onkogeneza retrowirusowa Plik
advertisement
TRANSFORMACJA KOMÓRKI wirusy transformujące a nowotwory DNA Hepadnaviridae - carcinoma komórek wątrobowych Polyomaviridae - guzy lite Papillomaviridae - carcinoma i papilloma Adenoviridae - guzy lite Herpesviridae - carcinoma i lymphoma Poxviridae - myxoma i fibroma wirusy transformujące a nowotwory RNA Retroviridae – nowotwory hematopoietyczne (lymphoma, myeloma, erythroma), sarcoma i carcinoma Mechanizmy onkogennego działania DNA wirusów 1. Zaburzenie transdukcji sygnałów do wnętrza komórki 2. Interakcja z aparatem regulującym funkcjonowanie genów komórkowych Erb, Fms, Kit, Ros Czynniki wzrostu białka membranowe -receptory dla czynników wzrostu Sis Src, Abl, Yes kinazy cytoplazmatyczne membranowe kinazy tyrozynowe Mos, Raf, Fps Jun, Fos, Myc, Myb, Rel, ErbA białka jądrowe -czynniki transkrypcyjne, receptor hormonów białko G transdukujące sygnały Ras Wirusy odwrotnie transkrybujące Retroviridae Hepadnaviridae onkogeneza retrowirusowa Rodzina: Retroviridae Rodzaj: Alpharetrovirus Betaretrovirus Gammaretrovirus Deltaretrovirus Epsilonretrovirus Lentivirus Spumavirus Rodzaj: Alpharetrovirus (avian type C) wirus białaczki ptaków wirus mieloblastozy ptaków wirus mięsaka Rousa Rodzina: Retroviridae Rodzaj: Betaretrovirus wirus gruczolakowatości płuc owiec Rodzaj: Gammaretrovirus (mammalian type C) wirus białaczki kotów Rodzaj: Deltaretrovirus (BLV-HTLV) wirus enzootycznej białaczki bydła ludzkie wirusy T-limfotropowe Rodzaj: Lentivirus HIV-1 BIV NZK 2 cząsteczki ssRNA”+” RT, 7-11 kb, połączone mostkiem wodorowym Klasyczny genom retrowirusa LTR 4 geny - gag pro pol env LTR gag - białka wewnętrzne, 3-6, matrix, kapsyd pro - proteaza pol - odwrotna transkryptaza (RT) env - białka otoczki Wirus mięsaka Rousa LTR gag pol env src LTR LTR pol env v-onc LTR LTR env gag pol LTR v-onc LTR gag LTR pol v-onc LTR gag pol env LTR v-onc LTR gag env LTR v-onc delecje powodują powstawanie cząstek replikacyjnie defektywnych, zależnych od nietransformujących helperów V-onc Sis - czynnik wzrostowy Erb, Fms, Kit, Ros - białka membranowe o srukturze receptorów dla czynnika wzrostu Src, Abl, Yes - membranowe kinazy tyrozynowe Ras - białko G transdukujące sygnały Jun, Fos, Myc - białka jądrowe - czynniki transkrypcyjne replikacja genomu przepisanie ssRNA”+” na ss cDNA”-” przez RT zniszczenie wirionowego RNA przez aktywność RNA-zy H RT synteza cDNA”+” - powstanie ds cDNA z dwoma LTR integracja ds cDNA z genomem komórki - może zachodzić w wielu miejscach, prowirus nie może się przemieszczać transkrypcja mRNA i wirionowego ssRNA”+” przez komórkową RNA-polimerazę II pod wpływem sygnałów zawartych w LTR Cykl replikacyjny HIV obejrzysz TU LTR pol env v-onc LTR LTR env gag pol LTR v-onc LTR gag LTR pol v-onc LTR gag pol env LTR v-onc LTR gag env LTR v-onc delecje powodują powstawanie cząstek replikacyjnie defektywnych, zależnych od nietransformujących helperów V-onc Sis - czynnik wzrostowy Erb, Fms, Kit, Ros - białka membranowe o srukturze receptorów dla czynnika wzrostu Src, Abl, Yes - membranowe kinazy tyrozynowe Ras - białko G transdukujące sygnały Jun, Fos, Myc - białka jądrowe - czynniki transkrypcyjne Protoonkogeny komórkowe Sis - czynnik wzrostowy Erb, Fms, Kit, Ros - białka membranowe o srukturze receptorów dla