uszkodzeniem błony śluzowej żołądka. Zahamowanie syntezy PGs Przedstaw mechanizm wymienionego działania niepożądanego. Które leki spośród NLPZ w najwyższym stopniu wykazują to dz.n.? PGs pobudzają wydzielanie śluzu i wodorowęglanów oraz utrzymują prawidłowy przepływ krwi. Minimalizacja działania niepożądanego związanego z owrzodzeniem Układ leków w zależności od stopnia (wyrażona w %) hamowania COX-1 przy założeniu, że COX2 jest hamowany w 80% Związki Względne ryzyko % Rofekoksyb 18 NS398 20 Meloksikam 22 Nimesulid 40 Celekoksyb 61 Diklofenak 4,2 70 Piroksikam 13,7 71 Salicylan sodu 80 Indometacyna 11,3 85 Naproksen 9,1 86 Ibuprofen 2,0 87 Ketoprofen 23,7 92 ASA 98 Flurbiprofen 100 Czynniki, które nasilają wrzodotwórcze działanie NLPZ Czas terapii Stosowanie leków w wysokich dawkach Starszy wiek Wcześniejsze występowanie choroby wrzodowej żołądka Leki: Przeciwagregacyjne: klopidogrel, Antykoagulanty: acenokumarol, warfaryna, Glikokortykosteroidy Łączenie NLPZ Niewydolność nerek i jego następstwa Retencja sodu i wody Hiperkaliemia ↓RBF Martwica brodawek nerkowych ↓GFR Niewydolność nerek Wzrost ciśnienia tętniczego Wzrost ciśnienia tętniczego Hamowanie PGI2 w śródbłonku Wzrost syntezy TXA2 (inhibitory COX-2) Wpływ na nerki Wpływ na układ krążenia Wzrost ciśnienia tętniczego Zaostrzenie niewydolności serca Zwiększone ryzyko zatorów tętnic (zawał mięśnia sercowego, udar) Komunikat do fachowych pracowników służby zdrowia – wiceprezes ds. produktów leczniczych W 2012 roku Europejski Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u ludzi rozpatrzył najnowsze doniesienia dotyczące ryzyka występowania działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego po stosowaniu nieselektywnych NLPZ i … Korzyści ze stosowania diklofenaku przewyższają ryzyko, jednakże obecnie dostępne dane wskazują na zwiększenie ryzyka występowania zdarzeń zakrzepowych tętnic w związku ze stosowaniem diklofenaku, podobne do selektywnych COX-2. Stosowanie diklofenaku jest obecnie przeciwwskazane u osób ze stwierdzoną zastoinową niewydolnością serca (klasy II – IV wg NYHA), chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych lub chorobą naczyń mózgowych. U pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka zdarzeń sercowo naczyniowych (tj nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) należy ostrożnie rozważyć rozpoczęcie leczeniem diklofenakiem. U wszystkich pacjentów, diklofenak należy stosować w najmniejszej skutecznej dawce i przez okres nie dłuższy niż to konieczne do kontrolowania objawów. Działanie antyagregacyjne/proagregacyjne Nasilenie działań niepożądanych związanych z układem krążenia Układ leków w zależności od stopnia (wyrażona w %) hamowania COX-1 przy założeniu, że COX-2 jest hamowany w 80% Związki % Rofekoksyb 18 NS398 20 Meloksikam 22 Nimesulid 40 Celekoksyb 61 Diklofenak 70 Piroksikam 71 Salicylan sodu 80 Indometacyna 85 Naproksen 86 Ibuprofen 87 Ketoprofen 92 ASA 98 Flurbiprofen 100 Działania niepożądane NLPZ Owrzodzenia śluzówki górnego odcinka przewodu pokarmowego Enteropatie Odwracalna i nieodwracalna niewydolność nerek Retencja sodu i wody, wzrost ciśnienia tętniczego krwi Działanie antyagregacyjne / działanie proagregacyjne - KOKSYBY Reakcje alergiczne, skurcz oskrzeli – astma indukowana aspiryną (astma aspirynowa) Zespół Rey’a – ASA -przeciwwskazana u dzieci do 12 r.