Rola otyłości i stanu zapalnego w cukrzycy typu 2
advertisement
diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics 2012 • Volume 48 • Number 3 • 313-322 Praca poglądowa • Review Article Rola otyłości i stanu zapalnego w cukrzycy typu 2 – znane fakty, nowe kontrowersje The role of obesity and inflammation in type 2 diabetes – known facts, new controversies Katarzyna Bergmann1, Kamil Olender2, Grażyna Odrowąż-Sypniewska1 1 Katedra i Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej, Collegium Medicum UMK w Bydgoszczy, 2Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej, Szpital Uniwersytecki Nr 1 im. A. Jurasza w Bydgoszczy Streszczenie Cukrzyca typu 2 stanowi poważny problemy zdrowotny i społeczno-ekonomiczny współczesnego świata. Powszechnie uważa się, że najważniejszą przyczyną tej choroby jest otyłość. Nadmierna masa tkanki tłuszczowej, zgromadzonej zwłaszcza w obrębie jamy brzusznej i nadbrzusza, przyczynia się do wielu niekorzystnych zmian metabolicznych, co powoduje zmniejszenie wrażliwości tkanek na insulinę. W ostatnich latach uwaga badaczy skupiła się na identyfikacji związków wytwarzanych przez adipocyty (cytokin, adipokin), które upośledzają metabolizm glukozy poprzez wywołanie przewlekłego stanu zapalnego. Najnowsze badania wskazują, że czynniki prozapalne mogą indukować insulinooporność niezależnie od masy i dystrybucji tkanki tłuszczowej, co ma szczególne znaczenie w ocenie ryzyka cukrzycy u osób z prawidłową masą ciała. Celem niniejszej pracy było przedstawienie aktualnego stanu wiedzy na temat zależności między otyłością, stanem zapalnym i insulinoopornością w aspekcie ich diagnostycznego i klinicznego zastosowania. Summary Type 2 diabetes is a serious health and socio-economic problem of the modern world. It is commonly believed that obesity is the main cause of this disease. An excessive amount of visceral fat contributes to many adverse metabolic changes, thus reducing tissue sensitivity to insulin. In the recent years scientists have focused on identifying the substances produced by fat cells (cytokines, adipokines) that impair glucose metabolism by inducing chronic inflammation. Recent studies suggest that proinflammatory factors may induce insulin resistance irrespective of the number and distribution of body fat, which is especially important for the risk assessment of diabetes in subjects with normal weight. The aim of this paper was to present current knowledge on the relationship between obesity, inflammation and insulin resistance in terms of their diagnostic and clinical utility. Słowa kluczowe:adipokiny, cukrzyca, cytokiny, insulinooporność, otyłość, zapalenie Key words:adipokines, cytokines, diabetes, inflammation, insulin resistance, obesity Wprowadzenie Terminem „cukrzyca”, zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 1999 roku, określa się schorzenie metaboliczne o różnorodnej etiologii, charakteryzujące się przewlekłą hiperglikemią z zaburzeniami metabolizmu węglowodanów, tłuszczów i białek na skutek defektu wydzielania i/lub działania insuliny. Według statystyk WHO cukrzyca występuje u ponad 340 milionów ludzi na świecie, a do 2030 roku liczba zachorowań może wzrosnąć nawet dwukrotnie [1]. Choroba stanowi nie tylko ważnym problem zdrowotny, ale także ekonomiczno-społeczny, współczesnego świata. Szacuje się, że w Europie na cukrzycę choruje ponad 55 milionów osób, a przedwczesne zgony z powodu jej powi- kłań dotyczą od 5 do 15% ludzi w tzw. wieku produkcyjnym (20-60 lat) [2]. Ponad 90% przypadków cukrzycy stanowi typ 2 (DM2), występujący zazwyczaj u osób po 40 roku życia i wynikający z zaburzenia działania insuliny. Narastająca insulinooporność tkanek i towarzysząca jej hiperglikemia prowadzą w konsekwencji do wyczerpania rezerw wydzielniczych trzustki i niedoboru insuliny. Do czynników ryzyka rozwoju DM2 zalicza się: otyłość, niską aktywność fizyczną, dietę bogatą w tłuszcze i węglowodany, a także wiek i predyspozycje rodzinne. Zdaniem wielu badaczy nadwaga i otyłość, ze względu na ich coraz częstsze występowanie w populacji, uważane są najważniejsze przyczyny globalnej epidemii cukrzycy. W stanie 313 Rola otyłości i stanu zapalnego w cukrzycy typu 2 – znane fakty, nowe kontrowersje fizjologii tkanka tłuszczowa pełni szereg niezwykle ważnych dla zdrowia funkcji, począwszy od termoregulacji i ochrony narządów wewnętrznych, kończąc na aromatyzacji androgenów do estronu u kobiet po menopauzie. Jako