czynnika wzrostu Src, Abl, Yes - membranowe kinazy tyrozynowe Ras - białko G transdukujące sygnały Jun, Fos, Myc - białka jądrowe - czynniki transkrypcyjne replikacja genomu przepisanie ssRNA”+” na ss cDNA”-” przez RT zniszczenie wirionowego RNA przez aktywność RNA-zy H RT synteza cDNA”+” - powstanie ds cDNA integracja ds cDNA z genomem komórki transkrypcja mRNA i wirionowego ssRNA”+” przez komórkową RNA-polimerazę II pod wpływem sygnałów zawartych w LTR v-onc DNARNA+ v-onc v-onc DNADNA+ prowirus v-onc c-onc DNA gospodarza v-onc c-onc DNA gospodarza Transkrypcja mRNA i wirionowego RNA”+” przez komórkowa RNA-polimerazę II pod kontrolą sygnałów zawartych w LTR Mechanizmy onkogenezy retrowirusowej - przeniesienie materiału genetycznego (c-onc) z innej komórki - aktywacja insercyjna, promotorowa lub wzmacniaczowa, onkogenu komórkowego c-onc - dodanie wirusowego onkogenu (v-onc) do genomu komórki Transdukujące szybki rozwój guza efektor onkogenny - onkogen komórkowy wbudowany w - dni genom wirusa genom - chimera komórkowo-wirusowa, replikacyjnie defektywny cis-aktywujące średnio szybki rozwój guza tygodnie, miesiące efektor onkogenny - onkogen komórkowy aktywowany przez prowirus genom - kompletny, replikacyjnie kompetentny trans-aktywujące powolny rozwój guza - miesiące, lata efektor onkogenny kodowane przez wirus białko regulacyjne kontrolujące transkrypcję genom - kompletny, replikacyjnie kompetentny Rodzina: Hepadnaviridae Rodzaj: Orthohepadnavirus Avihepadnavirus sferyczne, czasem pleomorficzne, 40-48 nm, otoczkowe kolisty DNA, częściowo ds, częściowo ss nić „-” ma pełną długość 3-3.3 kb z dołączonym na końcu 5’ białkiem nić „+” ma na końcu 5’ oligorybonukleotyd 19 nt 4 geny (HBV): S - antygen powierzchniowy C - rdzeń P - odwrotna transkryptaza o aktywności DNA- 3 u kaczego polimerazy i RNA-zy H X - prawdopodobnie transaktywator replikacja dobudowanie brakującego fragmentu nici „+” DNA usunięcie białka i oligorybonukleotydu utworzenie zamkniętej formy kolistej (ccDNA) transkrypcja przez komórkową RNA-polimerazę II powstają 3 transkrypty: 3.4, 2.4 i 2.1 kb 3.4 kb - do translacji białka rdzenia c i RT oraz do syntezy nici „-” DNA na drodze odwrotnej transkrypcji, przy użyciu startera białkowego na gotowej nici „-” dobudowywana jest druga nić („+”), w efekcie powstaje genomowy dsDNA uszkodzenia hepatocytów (i całej wątroby) wynikają prawdopodobnie z autoagresji - na powierzchni zakażonych komórek dochodzi do ekspresji antygenu c (HbcAg) i hepatocyty te atakowane są przez komórki cytotoksyczne u hepadnawirusów integracja wirusowego DNA z genomem gospodarza jest sporadyczna i często niestabilna w odróżnieniu od retrowirusów, zintegrowany wirusowy DNA może się przemieszczać, co prowadzi do rearanżacji genomu gospodarza aktywacja komórkowych protoonkogenów (c-onc) sporadyczna (erbA, c-myc) RÓŻNICE W REPLIKACJI RETRO- i HEPADNAWIRUSÓW RETRO RNA starter RNA LTR Integracja, w postaci dscDNA, we wszystkich zakażonych komórkach i jest częścią procesu replikacji HEPADNA DNA starter białkowy brak LTR integracja sporadyczna, RETRO odwrotna transkrypcja dotyczy genomowego RNA i prowadzi do wytworzenia dsDNA-kopii genomu RNA HEPADNA odwrotna transkrypcja dotyczy „niegenomowego” RNA i prowadzi do wytworzenia nici „” genomowego kwasu nukleinowego
