Najważniejsze problemy nebulizacji u dzieci
advertisement
140 Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (3): 140-144 Najważniejsze problemy nebulizacji u dzieci Major nebulisation problems in children ANDRZEJ EMERYK1, MICHAŁ PIROŻYŃSKI2 1 2 Klinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Zakład Alergologii i Pneumonologii Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie Streszczenie Summary W pracy podano podstawowe definicje i pojęcia związane z nebulizacją. Omówiono najważniejsze urządzenia nebulizacyjne (nebulizatory pneumatyczne, ultradźwiękowe i siateczkowe). Przedstawiono zasady wyboru określonej metody aerozoloterapii (w tym doboru nebulizatora i techniki inhalacji) u dzieci w zależności od wieku i rodzaju schorzenia. Poddano analizie czynniki wpływające na efektywność nebulizacji u dzieci. Omówiono najważniejsze aktualnie wskazania do nebulizacji u dzieci. The authors focus on definitions and various aspects of nebulization. The most important types of nebulizers (jet, ultrasonic, mesh) are discussed. The choice of optimum inhalation therapy is proposed (with reference to nebulizer selection and inhalation technique). An analysis of effectiveness of nebulization in children is given. The most important indications for nebulization in children are discussed. Słowa kluczowe: nebulizacja, dzieci, nebulizator pneumatyczny, dawkowanie © Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (3): 140-144 www.alergia-astma-immunologia.eu Przyjęto do druku: 06.09.2013 Podstawowe pojęcia Nebulizacja jest jedną z metod rozpraszania roztworów lub zawiesin w leczeniu inhalacyjnym chorób dróg oddechowych oraz leków o działaniu pozapłucnym z wykorzystaniem nebulizatora (będącego rodzajem inhalatora) [1]. Jak żadna inna dziedzina aerozoloterapii jest ona obarczona wieloma błędnymi określeniami używanymi przez personel medyczny i pacjentów. Nebulizator jest to urządzenie (inhalator) generujące aerozol w wyniku mechanicznego rozproszenia (atomizacji) leku znajdującego się w fazie ciekłej (roztwór, zawiesina) [2].Chmura aerozolowa powinna być opisana przez co najmniej cztery parametry, które powinny się znaleźć w charakterystyce danego produktu leczniczego (ChPL): 1. MMAD (ang. mass median aerodynamic diameter) – średnica aerodynamiczna cząstki odpowiadająca medianie rozkładu masowego (µm) – miara „wielkości” cząstek w chmurze aerozolowej 2. FPF (ang. fine partical fraction) – frakcja cząstek drobnych o średnicy < 4,7 µm 3. GSD (ang. geometric standard deviation) – geometryczne odchylenie standardowe – miara dyspersji rozkładu wielkości cząstek aerozolu 4. FPD (ang. fine partical dose) – dawka cząstek drobnych o średnicy < 4,7 µm Keywords: nebulization, children, jet nebulizer, dosage Adres do korespondencji / Address for correspondence Prof. dr hab. med. Andrzej Emeryk Klinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej Uniwersytet Medyczny w Lublinie ul. Chodźki 2, 20-152 Lublin Niestety, nadal dość częstą praktyką jest pomijanie tych danych w ChPL lub podawanie danych dla soli fizjologicznej w przypadku charakterystyki urządzenia nebulizacyjnego. Ze względu na trzy różne sposoby generacji aerozolu w procesie nebulizacji wyróżnia się trzy podstawowe grupy urządzeń: 1. Nebulizatory pneumatyczne 2. Nebulizatory ultradźwiękowe 3. Nebulizatory siateczkowe Nebulizator pneumatyczny (ang. jet