gruczoł posiadający zdolność do syntezy różnorodnych substancji i mający potencjalny wpływ na stan równowagi ustroju jest postrzegana od niedawna. W latach 80 na podstawie badań populacyjnych zaczęto obserwować zależność między zwiększoną masą ciała i wskaźnikiem talia-biodra (WHR) a częstością występowania upośledzonej tolerancji glukozy, zaburzeń lipidowych (zwłaszcza hipertriglicerydemii) i nadciśnienia tętniczego. Ta konstelacja charakterystycznych objawów została określona jako zespół metaboliczny (MetS) [3]. Stwierdzono także, że stan ten jest niezależnym czynnikiem ryzyka cukrzycy typu 2, chorób sercowo-naczyniowych i zgonu w wyniku ich następstwa. Mimo to, doniesienia te nie tłumaczyły mechanizmu wpływu tkanki tłuszczowej na metabolizm glukozy. Obecnie do rozpoznania MetS stosuje się kryteria zawarte we wspólnym raporcie International Diabetes Federation (IFD), American Heart Association (AHA), National Heath, Lung and Blood Institute (NHLBI), International Atheroslerosis Society (IAS) i World Heart Federation (WHF) (Tab. 1). W przeciwieństwie do wcześniejszych wytycznych (m. in. ATP III) zespół ten stwierdza się na podstawie 3 z 5 podanych wskaźników, bez preferencji otyłości jako głównego kryterium [4]. Tabela 1 Kryteria rozpoznania zespołu metabolicznego (MetS) według wspólnego stanowiska IFD, AHA, NLHBI, IAS i WHF (2009) [4]. Parametr Wartość odcięcia otyłość brzuszna – obwód talii ≥94 cm (M), ≥88 cm (K)* triglicerydy ≥150 mg/dl cholesterol HDL <40 mg/dl (M), <50 mg/dl (K) ciśnienie tętnicze ≥130/≥85 mmHg glukoza na czczo ≥100 mg/dl K – kobiety, M – mężczyźni; *wartości odcięcia dla populacji europejskiej Prozapalna aktywność tkanki tłuszczowej a upośledzony metabolizm glukozy Rozwój laboratoryjnych technik biochemicznych i molekularnych pozwolił określić patomechanizm zaburzeń metabolizmu glukozy w otyłości. Indukcja stanu insulinooporności związana jest z dwoma zasadniczymi czynnikami: 1. zwiększonym uwalnianiem wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) na skutek intensywnego procesu lipolizy oraz ich wychwytem przez komórki, głównie hepatocyty i miocyty; 2. zdolnością adipocytów do produkcji szeregu czynników prozapalnych oraz specyficznych białek – tzw. adipokin [5]. 314 W pierwszym opisanym mechanizmie nagromadzenie WKT, prowadzi do akumulacji triacylogliceroli i wzrostu stężenia diacylo­gliceroli oraz ceramidów, które podobnie jak glukoza mogą być wykorzystywane przez komórki do syntezy ATP. Dodatni bilans energetyczny powoduje zwiększoną syntezę acetylo-CoA i NADP w mitochondriach, co w konsekwencji wywołuje wzrost biosyntezy reaktywnych form tlenu (RFT) uszkadzających organella komórkowe. Komórki broniąc się przed skutkami działania RFT blokują dopływ substratów energetycznych (zwłaszcza glukozy) poprzez zmniejszenie liczby receptorów dla insuliny, substratów receptora insulinowego (IRS-1) i transportera glukozy typu 4 (GLUT-4), co zaburza prawidłowe działanie insuliny [6]. Indukcja przewlekłego stanu zapalnego na skutek aktywności endokrynnej tkanki tłuszczowej rzutuje na molekularne mechanizmy działania insuliny, a ponadto przyczynia się także do powstania innych powikłań metabolicznych, często towarzyszących cukrzycy. Nadmiar wisceralnej tkanki tłuszczowej wykazuje działanie o charakterze patologicznym. Adipocyty syntezują substancje o działaniu chemotaktycznym i adhezyjnym, takie jak: bialkochemotaktyczne dla monocytów (MCP-1), naczyniowe i międzykomórkowe molekuły adhezyjne (VCAM, ICAM), które wzmagają napływ limfocytów i monocytów. Zarówno zaktywowane makrofagi jak i komórki tłuszczowe produkują duże ilości substancji o charakterze prozapalnym, przede wszystkim czynnik martwicy nowotworu (TNF- α) oraz interleukinę 1 i 6 (IL-1β, IL-6). Ponadto adipocyty są także źródłem specyficznych dla siebie cytokin (adipokin): rezystyny, leptyny, adiponektyny oraz poznanych stosunkowo niedawno wisfatyny i białka RBP-4. Substancje te pośrednio uczestniczą w nasileniu stanu zapalnego poprzez stymulację syntezy prozapalnych cytokin [7]. W ostatnich latach dowiedziono, że za zakłócenie przekazywania sygnałów przez receptory insulinowe odpowiedzialny jest szlak prozapalny kinazy-κβ/czynnika jądrowego κB (IKK-β/NF-κB) oraz N-terminalnej kinazy bialka c-Jun (JNK1), których zwiększoną aktywność obserwuje się u osób otyłych [8]. Substancje te prowadzą do zmniejszenia wrażliwości tkanek na insulinę w dwojaki sposób – w wyniku