ż. Agranulocytoza - METAMIZOL W jaki sposób można minimalizować występowanie działań niepożądanych? Zapobieganie działaniom niepożądanym po NLPZ Zapobieganie owrzodzeniom przewodu pokarmowego Stosowanie Calcium carbonicum Tabletki dojelitowe Stosowanie syntetycznych prostaglandyn – mizoprostol (prep. Arthrotec) Stosowanie inhibitorów pompy protonowej Stosowanie leków krótko działających Ryzyko żołądkowo-jelitowe celekoksyb NLPZ Paracetamol w średnich dawkach 2g/dobę Naproksen + IPP Ryzyko sercowo-naczyniowe 65-letnia kobieta z aktywną chorobą wrzodową żołądka wymaga leczenie przeciwzapalnego (reumatoidalne zapalenie stawów). Kobieta nie leczy się z powodu chorób układu krążenia. Jaki lek/leki możesz jej przepisać. Wytłumacz dlaczego. Wytłumacz w oparciu o mechanizmy działania. Podaj, które leki można zastosować, a których należy unikać. 65-letnia z niewydolnością serca III klasa NYHA wymaga leczenia przeciwzapalnego/przeciwbólowego. Kobieta nie leczy się z powodu wrzodów żołądka. Jaki lek/leki możesz jej przepisać? Wytłumacz dlaczego. Wytłumacz w oparciu o mechanizmy działania. Podaj które leki można zastosować, a których należy unikać. Chemiczny podział tradycyjnych NLPZ NLPZ Zastosowanie ASA Zastosowanie ASA w stomatologii – Nipas – tabl. do zębodołu Pochodne kwasu salicylowego Kwas salicylowy Kwas acetylosalicylowy Salicylamid Salicylan choliny Wymień zastosowania dla poszczególnych leków. Wymień drogi podania w zależności od wskazania. Wymień działania niepożądane charakterystyczne dla poszczególnych leków. Przepisz lek w stanie zapalnym dziąseł. Nipas Wskazania suche zapalenie zębodołu oraz przywierzchołkowe i rozlane zapalenie zębodołu Stany po wyłuszczeniu małych zropiałych torbieli Stany po dłutowaniu zębów i uszkodzeniu zębodołu po zabiegach Działa przeciwzapalnie, przeciwobrzękowo i przeciwbólowo Przepłukać zębodół, umieścić 1-3 tabletek, przykryć tamponem i poczekać przez 20 min. Po tym czasie tabletki ulegają spęcznieniu i rozpuszczeniu Wymień różnice między ASA a Ibuprofenem Dawki stosowane: ASA Antyagregacyjna około 150 mg/dobę Przeciwbólowa i przeciwgorączkowa 1500 mg/dobę (350 - 500 mg pro dosi) Przeciwzapalna około 4000 mg/dobę TXA2 < PGI2 ASA ASA ma ograniczony wpływ na wzrost ryzyka powikłań krwotocznych, a szczególnie w przypadku tzw. „małych zabiegów stomatologicznych” American College of Chest Physicans z 2008 roku sugerują kontynuowanie leczenia ASA w okresie okołozabiegowym oraz stosowanie miejscowych sposobów hemostazy. Działania niepożądane ASA Owrzodzenia śluzówki górnego odcinka przewodu pokarmowego Hamowanie funkcji płytek krwi Retencja sodu i wody, wzrost ciśnienia tętniczego krwi Enteropatie Reakcje alergiczne; skurcz oskrzeli – astma indukowana aspiryną (astma aspirynowa) Niewydolność nerek Zespół Rey’a – przeciwwskazana u dzieci do 12 r.ż. Przepisujesz kobiecie ASA w dawce 500 mg. Jakie wydasz pacjentce ostrzeżenia? NLPZ Pochodne kwasu antranilowego Kwas mefenamowy Pochodne kwasu fenylooctowego Diklofenak Pochodne kwasu indolooctowego Indometacyna Tolmetyna Wymień zastosowania dla poszczególnych leków. Wymień drogi podania w zależności od wskazania. Wymień działania niepożądane charakterystyczne dla poszczególnych leków. Diklofenak Maksymalna dawka dobowa 150 mg Prowadzi do znacznego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, większych od rofekoksybu Względne ryzyko wystąpienia zgonu z powodu zaostrzenia niewydolności krążenia