nebulizer) jest urządzeniem składającym się z komory nebulizacyjnej wraz z głowicą nebulizacyjną (rozpylającą) oraz ze źródła sprężonego powietrza. Generuje aerozol wykorzystując efekt Bernoulliego w dyszy Venturiego [2]. Powietrze lub tlen (rzadziej heliox) sprężone w sprężarce kierowane jest do dyszy nebulizatora, powodując rozbicie cieczy i wytworzenie aerozolu. Należy pamiętać, że tego rodzaju nebulizatory cechuje znaczna objętość martwa komory nebulizacyjnej. Jest to objętość płynu niedostępna dla procesów aerolizacji – może ona stanowić ponad 40% początkowej objętości płynu przewidzianej do nebulizacji. Pierwszym sygnałem kończącej się efektywnej pod kątem tworzenia aerozolu leczniczego atomizacji jest pojawienie się grubych kropli aerozolu na końcówce dyszy i wystąpienia zjawiska pryskania (z ang. „sputtering”). Zjawisko na występuje, gdy Emeryk A i wsp. 141 Najważniejsze problemy nebulizacji u dzieci w przewodach zasysających pojawia się powietrze. Według zaleceń ERS z 2001r. moment wystąpienia tego zjawiska jest końcem efektywnej nebulizacji [3]. Charakterystyka chmury aerozolowej leku w nebulizatorach pneumatycznych zależy od rodzaju głowicy nebulizacyjnej i natężenia przepływającego powietrza [4-6]. Stąd też istotną rzeczą jest właściwy dobór sprężarki i odpowiedniej głowicy nebulizacyjnej [7,8]. Najlepszym rozwiązaniem jest stosowanie przebadanego dla danego leku układu: komora nebulizacyjna/głowicakompresor (co powinno być zapisane w ChPL). W zależności od wpływu oddychania chorego na generację aerozolu nebulizatory pneumatyczne dzielą się na: nebulizatory pracy ciągłej (tzw. klasyczne) (CON, Continuous Nebulizer), nebulizatory wspomagane lub aktywowane wdechem (BAN, Breath Actuated Nebulizer), nebulizatory dozymetryczne oraz nebulizatory z adaptacją do wzorca oddechowego [9-11]. Są to w istocie różne urządzenia, gdyż niosą zdecydowanie różne efekty kliniczne przy nebulizacji tej samej dawki nominalnej leku [9]. Nebulizator ultradźwiękowy jest urządzeniem wytwarzającym aerozol dzięki fali akustycznej generowanej przez głowicę ultradźwiękową (kryształ piezoelektryczny). Składa się z komory nebulizacyjnej wraz z głowicą generującą ultradźwięki. Nebulizatory ultradźwiękowe posiadają większą wydajność od pneumatycznych, ale wytwarzany aerozol cechuje się z reguły większą wartość MMAD vs. nebulizatory pneumatyczne. W odróżnieniu od aerozolu wytwarzanego przez nebulizatory pneumatyczne nie obserwuje się spadku temperatury chmury aerozolu w miarę trwania nebulizacji [12]. Efekt rozrywania cząstek roztworu lub zawiesiny tłumaczy uszkadzanie wielu leków przez nebulizatory ultradźwiękowe [13]. Typowe urządzenia z tej grupy obecnie nie mają praktycznie zastosowania w terapii schorzeń dolnych dróg oddechowych u dzieci. Służą głównie do nawilżania dróg oddechowych lub inhalowania prostych leków w formie roztworów właściwych, np.: roztworów soli kuchennej. Nebulizator siateczkowy (membranowy) (ang. mesh nebulizer), to urządzenie tworzące aerozol na skutek wymuszonego drganiami o niskiej częstotliwości przychodzenia (wyciskania) roztworu leku przez kalibrowane otwory siatki. Generowany aerozol jest zbudowany z prawie jednorod- nych drobin (aerozol monodyspersyjny – niskie GSD), z reguły drobnocząsteczkowy, o małej prędkości początkowej [14]. Nebulizatory siateczkowe cechuje bardzo krótki czas nebulizacji (kilka