fosforylacji reszt seryny i treoniny białek substratowych hamują przekazywanie sygnałów przez receptory insulinowe, a ponadto IKK-β fosforyluje białko IκB, będące inhibitorem jądrowego czynnika transkrypcyjnego (NF-κB). Prowadzi to do zwiększonego uwalniania i przemieszczenia NF-κB do jądra komórkowego, gdzie nasilona zostaje ekspresja genów kodujących białka biorące udział w rozwoju insulinooporności, w tym cytokin i chemokin nasilających migrację komórek zapalnych do tkanki tłuszczowej [8]. Tym samym powstaje błędne koło, prowadzące do dysfunkcji lub zaniku receptorów dla insuliny, skutkujące niemożnością wykorzystania glukozy do metabolizmu komórkowego (mimo prawidłowego lub podwyższonego stężenia insuliny) i stale narastająca hiperglikemią. Mechanizmy związane z aktywacją kinaz IKK-β i JNK1 można podzielić na receptorowe i pozareceptorowe (Ryc. 1). W mechanizmie receptorowym dochodzi do akty- Rycina 1 Receptorowe i pozareceptorowe mechanizmy aktywacji kinaz IKK-β i JNK1 w patogenezie insulinooporności (zmodyfikowane wg Shoelsona, et al. [8]) wacji poprzez związanie się prozapalnych cytokin (TNF-α, IL-6, IL-1β) ze swoistymi receptorami komórkowymi, jak również do pobudzenia receptorów toll-podobnych (TLRs) i receptorów zaawansowanych produktów końcowych glikacji (RAGE) pod wpływem m.in. chemokin, koniugatów lipidowych, glikowanych białek. Pozareceptorowa aktywacja kinaz jest natomiast spowodowana stresem siateczki endoplazmatycznej, na skutek wspomnianego wcześniej nagromadzenia lipidów oraz nadprodukcji wolnych rodników [5]. Cytokiny, adipokiny i inne wskaźniki stanu zapalnego jako markery insulinooporności Najważniejszym problemem diagnostycznym w cukrzycy jest zazwyczaj jej późne wykrywanie, związane z brakiem charakterystycznych objawów hiperglikemii w początkowych etapach choroby, które skłoniłyby pacjentów do wizyty u lekarza oraz wykonania badań. Jedyną szansą na uniknięcie tej nieuleczalnej choroby jest, oprócz pierwotnej profilaktyki, wczesne rozpoznanie tzw. stanu przedcukrzycowego, charakteryzującego się nieprawidłową glikemią na czczo (100-125 mg/dl) i/lub nieprawidłową tolerancją glukozy w DTTG (140-199 mg/dl) oraz wdrożenie odpowiednich działań prewencyjnych (dieta, aktywność fizyczna, leczenie hipoglikemizujące). Interpretując definicję WHO z 1999 roku możnaby stwierdzić, że przewlekła hiperglikemia jest w istocie objawem, a nie przyczyną cukrzycy. W typie 2 choroba jest konsekwencją narastającej insulinooporności. Niestety, określenie momentu inicjującego procesy patologiczne jest niezwykle trudne. Zastosowanie markerów zapalenia do wczesnej oceny zaburzeń metabolicznych wydaje się być zatem niezwykle istotne. Zanim jednak potencjalne biomarkery będą mogły zostać wykorzystane w praktyce potrzeba jeszcze wielu badań. Wskaźniki stanu zapalnego są szeroko wykorzystywane w rutynowej diagnostyce laboratoryjnej różnych schorzeń, m.in. infekcji. Ich zastosowanie w ocenie stopnia nasilenia insulinooporności wymaga spełnienia kluczowego kryterium – parametry muszą wykazywać się dużą czułością analityczną, ponieważ zmiany metaboliczne powstają najczęściej na skutek tzw. stanu zapalnego o małym nasileniu. U chorych na cukrzycę typu 2 bardzo często obserwuje się podwyższoną liczbę białych krwinek (WBC) oraz stężenie białka C-reaktywnego (CRP). W badanich Xu i wsp. przeprowadzonych w grupie 739 osób zdrowych, 512 osób z upośledzoną tolerancją glukozy oraz 502 chorych na DM2 stwierdzono, że parametry te dobrze korelują ze stopniem nasilenia insulinooporności, określonym za pomocą wskaźnika HOMA oraz innymi czynnikami ryzyka cukrzycy, w tym z podwyższonymi wartościami BMI i WHR [9]. Względne ryzyko (RR) insulinooporności i cukrzycy u badanych z leukocytozą i podwyższonym stężeniem CRP wynosiło odpowiednio 1,15 i 1,28, po uwzględnieniu innych czynników m.in. płci, wieku, otyłości. Niemniej jednak warto zaznaczyć, że WBC jako parametr diagnostyczny charakteryzuje się małą swoistością, a wzrost liczby białych krwinek występuje w wielu innych patologiach (infekcjach, urazach, chorobach nowotworowych), niezwiązanych bezpośrednio z tkanką tłuszczową i metabolizmem glukozy. Znacznie lepszym wykładnikiem słabo nasilonego zapalenia wydaje się być CRP, zwłaszcza oznaczane metodami o wysokiej czułości (hs-CRP). Białko C-reaktywne należy do białek ostrej fazy, syntetyzowanych przez wątrobę, jak również przez adipocyty w odpowiedzi na stymulację przez IL-6, a