wynosi: Diklofenak 2,08 Rofekoksyb 1,7 Celekoksyb 1,75 Ibuprofen 1,37 Naproksen 1,22 Inne NLPZ 1,28 • (Gislason et al. , Arch of Int Med. 2009, 169, 104) NLPZ Pochodne kwasu fenylopropionowego Ibuprofen Ketoprofen Naproksen Pochodne kwasu fenamowego (oksykamy) Piroksikam Meloksikam Wymień zastosowania dla poszczególnych leków. Wymień drogi podania w zależności od wskazania. Wymień działania niepożądane charakterystyczne dla poszczególnych leków. Ibuprofen Dawki 1200-2400 mg Działania niepożądane Interakcje Zmniejszenie skuteczności ASA stosowanej we wtórnej prewencji zawału mięśnia sercowego Ibuprofen 8 godzin przed ASA lub 30 minut po ASA Ibuprofen i paracetamol Ibuprofen i kodeina NLPZ Inne Nabumeton Nimesulid Koksyby Celekoksib Parekoksib (Rofekoksib) Wymień zastosowania dla poszczególnych leków. Wymień drogi podania w zależności od wskazania. Wymień działania niepożądane charakterystyczne dla poszczególnych leków. Działania niepożądane selektywnych inhibitorów COX-2 Rofekoksyb badanie VIGOR Celekoksyb badanie CLASS Nienarkotyczne leki przeciwbólowe • • • • • acetaminophen apap panadol codipar acenol Pyralgina Paracetamol Metamizol Paracetamol acetaminophen apap panadol codipar acenol Paracetamol – mechanizm działania Hamowanie COX-2 w równowadze redoks, Aktywacja układu serotoninergicznego przez aktywację receptorów 5-HT3, Aktywacja układu endokannabinoidowego przez metabolit AM404. Działania niepożądane paracetamolu • Hepatotoksyczne ( 4g) • Uszkodzenie nerek • Agranulocytoza • Trombocytopenia • Wrzodotwórcze 2 g Interakcje z: • Etanolem • Lekami indukującymi CYP450 • Karbamazepina • Barbiturany • Ryfampicyna (Garcia Rodriguez L.A. & Hernandez-Diaz S.) N-acetylocysteina Leczenie bólu u osoby z chorobą wrzodową Paracetamol - 2 g (Garcia Rodriguez L.A. & Hernandez-Diaz S.) Paracetamol z kodeiną (FDA 325 mg) Czy paracetamol może nasilać działanie Tramadol wrzodotwórcze NLPZ? Dlaczego paracetamol może nasilać działanie wrzodotwórcze innych NLPZ? Metamizol (Pyralgina) Hamuje COX-2 i COX-3 Nasila syntezę substancji przeciwbólowych Hamuje zwrotne wchłanianie adenozyny w OUN – zmniejsza napięcie mięśni gładkich Działania niepożądane: Agranulocytoza Neutropenia Nefopam Hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny w układzie antynocyceptywnym Interakcje Podawanie aspiryny łącznie z warfaryną zwiększa ryzyko wystąpienia krwotoków Salicylany wypierają z połączeń z białkami leki przeciwzakrzepowe, sulfonamidy i doustne leki hipoglikemiczne NLPZ Zmniejszają efekt działania • IKA • Sartanów • Diuretyków pętlowych • Leków beta-adrenolitycznych • Przeciwpłytkowych dawek aspiryny Nasilają działanie • Doustnych leków przeciwcukrzycowych • Sulfonamidów • Doustnych leków przeciwzakrzepowych • Leków przeciwpadaczkowych silnie wiążących się z białkami krwi Interakcje Synergizm w zakresie działań niepożądanych po stosowaniu kilku NLPZ-ów Łączenie NLPZ z opioidami Leczenie bólu u osoby z astmą aspirynową Leczenie bólu u osoby z nadciśnieniem tętniczym Leczenie bólu u osoby stosującej acenokumarol lub warfarynę Leczenie bólu u osoby stosującej przewlekle NLPZ z powodu np. RZS Leczenie bólu u osoby z chorobą wrzodową Paracetamol/Paracetamol z kodeiną (FDA 325 mg) Niesteroidowe i nienarkotyczne leki przeciwbólowe zażywane w ciąży, znajdujące się na liście OTC Kategoria ryzyka wg FDA w zależności od okresu ciąży Trymestr Nazwa leku Przenikanie