minut), niska objętość martwa komory nebulizacyjnej (małe straty leku), jak również dzięki małym rozmiarom są łatwiejsze w codziennym użytkowaniu [13]. Każdy typ urządzenia do nebulizacji posiada szereg zalet i wad, które szerzej omówiono w ostatnio opublikowanej w kraju monografii [15-17]. Urządzenia do nebulizacji z poszczególnych grup nie są zamienne, gdyż mogą produkować aerozol o odmiennej charakterystyce [8]. Ten fakt oraz różna technika inhalacji może determinować istotnie różną depozycję płucną i efekt kliniczny oraz zakres działań ubocznych inhalowanego leku [18]. Wybór określonej metody nebulizacji (urządzenia) i sposobu prowadzenia inhalacji zależy od wieku dziecka i jego zdolności do współpracy oraz od zaleceń producenta leku. W tabeli I zestawiono zasady doboru nebulizatora i techniki inhalacji u dzieci w zależności od wieku [1,11,19,20]. Leki, dawkowanie, efektywność kliniczna Coraz więcej leków pojawia się w formie roztworów do nebulizacji, także do terapii u dzieci.Leki do nebulizacji aktualnie dostępne w Polsce, to (w kolejności alfabetycznej): ambroksol, bromek ipratropium, budezonid, dornaza alfa, fenoterol+bromek ipratropium, kolistyna, propionian flutikazonu, tobramycyna oraz salbutamol. Jedynie te leki powinny być stosowane w określonych wskazaniach klinicznych. Każdy z typów nebulizatorów z tym samym lekiem i w tej samej dawce będzie wykazywał istotnie różną depozycję płucną i prawdopodobnie różny efekt kliniczny, głównie z powodu różnicy w stratach leku i odmienności w charakterystyce chmury aerozolowej [9,6,21-26]. Te różnice są kształtowane różnymi parametrami głowicy nebulizacyjnej, sprężarki, samego leku oraz charakterystyką oddychania chorego [27,28]. Pokazują to wybrane różne metodologicznie badania in vitro i in vivo. W badaniu na modelu pediatrycznym płuca wentylowanego mechanicznie z użyciem salbutamolu wykazano, iż inhalatory siateczkowe są znacznie bardziej efektywne, niż nebulizatory pneumatyczne pracy ciągłej [29]. Badania własne pokazały, iż u dzieci z obturacją oskrzeli w przebiegu astmyne- Tabela I. Dobór nebulizatora i techniki inhalacji u dzieci w zależności od wieku Wiek dziecka Dzieci <3 r.ż. Dzieci ≥3 r.ż. Rodzaj nebulizatora i technika inhalacji Nebulizator pneumatyczny pracy ciągłej lub siateczkowy lub ultradźwiękowy – inhalacja przez maseczkę, spokojne oddychanie Nebulizator pneumatyczny pracy ciągłej lub siateczkowy lub ultradźwiękowy inhalacja przez ustnik, spokojne oddychanie Dzieci ≥5 r.ż. Nebulizator pneumatyczny pracy ciągłej lub wspomagany wdechem lub aktywowany wdechem lub nebulizator dozymetryczny lub nebulizator z adaptacją do wzorca oddechowego lub siateczkowy lub ultradźwiękowy, inhalacja przez ustnik, oddychanie TV Uwaga: preferencja nebulizatora siateczkowego nad pneumatycznym oraz preferencja nebulizatora pneumatycznego dozymetrycznego lub wspomaganego wdechem nad nebulizatorem pracy ciągłej. Nebulizator ultradźwiękowy – wskazania w pediatrii ograniczone do terapii schorzeń górnych dróg oddechowych. 