w mniejszym stopniu TNF-α. Jego zwiększone stężenie, znamienne w otyłości, może zatem odzwierciedlać nadprodukcję prozapalnych cytokin, które bezpośrednio wpływają na zaburzenia szlaków sygnałowych dla insuliny. Amanullah i wsp. zaobserwowali znamiennie wyższe stężenia glukozy i hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz istotnie wyższe wartości wskaźnika HOMA zarówno u chorych na DM2, jak i osób zdrowych, u których wartości hs-CRP przekraczały 3 mg/L [10]. W grupie tej również wskaźnik BMI był istotnie wyższy niż u osób z hs-CRP <3 mg/L (23,1 ± 4,2 wobec 25,3 ± 4,5; p<0,001). Zdaniem niektórych badaczy istnienie zależności między stężeniem CRP a niektórymi adipokinami, np. leptyną i adiponektyną wskazuje na jego związek z tkanką tłuszczową i udziałem w rozwoju insulinooporności [11, 12]. Prokalcytonina (PCT), prekursor kalcytoniny – hormonu 315 Rola otyłości i stanu zapalnego w cukrzycy typu 2 – znane fakty, nowe kontrowersje wytwarzanego przez komórki C tarczycy, jest obecnie powszechnie stosowanym markerem stanu zapalnego i zakażeń. Jej podwyższone stężenia służą diagnozowaniu uogólnionych reakcji zapalnych (w tym zespołu SIRS) oraz posocznicy. Od niedawna parametr ten znalazł również zastosowanie jako wskaźnik miernie nasilonego zapalenia oraz insulinooporności, związanych z endokrynnymi funkcjami adipocytów. Synteza PCT w tkance tłuszczowej zachodzi pod wpływem stymulacji adipocytów przez aktywowane makrofagi, a jej podwyższone stężenie jest obserwowane częściej u mężczyzn i osób otyłych [13]. W badaniach Abbasi i wsp. zarówno w grupie mężczyzn jak i kobiet zaobserwowano istotne statystycznie (p<0,001) wyższe wartości wskaźnika BMI, obwodu talii, glukozy, insuliny i wskaźnika HOMA-IR u osób z IV kwartyla stężenia PCT (0,023-0,098 ng/ml dla mężczyzn i 0,018-0,098 ng/ml dla kobiet) w porównaniu do kwartyla I (odpowiednio 0,008-0,015 i 0,0060,012 ng/ml) [14]. Ponadto wraz ze wzrostem stężenia PCT stwierdzono zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów i hs-CRP oraz zmniejszone stężenie cholesterolu HDL. Obliczony iloraz szans (OR) wystąpienia zespołu metabolicznego, po uwzględnieniu czynników takich jak: płeć, wiek, BMI, hs-CRP, palenie tytoniu itp., był blisko 2 razy wyższy u mężczyzn i 2,3 razy wyższy u kobiet z najwyższym stężeniem PCT (IV kwartyl) w porównaniu do osób z najniższym stężeniem (kwartyl I). Z kolei ryzyko insulinooporności w tych grupach było wyższe odpowiednio 2,5 raza u kobiet i 3,3 razy u mężczyzn. Uzyskane wyniki wskazują, że PCT może być traktowana jako niezależny czynnik ryzyka zespołu metabolicznego i cukrzycy typu 2. Obecnie wiele uwagi poświęca się wykorzystaniu oznaczeń prozapalnych cytokin oraz adipokin jako wczesnych markerów insulinooporności. Uważa się, że zmiany ich stężeń potrafią wyprzedzić o kilka lat pierwsze objawy nieprawidłowego metabolizmu glukozy. Czynniki te posiadają właściwości wzmagające insulinooporność, jak również mogą działać protekcyjnie. Ich podstawową charakterystykę przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2 Działanie wybranych cytokin i adipokin w patogenezie insulinooporności (zmodyfikowane wg Olszaneckiej-Glinianowicz, et al. [27,56]). Nazwa cytokiny Działanie niekorzystne Działanie korzystne TNF-α Stymulacja lipolizy i zwiększenie stężenia WKT; hamowanie autofosforylacji receptora insulinowego; aktywacja szlaku prozapalnego kinaz IKK-β/NF-κB i JNK1; zmniejszenie ekspresji genu GLUT4 - IL-6 Hamowanie autofosforylacji receptora insulinowego w hepatocytach; aktywacja szlaku pozapalnego kinaz IKK-β/ NF-κB i JNK1 - Leptyna Stymulacja lipolizy; hamowanie wydzielania insuliny poprzez wpływ na szlak kinazy białkowej C; zmniejszenie ekspresji glukokinazy i nasilenie glukoneogenezy w wątrobie - Rezystyna Działanie antagonistyczne do insuliny; stymulacja wytwarzania cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-6, IL-12) przez szlak NF-κB - Adiponektyna Wisfatyna RBP-4 Waspina Omentyna - Pobudzenie syntezy prozapalnych cytokin: TNF-α, IL-6, IL-1β Hamowanie fosforylacji tyrozyny w IRS-1 i ekspresji GLUT4 w adipocytach; zwiększenie aktywności enzymów glukoneogenezy w wątrobie Inhibicja proteaz serynowych upośledzających działanie insuliny - Zmniejszenie zawartości triglicerydow w mięśniach szkieletowych i przyspiesznie metabolizmu wolnych kwasów tłuszczowych przez aktywację oksydazy koenzymu A i PPAR-α; zwiekszenie wychwytu glukozy w mięśniach i hamowanie