przez łożysko Zastosowanie w ciąży I II III B B B Tak Lek przeciwbólowy z wyboru Kwas D acetylosalicylowy D D Tak Przeciwwskazany z wyjątkiem szczególnych wskazań ** Ibuprofen B B D Tak Ketoprofen B B D Tak Stosować z zachowaniem środków ostrożności; nie stosować w III trymestrze ciąży * Naproksen B B D Tak Paracetamol ** - zwiększona śmiertelność okołoporodowa, skaza krwotoczna u noworodków, zmniejszenie ich masy ciała, przedłużona ciąża i poród, działanie teratogenne *- niedobór płynu owodniowego, przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u płodu z następowym nadciśnieniem płucnym u noworodków, nefrotoksyczność, skaza krwotoczna u płodu. Leki przeciwbólowe a ciąża Lek Kategoria wg FDA 1/2/3 tr. Grupa leku Przechodzi przez łożysko? Zastosowanie w ciąży Paracetamol B/B/B Nienarkotyczny, przeciwbólowy, przeciwgoraczkowy tak Lek z wyboru !!! Kwas acetylosalicylowy D/D/D Salicylan, przeciwbólowy, przeciwgoraczkowy tak Nie zalecany poza szczególnymi wskazaniami Ibuprofen B/B/D NLPZ, przeciwbólowy tak Stosować ostrożnie, unikać w III trymestrze ciąży Ketoprofen B/B/D NLPZ, przeciwbólowy tak Stosować ostrożnie, unikać w III trymestrze ciąży Naproksen B/B/D NLPZ tak Stosować ostrożnie, unikać w III trymestrze ciąży Słaby efekt zastosowanej dawki LA ↓pH tkanek Zapalenie Up-regulacja kanałów sodowych Hiperalgezja PGs Rozszerzenie naczyń krwionośnych NLPZ Zwiększona absorpcja LA Opioidowe leki przeciwbólowe Narkotyczne leki przeciwbólowe Silne analgetyki Narkotyczne leki przeciwbólowe -podział Morfina – ogólne działanie Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy Analgezja Euforia Sedacja Depresja układu oddechowego Tłumienie kaszlu Zwężenie źrenic (mioza) Nudności i wymioty (aktywacja ośrodka chemowrażliwego w pniu mózgu) Morfina – ogólne działanie Działanie obwodowe Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Wpływ na serce (petydyna) Rozkurcz obwodowych naczyń tętniczych i żylnych Wpływ na przewód pokarmowy Wpływ na drogi żółciowe Wpływ na nerki Wpływ na macicę Zastosowanie Analgezja Kaszel Biegunka Nalewka z opium (Tinctura Opii simplex) Loperamid Difenoksylat Kodeina Dekstrometorfan Zastosowanie w znieczuleniu Ostry obrzęk płuc Zawał, bolesne niedokrwienie mięśnia sercowego Działania niepożądane Nudności i wymioty Zaparcia Tolerancja Tolerancja krzyżowa Rotacja opioidów Uzależnienie fizyczne i psychiczne Depresja układu oddechowego Zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe Leczenie skutków niepożądanych działań opioidów Wymioty nawet u 40% chorych, ale p/wymiotnych nie stosuje się rutynowo, gdyż nie u wszystkich one wystepują U osób z wymiotami można stosować leki antydopaminergiczne np. haloperydol lub metoklopramid Leczenie skutków niepożądanych działań opioidów Zaparcia Stosowanie leków przeczyszczających Metylonaltrekson s.c. w przypadku gdy inne leki nie działają Względna siła analgetyczna opioidów Morfina p.o. na oksykodon p.o. – 1,5:1 to oznacza, że 15 mg morfiny odpowiada 10 mg oksykodonu Morfina p.o. na buprenorfinę przezskórną – 75:1 (60 mg morfiny p.o. na plaster buprenorfiny 35ug/h, co odpowiada 0,8 mg/24h) Morfina p.o. na fentanyl przezskórny – 100/150:1 (60 mg morfiny p.o. odpowiada 0,6 mg/24h fentanylu, czyli 25 ug/h) Drabina analgetyczna Lekami pomocniczymi tzw koanalgetyki wg WHO są środki niestosowane zasadniczo przeciwbólowo: Przeciwdepresyjne Neuroleptyki Przeciwpadaczkowe