142 bulizator pneumatyczny typu BAN w czasie trzykrotnie krótszym i przy dwukrotnie mniejszej objętości roztworu emitował dwukrotnie wyższą dawkę salbutamolu vs. nebulizator CON. Było to najistotniejszym powodem uzyskania w grupie BAN większego efektu bronchodilatacyjnego ocenianego za pomocą spirometrii, niż w grupie stosującej nebulizator CON [30]. Także Nikander i wsp. w serii swoich badań in vitro wykazali, iż ilość budezonidu zatrzymywana na filtrze na poziomie jamy ustnej różni się w zależności od typu urządzenia i sposobu oddychania u dzieci z astmą w wieku 5-15 lat [31-34]. Średnia masa zainhalowanego leku z urządzenia typu BAN wynosiła od 17,1% do 21,6% dawki nominalnej W przypadku nebulizacji tego samego leku lecz z nebulizatora CON, ta wartość była dwukrotnie mniejsza (8,9% do 12,2% – w zależności od wieku dzieci). Z kolei Lin YZ u dzieci z zaostrzeniem astmy stwierdził w grupie BAN większą poprawę w parametrach spirometrycznych takich jak: PEF i FEF 25-75% oraz w SaO2 vs. grupa CON przy tej samej użytej dawce nominalnej salbutamolu [35]. Podsumowując powyższe spostrzeżenia można przyjąć iż, depozycja płucna leku (i efekt kliniczny) jest z reguły największa dla nebulizatorów pneumatycznych dozymetrycznych, nebulizatorów z adaptacją do wzorca oddechowego i dla nebulizatorów siateczkowych (choć i w tej ostatniej grupie spotyka się też duże różnice między poszczególnymi urządzeniami) [36]. Może ona sięgać nawet do 60-80% dawki nominalnej [28,37,38]. Mniejszą depozycję obserwowano dla urządzeń pneumatycznych wspomaganych wdechem, a najmniejszą dla nebulizatorówtypu CON [3840].Istniejące zasadnicze różnice w charakterystyce aerozolu oraz w wielkości depozycji płucnej danego leku generowanego z różnych nebulizatorów wpływają na efektywność kliniczną i bezpieczeństwo terapii [41]. Stąd też najnowsze rekomendacje ERS z 2011 roku zalecają wybierać jedynie zestaw składający się z kompresora i komory nebulizacyjnej z głowicą przebadany dla danego leku (ewentualnie klasy leków), a najlepiej urządzenie nebulizacyjne opisane w ChPL przepisywanego leku [42]. Kluczowe znaczenie dla efektywnego zainhalowania aerozolu z nebulizatora mają takie parametry, jak: liczba Ryc. 1. Wielkość depozycji płucnej budezonidu (w % dawki nominalnej) u dzieci ze świszczącym oddechem – cztery modele nebulizacji [modyfikacja własna wg 44] Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (3): 140-144 oddechów na minutę, objętość oddechowa, stosunek fazy wdechu do wydechu i przepływ wdechowy [18]. U niemowląt w pierwszym półroczu życia mały przepływ wdechowy i niski stosunek wdechu do wydechu (I:E = 1: 5) są przyczyną wdychania mniejszej ilości aerozolu, niż u starszych dzieci i dorosłych [27,43]. Jednocześnie ww. dane pokazują, iż istnieje pilna potrzeba zrewidowania dawkowania leków nebulizacyjnych dla danego typu nebulizatora u dzieci w różnych przedziałach wiekowych w oparciu o prawidłowo przeprowadzone badania kliniczne. Kolejnym elementem rzutującym na wielkość depozycji płucnej i tym samym na efekt kliniczny inhalowanej dawki leku ma prawidłowość prowadzonej nebulizacji. Jest to szczególnie istotne u małych dzieci, co dobrze ilustruje praca Schüepp i wsp. [44] (ryc. 1). Autorzy oceniali wielkość depozycji płucnej budezonidu znakowanego technetem 99 u dzieci ze świszczącym oddechem w wieku 31-38 miesięcy podczas 4 sposobów (modeli) nebulizacji: 1. nebulizator pneumatyczny pracy ciągłej typu Pari LC Plus produkujący budezonid o MMAD = 4,2 µm, maseczka nosowo-twarzowa nie przylegała szczelnie, 2. nebulizator pneumatyczny pracy ciągłej jak wyżej, maseczka dobrze przylegająca, ale dziecko płaczące podczas nebulizacji, 3. nebulizator pneumatyczny pracy ciągłej jak wyżej, spokojne