enzymów glukoneogenezy w hepatocytach poprzez aktywację kinazy AMP Stymulacja różnicowania preadipocytów do adipocytów i akumulacji triglicerydów; zwiększenie ekspresji genu adiponektyny; prawdopodobna aktywacja fosforylacji IRS-1 i IRS-2 Prawdopodobna stymulacja produkcji leptyny i hamowanie wydzielania adiponektyny Stymulacja fosforylacji białkowej kinazy B (Akt) w adipocytach, prawdopodobne nasilenie syntezy adiponektyny AMP – adenozynomonofosforan, GLUT4 – transporter glukozy typu 4, IKK-β – kinaza κB, IL – interleukina, IRS – substrat receptora insulinowego, JNK1 – N-terminalna kinaza białka c-Jun, NF-κB – czynnik jądrowy κB, PPAR-α – receptor aktywowany proliferatorami peroksysomów α, TNF-α – czynnik martwicy nowotworu α, WKT – wolne kwasy tłuszczowe 316 Znaczenie cytokin, takich jak TNF-α i IL-6, oraz adipokin: leptyny, rezystyny i adiponektyny w zaburzeniach tolerancji glukozy zostało dobrze opisane w wielu badaniach populacyjnych [15, 16, 17, 18]. Trzeba jednak zaznaczyć, że wciąż pojawiają się kontrowersyjne wyniki badań dotyczących chociażby leptyny [19]. W jednym z nich wykazano, że leptyna będąca bezpośrednim modulatorem aktywności komórek β trzustki jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym rozwoju cukrzycy typu 2 jedynie u mężczyzn, ale nie u kobiet [20]. Stosunkowo nowo odkrytymi adipocytokinami, o nie do końca wyjaśnionym znaczeniu w rozwoju DM2 są: wisfatyna, białko wiążące retinol (RBP-4), waspina i omentyna. Wisfatyna jest białkowym produktem genu czynnika wzrostu dla wczesnych komórek B (PEBF) o masie 52 kDa, syntetyzowanym głównie przez adipocyty i makrofagi tkanki tłuszczowej, a w mniejszym stopniu także przez hepatocyty i neutrofile. Adipokina ta bierze udział w procesach różnicowania preadipocytów do adipocytów oraz stymuluje syntezę i magazynowanie triacylogliceroli w tkance tłuszczowej. Jej produkcja jest regulowana przez wiele czynników, przy czym najważniejszą rolę odgrywają: TNF-α, poprzez stymulację jej syntezy i wolny testosteron, hamujący ekspresję genu PEBF [21]. Zwiększone stężenie wisfatyny obserwuje się u osób otyłych [22], jednakże badania nad jej znaczeniem w rozwoju insulinooporności przyniosły sprzeczne wyniki. Prawdopodobnie wisfatyna może wykazywać działanie insulinomimetyczne, poprzez wiązanie się z IRS-1 i IRS-2 i ich fosforylację. W badaniach na myszach Fukuhara i wsp. wykazali, że dożylne podanie wisfatyny działało hipoglikemizująco, bez wpływu na stężenie insuliny. Sugeruje to, że u osób otyłych zwiększone stężenie wisfatyny, podobnie jak adiponektyny, może wykazywać działanie protekcyjne, niemniej jednak ze względu na jej względnie niewielkie stężenie w organizmie wpływ na gospodarkę węglowodanową jest niewielki, a tym samym regulacja metabolizmu glukozy nie jest efektywna [23]. Z drugiej strony istnieją silne dowody, wskazujące na niekorzystne działanie wisfatyny w aspekcie insulinooporności. Wisfatyna posiada właściwości prozapalne poprzez aktywację leukocytów i stymulację wydzielania m.in. TNF-α, IL-6, IL-1β [24], które zakłócają szlaki sygnałowe dla insuliny. W badaniach Chen i wsp. zaobserwowano istotnie wyższe stężenie wisfatyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 niż w grupie kontrolnej (31,9 ± 31,7 wobec 15,8 ± 16,7 ng/ml; p=0,002), natomiast stężenie adiponektyny było obniżone (4,3 ± 2,5 wobec 30,8 ± 10,3 μg/ml; p<0,001) [25]. Na podstawie wieloczynnikowej analizy regresji, uwzględniającej czynniki takie jak: płeć, wiek, palenie tytoniu, wartości BMI, WHR, ciśnienia tętniczego i profilu lipidowego, autorzy wywnioskowali, że wisfatyna jest niezależnym czynnikiem ryzyka DM2 (OR 5,534; 95% CI 1,605–19,079; p= 0.007), a prawdopodobieństwo wystąpienia choroby wzrastało w kolejnych kwartylach stężenia wisfatyny (kwartyl II: 1,84 (0.54– 6.62) vs. kwartyl III: 4,17 (1,17–16,35); p= 0,038). Także w metanalizie Changa i wsp. wykazano, że stężenie wisfatyny było zwiększone u osób z otyłością/nadwagą, cukrzycą typu 2, zespołem metabolicznym i chorobami sercowo-naczyniowymi oraz wykazano jej istotną korelację z opornością na insulinę (wskaźnik Z Fishera 0,089; p=0,022) [26]. Mimo obiecujących i intensywnych badań nad wykorzystaniem wisfatyny w ocenie stopnia insulinooporoności w cukrzycy, nadal brakuje wystarczających danych pozwalających określić jej przydatność diagnostyczną, a tym samym zastosowanie w rutynowej praktyce laboratoryjnej. Kolejną adipocytokiną, mającą potencjalne