I stopień drabiny analgetycznej Paracetamol NLPZ II stopień drabiny analgetycznej Słabe opioidy Tramadol Kodeina –tabl. o natychmiastowym uwalnianiu Dihydrokodeina –tabl. o przedł. działaniu 60 mg co 12 h (max dobowa d. 240mg) + analgetyki nieopioidowe III stopień drabiny analgetycznej Morfina Fentanyl Buprenorfina Metadon Oksykodon Ból neuropatyczny Leki przeciwdepresyjne TLPD Amitryptylina Nortryptylina NSRI Wenlafaksyna Duloksetyna Opioidy Tramadol Morfina LA Lidokaina -5% plastry Przypadek kliniczny 39-letnia kobieta stosuje z powodu ciężkiej depresji amitryptylinę. Jakiego leku przeciwbólowego powinna unikać? Jaki rodzaj interakcji występuje? Jakiego efektu należy się spodziewać? Zespół serotoninowy Zaburzenia świadomości, poty, dreszcze, bóle brzucha, gorączka i biegunka SSRI Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne Sole litu Karbamazepina Leki przeciwbólowe –tramadol, nefopam Linezolid Przypadek nr 1 – Jaki spostrzegasz tu błąd? Pacjentka skierowana do poradni neurologicznej z powodu ostrych dolegliwości bólowych kręgosłupa lędźwiowo-krzyżowego z promieniowaniem do prawej kończyny dolnej. Objawy wystąpiły przed tygodniem podczas przenoszenia dużego ciężaru. Zdjęcie RTG wykazało dyskopatię na poziomie L5/S1 z zaawansowanymi zmianami zwyrodnieniowymi. W leczeniu zastosowano: diklofenak w dawce 1x75 mg domięśniowo, ketoprofen 2x50 mg, tyzanidynę 3x2 mg na dobę. Doraźnie pacjentka zażywa nimesulid w dawce 100 mg. W ostatnich dniach dolegliwości bólowe nieco się zmniejszyły, chora skarży się jednak na bóle brzucha, nudności i biegunkę. Zagadnienia do pracy na ćwiczeniach: Wymienić leki stosowane miejscowo w obrębie jamy ustnej o działaniu przeciwzapalnym. Różne podziały NLPZ-ów NLPZ-ty stosowane u dzieci NLPz-ty stosowane u osób z chorobą wrzodową NLPZ-ty stosowane u osób z astmą aspirynową Stosowanie NLPZ-ów u osób z nadciśnieniem Stosowanie u kobiet w ciąży Jak zastosować ibuprofen gdy pacjent stosuje ASA w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca (ASA 1 h przed Ibuprofenem lub 8h po) Stosowanie NLPZ i ASA przed zabiegami chirurgicznymi i stomatologicznymi Omówić błędy w preparatach typu: Gardan: aminophenazon i pyralginum Tabletki z krzyżykiem: aspiryna i fenacetyna i kofeina Cofedon: aminophenazonum, fenacetyna, kofeina, luminal Przypadki kliniczne 45-letni pacjent stosuje Acard 75 mg na dobę, ze względu na przebyty 3 lata temu zawał. Zgłosił się do stomatologa z bólem zęba Jaki lek przeciwbólowy mu przepiszesz i jakich wskazówek związanych ze stosowaniem udzielisz? W przypadku konieczności ekstrakcji zęba jakie zalecenia zastosujesz względem Acardu? Przypadki kliniczne 52-letni mężczyzna zgłosił się do stomatologa z bólem zęba. Oznajmił lekarzowi, że leczy się obecnie na chorobę wrzodową żołądka. Jaki lek przeciwbólowy zapiszesz? Przypadki kliniczne 5-letnie dziecko połknęło tabletki zawierające ASA. Przywieziono go na ER z nudnościami, krwawymi wymiotami, bólem brzucha. W badaniu stwierdzono u niego hiperwentylację, gorączkę, odwodnienie, dezorientację. Powyższe objawy są wynikiem… Co należy zastosować u dziecka? Jaki związek nasili wydalanie salicylanów? M254 Przypadki kliniczne Ze względu na przebyty 3 lata temu zawał, 45-letni pacjent obecnie stosuje ASA 75 mg na dobę. Zażył ASA o godz. 7.00 rano. O której godzinie będzie mógł zażyć Ibuprofen stosowany w reumatoidalnym zapaleniu stawów?