oddychanie przez dobrze przylegającą maseczkę, dziecko współpracujące, 4. nebulizator siateczkowy typu e-Flow Pari, produkujący budezonid oMMAD = 2,5 µg, spokojne oddychanie przez dobrze przylegającą maseczkę, dziecko współpracujące. Z przedstawionych danych wynika, iż nebulizacja z nieszczelną maseczką oraz podczas płaczu dramatycznie zmniejsza depozycję płucną (nawet do zera). Z kolei zastosowanie nebulizatora siateczkowego zwiększa depozycję płucną budezonidu ponad 4 razy (do 36% dawki nominalnej) w stosunku do prawidłowo prowadzonej nebulizacji z nebulizatora pneumatycznego pracy ciągłej(jedynie 8% dawki nominalnej). Pozostaje pytanie, jaka powinna być użyta dawka leku w przypadku różnych metod nebulizacji Ryc. 2. Algorytm wyboru inhalatora w leczeniu astmy [własna modyfikacja wg 42] (KI – komora inhalacyjna) Emeryk A i wsp. Najważniejsze problemy nebulizacji u dzieci i różnego poziomu współpracy dzieci ? Ta oraz inne prace dokumentują, iż depozycja płucna leków inhalowanych z nebulizatorów pneumatycznych klasycznych wynosi od 1,0 do 15% dawki nominalnej i zależy od typu nebulizatora, rodzaju leku, techniki inhalacyjnej, wieku i charakterystyki oddychania chorego [31,33]. Dzieje się tak głównie z powodu różnic we frakcji respirabilnej aerozolu, strat dawki przypadającej na fazę wydechu, a w przypadkach szczególnych z dodatkowych strat w fazie wdechu pacjenta. Niska depozycja płucna z nebulizatorów pracy ciągłej (mniejsza, niż w ChPL i instrukcji nebulizatora) może dotyczyć chorych z niską objętością oddechową, dużą liczbą oddechów/min, płytko oddychający, noworodków i niemowląt, chorych z niewydolnością oddechową, chorych niewspółpracujących [18,27]. Miejsce nebulizacji w terapii inhalacyjnej u dzieci Istnieje wiele metod aerozoloterapii możliwych do użycia u dzieci: inhalator ciśnieniowy dozujący (ang. pressurised metered dose inhaler, pMDI), inhalator ciśnieniowy dozujący wyzwalany wdechem (ang. pMDI breath acctuated, pMDI-BA), inhalator suchego proszku (ang. dry powder inhaler, DPI), inhalator płynowy dozujący (ang. metered dose liquid inhaler, MDLI) (Respimat®) i różne metody (formy) nebulizacji. Wobec powyższego rodzi się pytanie: czym kierować się przy wyborze inhalatora dla konkretnego chorego w określonej sytuacji klinicznej? Astma oraz mukowiscydoza są chorobami, w których najczęściej stosuje się terapię inhalacyjną. Na rycinie 2 pokazano praktyczne podejście do wyboru inhalatora w terapii astmy. Z przedstawionego powyżej diagramu wynika, iż nebulizacja jest jedynie alternatywną metodą wobec innych metod aerozoloterapii u dzieci chorych na astmę. Pewnym wyjątkiem jest brak odpowiedzi na krótkodziałający beta-2mimetyk w pMDI lub terapia ciężkich zaostrzeń z napadami zagrażającymi życiu, gdzie powinna być zastosowana nebulizacja, zarówno przerywana, jak i ciągła [19,45]. Inaczej jest w mukowiscydozie, gdzie najważniejsze aktualnie leki: 143 dornazę alfa, kolistynę, tobramycynę, aztreonam,amfoterycynę, amfoterycynę liposomalną,ambroksol oraz roztwory soli stosuje się przede wszystkim lub jedynie w formie nebulizacji z określonego typu nebulizatora [46-49]. Nebulizacja jest wskazana w pediatrii w szeregu ostrych i przewlekłych schorzeń górnych i dolnych dróg oddechowych. Należy tu wymienić przede wszystkim: ostre zapalenie krtani, zapalenia oskrzeli (ostre, nawracające, przewlekłe), zapalenie