znaczenie w rozwoju insulinooporności, jest białko wiążące retinol RBP-4. Białko to należy do rodziny lipokalin transportujących małe hydrofobowe cząsteczki (m.in. retinol – witaminę A z wątroby do tkanek obwodowych). RBP-4 jest kodowane przez gen zlokalizowany na chromosomie 10 i produkowane głównie w wątrobie i dojrzałych adipocytach (20-40%). W badaniach eksperymentalnych na myszach wykazano istotnie wyższe stężenie RBP-4 u osobników ze stwierdzoną insulinoopornością, związaną z defektem genu GLUT4 w tkance tłuszczowej niż u zdrowych myszy [27]. Ponadto stwierdzono, że podanie rekombinowanego RBP-4 zdrowym myszom wywoływało u nich insulinooporność. Zjawisko to może być związane z indukowaniem ekspresji enzymów glukoneogenezy w hepatocytach (głównie karboksykinazy fosfoenolopirogronianiowej) oraz zaburzeniem szlaków sygnałowych insuliny w komórkach mięśni szkieletowych. Podobnie jak w przypadku wisfatyny, badania kliniczne u ludzi dotyczące zależności między stężeniem RBP-4 a otyłością i insulinoopornością nie dają jednoznacznych rezultatów. W badaniach Kelly i wsp. zaobserwowano znamiennie wyższą ekspresję RBP-4 u osób otyłych z normoglikemią i DM2 niż u osób szczupłych oraz istotną korelację między RBP-4 a stężeniem glukozy (R=0,76; p=0,004) oraz wskaźnikiem BMI (R=0,37; p=0,04) [28]. Warto podkreślić, że stężenie RBP-4 ulega znacznemu obniżeniu pod wpływem utraty masy ciała, zbilansowanej diety i wysiłku fizycznego, prowadząc do zwiększenia wrażliwości tkanek na insulinę [29]. Z kolei w badaniach populacyjnych Siuta Study, którymi objęto grupę 473 Japończyków z prawidłową glikemią, nie stwierdzono istotnej korelacji między stężeniem RBP-4 a wartościami BMI [30]. Ważnym problemem metodycznym związanym z oznaczaniem RBP-4 jest wpływ antykoagulantów (heparyna, EDTA, cytrynian) na stężenie oznaczanego RBP-4, stąd zaleca się stosowanie szklanych probówek próżniowych bez dodatków [27]. Przedstawione niejasności wskazują na konieczność przeprowadzenia dalszych, bardziej szczegółowych badań populacyjnych, zanim parametr ten będzie mógł zostać wykorzystany w praktyce klinicznej. Nowymi, wyizolowanymi w 2005 roku i do tej pory najmniej poznanymi adipokinami są waspina i omentyna. Waspina należy do grupy inhibitorów proteaz serynowych związanych z tkanką tłuszczową – enzymów, które mogą zaburzać działanie insuliny. Jej ekspresję obserwuje się zarówno w podskórnej jak i wisceralnej tkance tłuszczowej. Sugeruje się, że jej ekspresja w adipocytach oraz stężenie we krwi wzrasta wraz z wartością BMI i jest wyższa u osób otyłych 317 Rola otyłości i stanu zapalnego w cukrzycy typu 2 – znane fakty, nowe kontrowersje i z nieprawidłową tolerancją glukozy [29]. Z drugiej strony, w badaniach na myszach stwierdzono, że podanie rekombinowanej waspiny działa hipoglikemizująco i zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę [31]. W przeciwieństwie do waspiny, omentyna nie jest syntetyzowana w adipocytach, ale głównie przez komórki podścieliska tkanki tłuszczowej. Najnowsze badania wskazują, że omentyna, podobnie jak adiponektyna, może chronić przed zaburzeniami tolerancji glukozy. W warunkach in vitro omentyna zwiększa wychwyt glukozy przez ludzkie adipocyty poprzez nasilenie fosforylacji białkowej kinazy B (Akt), a tym samym wzmocnienie transdukcji sygnału insuliny [32]. W warunkach hodowlanych synteza omentyny zmniejsza się pod wpływem D-glukozy oraz insuliny. W badaniach na ludziach zaobserwowano zmniejszoną ekspresję omentyny w tkance tłuszczowej oraz jej obniżone stężenie we krwi u osób z nadwagą i otyłych, jak również u chorych na cukrzycę typu 1 [33]. Auguet i wsp. wykazali istotnie wyższą ekspresję mRNA waspiny i niższą ekspresję mRNA omentyny u kobiet otyłych w porównaniu do grupy kontrolnej. Analogicznie stężenie omentyny w osoczu było istotnie niższe w przypadku kobiet otyłych niż szczupłych (1,97±2,1 wobec 5,27±5,3 ng/ml; p<0,05), jednakże stężenie waspiny w surowicy nie różniło się między grupami [34]. Stężenie waspiny korelowało ujemnie z obwodem talii i stężeniem leptyny, IL-6, lipokaliny-2, wskazując na jej potencjalne działanie przeciwzapalne, natomiast stężenie omentyny korelowało ujemnie ze stężeniem glukozy i wskaźnikiem HOMA-IR, co sugeruje właściwości zwiększania wrażliwości tkanek na insulinę. W przeciwieństwie do waspiny, omentyna wykazywała znamienną ujemną korelację z wykładnikami zespołu metabolicznego. Ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego było znacząco wyższe w przypadku stężeń omentyny odpowiadającym I i II tercylowi (<2,3 i 2,3-4,33 ng/ml) w porównaniu do III tercyla(>4,33 ng/ml) – ilorazy szans (OR) wynosiły odpowiednio 25,0 i 90,0 (95% CI 4.41-141.68 i 11.46-706.71; p<0,001). Na podstawie przedstawionych wyników można stwierdzić, że zarówno waspina, jak i omentyna są obiecującymi wskaźnikami, które potencjalnie mogą służyć ocenie wczesnej insulinooporności, jednakże niezbędne jest dokładniejsze poznanie mechanizmów ich działania. Głównym ograniczeniem zastosowania markerów stanu zapalnego do oceny insulinooporności jest brak standaryzacji niektórych metod oraz ich niezadowalająca czułość i swoistość diagnostyczna. Dla większości parametrów brakuje danych dotyczących wartości diagnostycznej oraz punktów odcięcia, które wskazywałby na zwiększone ryzyko zaburzeń metabolicznych. W tabeli 3 przedstawiono czułość i swoistość hs-CRP i wybranych adipokin określone według różnych autorów. Omówione adipocytokiny na chwilę obecną oznaczane są jedynie za pomocą manualnych testów immunoenzymatycznych (ELISA), co wymaga dużego nakładu pracy i czasu. Opracowanie wartościowych diagnostycznie Tabela 3 Wartość diagnostyczna hs-CRP i wybranych adipocytokin w ocenie ryzyka insulinooporności lub cukrzycy Autorzy Punkt odcięcia Czułość Swoistość 1,9 mg/l 89% 30% 3,2 mg/l 69% 59% 1 mg/l 82% 24% 3 mg/l 37% 72% 8,03 μg/ml TA 57,6% 65,9% 4,25 μg/ml HMWR 59,6% 51,8% 4,2 μg/ml TA 56% 63% 35% TA 72% 66% 93,3% 84% 83,3% 66,1% hs-CRP Thompson, et al. [55] den Engelsen, et al. [56] adiponektyna Almeda-Valdes, et al. [57] Hara, et al. [58] wisfatyna Ozkaya, et al. [59] 19,24 ng/ml waspina Cakal, et al. [60] 1,82 ng/ml TA – całkowita adiponektyna, HMWR – wysokocząsteczkowa frakcja adiponektyny 318 metod i automatyzacja pozwoliłyby na ich wprowadzenie do rutynowej diagnostyki laboratoryjnej. Insulinooporność – defekt metaboliczny czy immunologiczny? Zależność między otyłością a zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2 wydaje się być niezaprzeczalnym faktem. Jednakże omówiony udział czynników zapalnych w patogenezie insulinooporności wskazuje również na silny wpływ nieprawidłowo lub nadmiernie pobudzonego układu immunologicznego. W dobie wzrastającej zapadalności na cukrzycę typu 2 problem ten może być szczególnie ważny w ocenie zagrożenia u osób z prawidłową masą ciała. W 1981 r. po raz pierwszy wprowadzono określenie „otyłości metabolicznej u osób z prawidłową masą ciała” (ang. metabolically obese normal-weight, MONW), polegającej na występowaniu podobnych zaburzeń metabolicznych jak w MetS i zwiększonego ryzyka cukrzycy i chorób sercowo-naczyniowych u osób z prawidłową lub nieznacznie zwiększoną masą ciała. Na bazie tych obserwacji dopiero pod koniec lat 90 Ruderman i wsp. opracowali pierwsze kryteria diagnostyczne MONW na podstawie 22-parametrowej skali punktowej, w której oceniano zarówno wskaźniki laboratoryjne (m. in. stężenie glukozy, triglicerydów, cholesterolu HDL) i antropometryczne (BMI, obwód talii), jak i czynniki środowiskowe (np. niska aktywność fizyczna) i wywiad rodzinny [35]. W badaniach z ostatnich lat za wspólne kryterium rozpoznania MONW przyjęto wartość BMI<25 kg/m2 oraz posłużono się dodatkowymi metodami diagnostycznymi, dotyczącymi przede wszystkim oceny stopnia insulinooporności oraz zawartości tkanki tłuszczowej (Tab. 4) [36]. Autorzy badań zasugerowali, że przyczyną występowania zaburzeń metabolicznych i zmniejszonej wrażliwości tkanek na insulinę może być tendencja do zwiększonej zawartości tkanki tłuszczowej, mimo prawidłowej masy ciała i/lub wskaźników antropometrycznych, oraz jej gromadzenia się w okolicy brzusznej, co podobnie jak u osób otyłych doprowadza do uwalniania czynników prozapalnych z adipocytów i zaburza szlaki sygnałowe dla insuliny. Potwierdzeniem tej hipotezy mogą być Tabela 4 Kryteria rozpoznania MONW według różnych autorów (zmodyfikowane wg Bucyk, et al. [34]) Autorzy Kryterium MONW Molero-Conejo, et al. (2003) Stężenie insuliny na czczo >84 pmol/l Katsuki, et al. (2004) Powierzchnia trzewnej tkanki tłuszczowej w TK >100 cm2 De Lorenzo, et al. (2007) Odsetek masy tłuszczowej >30%, ocenianej metodą densytometrii Conus, et al. (2007) Wskaźnik HOMA-IR >1,69 HOMA – matematyczny model oceny insulinooporności (ang. homeostatic model assessment for insulin resistance), TK – tomografia komputerowa wyniki przedstawione w pracy De