oskrzelików, rozstrzenia oskrzeli, mukowiscydozę (objawy płucne), astmę oskrzelową, zespoły nieruchomych rzęsek, nawilżanie dróg oddechowych (wentylacja mechaniczna), zapalenia płuc u dzieci z obniżoną odpornością oraz w prewencji i terapii RDS (ang. respiratory distress syndrome) i CLD (chronic lung disease) u wcześniaków [1]. Szczegółowe wskazania i przeciwwskazania do nebulizacji zawarto w ostatnio opublikowanym Polskim Konsensusie Nebulizacyjnym [1]. Ze względu na fakt bardzo szerokiego rozpowszechnienia w kraju inhalatorów pneumatycznych, w tym niestety głównie o pracy ciągłej, należy podkreślić, iż nebulizacja z tego typu urządzenia jest wskazana u tych chorych (niezależnie od wieku), którzy nie potrafią używać pMDI (z KI lub bez) lub DPI, lub w przypadku konieczności podania dużych dawek, lub gdy lek występuje jedynie w roztworze do nebulizacji [1]. Należy pamiętać, iż nebulizacja jest najtrudniejszą (szczególnie u dzieci poniżej 3 r.ż.), najbardziej czasochłonną i kosztowną metodą aerozoloterapii. Edukacja personelu medycznego, chorego i rodziny w zakresie technicznych aspektów nebulizacji jest ważnym elementem efektywnej i bezpiecznej terapii. Szczególnie istotne jest ustalenie właściwej dawki dla danego chorego i zastosowanego urządzenia (jeśli nie jest zawarta w ChPL). Wiele czynników trzeba tutaj wziąć pod uwagę, o czym wspomniano powyżej. Należy unikać mieszania dwóch i więcej leków w komorze nebulizacyjnej (zmiana gęstości roztworów i zawiesin, a co za tym idzie struktury aerozolu), pomimo dopuszczalności takiej procedury przez podmioty odpowiedzialne w przypadku niektórych leków [50]. Piśmiennictwo 1. Emeryk A, Pirożyński M i zespół ekspertów. Nebulizacja: czym, jak, dla kogo, kiedy? Polski Konsensus Nebulizacyjny. Medycyna Praktyczna – Pneumonologia. Wydanie Specjalne 2013/01; 1-12. 6. Scherer T, Geller DE, Owyang L i wsp. A technical feasibility study of dornase alfa delivery with eFlow® vibrating membrane nebulizers: aerosol characteristics and physicochemical stability. J Pharm Sci 2011; 100: 98-109. 2. Sosnowski T. Aerozole wziewne i inhalatory. Wyd. II uzupełnione. Politechnika Warszawska. Warszawa 2012; 7-160. 7. 3. Boe L, Dennis JH, O’Driscoll BR i wsp. European Respiratory Society Task Force on the use of nebulizers. Eur Respir J 2001; 18: 228-42. Smith EC, Denyer J, Kendrick AH. Comparison of 23 nebulizer/ compressor combinations for domiciliary use. Eur Respir J 1995; 8: 1214-21. 8. Kendrick AH, Smith EC, Wilson RSE. Selecting and using nebulizer equipment. Thorax 1997; 52: S92-S101. 9. Rau JL, Ari A, Restrepo R. Performance comparison of nebulizer designs: constant-output, breath-enhanced and dosimetric. Respir Care 2004; 49: 174-9. 10. Denyer J, Dyche T. The Adaptive Aerosol Delivery (AAD) technology: Past, present, and future. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23 Suppl 1:S1-10. 11. Ari A, Restrepo RD. American Association for Respiratory Care. Aerosol delivery device selection forspontaneously breathing patients. Respir Care 2012; 57: 613-26. 4. Geller DE, Rosenfeld M, Waltz DA i wsp. Efficiency of pulmonary administration of tobramycin solution for inhalation in cystic fibrosis using an improved drug delivery system. Chest 2003; 123: 28-36. 5. Westerman EM, Boer AH, Touw DJ i wsp. Aerosolization of tobramycin (TOBI) with the PARI LC PLUS reusable nebulizer: which compressor to use? Comparison of the CR60 to the PortaNeb compressor. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2008; 21: 269-80. 144 Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (3): 140-144 12. Dolovich MB. Assessing nebulizer performance. Respir Care 2002; 47: 1290-301. 13. Newman S. Nebulizers. (w) Respiratory Drug Delivery: Essential Theory and Practice. Newman S (red.). Respiratory Drug Delivery, Richmond, USA 2009; 135-75. 14. 15. 16. 17. Szczawińska-Popłonyk A. Nebulizacja. (w) Aerozoloterapia chorób układu oddechowego u dzieci. Emeryk A, Kurzawa R, Bręborowicz A (red.). Elsevier Urban&Partner, Wrocław 2007; 81-92. Pirożyński M, Florkiewicz E, Radzikowski K. Praktyczne aspekty nebulizacji u dorosłych. (w) Praktyczne aspekty nebulizacji. 1 ed. Pirożynski M (red.). Bielsko-Biała: Alfa Medica Press 2012; 79-102. Pirożyński M, Małaczyńska T. Technika nebulizacji i zalecenia dla pacjentów. (w) Praktyczne aspekty nebulizacji. 1 ed. Pirożynski M (red.). Bielsko-Biała: Alfa Medica Press 2012; 37-9. Pirożyński M, Florkiewicz E, Taff J, Radzikowski K. Metody nebulizacji i nebulizatory. (w) Praktyczne aspekty nebulizacji. 1 ed. Pirożynski M (red.). Bielsko-Biała: Alfa Medica Press 2012; 20-32. 31. Nikander K, Bisgaard H. Impact of constant and breath-synchronized nebulization on inhaled mass of nebulized budesonide in infants and children. Pediatr Pulmonol 1999; 28: 187-93. 32. Nikander K, Denyer J, Smaldone GC. Effects of equipment dead space and pediatric breathing patterns on inhaled mass of nebulized budesonide. J Aerosol Med 1999; 12: 67-73. 33. Nikander K, Turpeinen M, Wollmer P. Evaluation of pulsed and breath-synchronized nebulization of budesonide as a means of reducing nebulizer wastage of drug. Pediatr Pulmonol 2000; 29: 120-6. 34. Nikander K, Agertoft L, Pedersen S. Breath-synchronized nebulization diminishes the impact of patient-device interfaces (face mask or mouthpiece) on the inhaled mass of nebulized budesonide. J Asthma 2000; 37: 451-9. 35. Lin YZ, Huang FY. Comparison of breath-actuated and conventional constant-flow jet nebulizers in treating acute asthmatic children. Acta Paediatr Taiwan 2004; 45: 73-6. 36. Elhissi A, Hidayat K, Phoenix DA i wsp. Air-jet and vibratingmesh nebulization of niosomes generated using a particulatebased proniosome technology. Int J Pharm 2013; 444: 193-9. 18. Barry PW, O’Callaghan C. Drug output from nebulizers is dependent on the method of measurement. Eur Respir J 1998; 12: 463-6. 37. Waldrep JC, Dhand R. Advanced nebulizer designs employing vibrating mesh/aperture plate technologies for aerosol generation. Curr Drug Deliv 2008; 5: 114-19. 19. Global Strategy for the Diagnosis and Treatment of Asthma in Children 5 Years and Younger 2009. http://www.ginasthma.org. Accessed October 28, 2012. 38. Denyer J, Nikander K, Smith NJ. Adaptive Aerosol Delivery (AAD) technology. Expert Opin Drug Deliv 2004; 1: 165-76. 39. 20. Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen K-H i wsp. International consensus on (icon) pediatric asthma. Allergy 2012; 67: 97697. Everard ML, Clark AR, Milner AD. Drug delivery from jet nebulisers. Arch Dis Child 1992; 67: 586-91. 40. Smaldone GC. Assessing new technologies: patient-device interactions and deposition. Respir Care 2005; 50: 1151-8. 21. Pitance L, Vecellio L, Leal T i wsp. Delivery efficacy of a vibrating mesh nebulizer and a jet nebulizer under different configurations. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23: 389-96. 41. Pirożyński M, Florkiewicz E. Dawkowanie aerozoli leczniczych stosowanych w nebulizacji. Terapia 2013; numer specjalny: 3-12. 22. Corcoran TE, Dauber JH, Chigier N i wsp. Improving drug delivery from medical nebulizers: the effects of increased nebulizer flow rates and reservoirs. J Aerosol Med 2002; 15: 271-82. 42. Laube BL, Janssens HM, de Jongh FH i wsp. What the pulmonary specialist should know about the new inhalation therapies. Eur Respir J 2011; 37: 1308-31. 23. O’Callaghan C, White J, Jackson J i wsp. Delivery of nebulized budesonide is affected by nebulizer type and breathing pattern. J Pharm Pharmacol 2005; 57: 787-90. 43. Devadason SG, Le Souef PN. Age-associated factors influencing the efficacy of various forms of aerosol therapy. J Aerosol Med 2002; 15: 343-5. 24. Leung K, Louca E, Coates AL. Comparison of breath-enhanced to breath-actuated nebulizers for rate, consistency, and efficiency. Chest 2004; 126: 1619-27. 44. 25. Westerman EM, Le Brun PP, Touw DJ i wsp. Effect of nebulized colistin sulphate and colistin sulphomethate on lung function in patients with cystic fibrosis: a pilot study. J Cyst Fibros 2004; 3: 23-8. Schüepp KG, Devadson S, Roller Ch i wsp. A complementary combination of delivery device and drug formulation for inhalation therapy in preschool children. Swiss Med Wkly 2004; 13; 4: 198-200. 45. Paris J, Peterson EL, Wells K i wsp. Relationship between recent short-acting beta-agonist use and subsequent asthma exacerbations. Ann Allergy Asthma Immunol 2008: 101: 482-7. 26. Daniels T, Mills N, Whitaker P. Nebuliser systems for drug delivery in cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2013; 4: CD007639. 46. Antibiotic treatment for cystic fibrosis – 3rd Edition. Report of the UK Cystic Fibrosis Trust Antibiotic Working Group. May 2009; 5.1-5.17. 27. Fink JB. Aerosol delivery to ventilated infants and pediatric patients. Respir Care 2004; 49: 653-64. 47. 28. Ari A, Atalay OT, Harwood R i wsp. Influence of nebulizer type, position, and bias flow on aerosol drug delivery in simulated pediatric and adult lung models during mechanical ventilation. Respir Care 2010; 55: 845-51. Mazurek H. Mukowiscydoza. (w) Wielka Interna. Pulmonologia część II. Antczak A (red.). Medical Tribune Polska 2010; 188219. 48. Flume PA, O’Sullivan BP, Robinson KA i wsp. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines. Chronic Medication for Maintenance of Lung Health. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 957-69 49. Heijerman H, Westerman E, Conway S i wsp. Inhaled medication and inhalation devices for lung disease in patients with cystic fibrosis. A European consensus. J Cyst Fibros 2009; 8: 295-315. 50. Kamin W, Schwabe A, Kramer I. Inhalation solutions: which one are allowed to be mixed? Physico-chemical compatibility of drug solutions in nebulizers. J Cyst Fibros 2006; 5: 205-13. 29. Sidler-Moix AL, Dolci U, Berger-Gryllaki M i wsp. Albuterol delivery in an in vitro pediatric ventilator lung model: comparison of jet, ultrasonic, and mesh nebulizers. Pediatr Crit Care Med 2013; 14: e98-e102. 30. Emeryk A, Kowalska M, Bartkowiak-Emeryk M i wsp. Efekt bronchodilatacyjny dwóch metod nebulizacji salbutamolu u dzieci z astmą oskrzelową. W druku 2013.