Lorenzo i wsp., w której zaobserwowano istotnie wyższe stężenie cytokin prozapalnych (TNF-, IL-6, IL-1, IL-2) w grupie kobiet otyłych metabolicznie niż w grupie kontrolnej [37]. Katsuki i wsp. zwrócili uwagę na zależność między MONW a stresem oksydacyjnym, którego rola w patogenezie insulinooporności została wcześniej omówiona [38]. W badaniu zaobserwowano zwiększone, w porównaniu z grupą kontrolną, stężenie markera oksydacyjnych uszkodzeń mitochondriów - wolnej 8-epi-prostaglandyny F2α (8-epi-PGF2α) u osób z MONW, które korelowało dodatnio z powierzchnią trzewnej tkanki tłuszczowej (R=0,87; p<0,01) i stężeniem insuliny (R=0,05; p<0,05). Z kolei wyniki badań Conus i wsp. nie wykazały znamiennych różnic stężeń leptyny, adiponektyny i greliny między grupami kobiet z MONW a zdrowymi, mimo istotnie wyższych stężeń glukozy i insuliny oraz wartości wskaźnika HOMA u otyłych metabolicznie [39]. Niemniej jednak, przedstawione wyniki wskazują na konieczność wprowadzenia modyfikacji do wytycznych dotyczących rozpoznawania MetS oraz profilaktyki i wczesnej diagnostyki cukrzycy u osób z prawidłową masą ciała. Zwiększony stopień insulinooporności obserwowany jest także w chorobach przebiegających z przewlekłym stanem zapalnym, ale nie mających zwykle bezpośredniego związku z otyłością jak m.in. w chorobach zakaźnych, autoimmunizacyjnych i chorobach nerek. W niektórych przewlekłych zakażeniach, np. w wirusowym zapaleniem wątroby typu C istnieje tendencja do zwiększonej syntezy cytokin zaburzających metabolizm glukozy (TNF-α, IL-6, rezystyna). Białko rdzeniowe wirusa HCV wpływa również na zaburzenia metabolizmu lipidów i ich gromadzenia w hepatocytach, co sprzyja insulinooporności na skutek nasilonego stresu siateczki endoplazmatycznej [40]. W przypadku przewlekłej choroby nerek insulinooporność jest wynikiem nie tylko zaburzonej sekrecji cytokin z tkanki tłuszczowej, ale również działania czynników związanych z nieprawidłową funkcją nerek, m.in.: mocznicy, nadczynności przytarczyc i niedoboru kalcytriolu, niedokrwistości [41]. Uremia i towarzysząca jej kwasica przyczyniają się do powstawania przewlekłego stanu zapalnego na skutek nagromadzenia toksyn i nasilonego stresu oksydacyjnego. Dodatkowo stan ten nasilany jest także poprzez obniżony klirens cytokin prozapalnych, jak i ich wzmożoną produkcję (np. poprzez kontakt krwi z błonami dializacyjnymi i absorpcję endotoksyn z płynu dializacyjnego) [42]. Na skutek upośledzonej czynności nerek dochodzi do zmniejszonego wydalania fosforanów, co skutkuje obniżeniem stężenia wapnia we krwi i stymuluje przytarczyce do sekrecji parahormonu (PTH). Ponadto zaburzony zostaje metabolizm witaminy D do jej aktywnej formy – kalcytriolu (1,25(OH)2D), którego znaczenie w rozwoju chorób metabolicznych jest obecnie przedmiotem licznych dyskusji. Zwiększone stężenie PTH i obniżone stężenie kalcytriolu rzutują na metabolizm glukozy na skutek nasilonych procesów glikogenolizy i glukoneogenezy w wątrobie, a także zmniejszonego wydzielania insuliny przez komórki β trzustki, oddziaływania 319 Rola otyłości i stanu zapalnego w cukrzycy typu 2 – znane fakty, nowe kontrowersje na receptor insulinowy i jego substrat oraz obniżonego wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe [43]. Zależność między występowaniem cukrzycy typu 1 a innymi chorobami autoimmunizacyjnymi (AID), takimi jak: reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), toczeń rumieniowaty układowy (SLE), choroba Graves-Basedowa, została dobrze poznana i opisana w wielu pracach [44, 45, 46]. Mimo powszechnej opinii, że w patogenezie cukrzycy typu 2 główną rolę odgrywają czynniki środowiskowe, według statystyk nawet u 10% pacjentów jest ona wynikiem obecności innych chorób autoimmunizacyjnych [47]. Prawdopodobnie zwiększone stężenie czynników prozapalnych w przebiegu AID, zwłaszcza TNF-α i IL-6, może być przyczyną defektu działania insuliny. W badaniach klinicznych wykazano zwiększone stężenie leptyny i rezystyny oraz zmniejszone, choć nie zawsze, stężenie adiponektyny u pacjentów z niektórymi postaciami AID, np. RZS i SLE, co wskazuje na to, iż nadmierna masa trzewnej tkanki tłuszczowej również w patogenezie tych schorzeń może odgrywać niezwykle ważną rolę [48, 49], a wtórnie zwiększać ryzyko cukrzycy typu 2 w porównaniu do osób szczupłych. Toussirot i wsp. [50] zaobserwowali tendencję do zwiększonego stężenia wskaźników stanu zapalnego (CRP, IL-6) i adipocytokin (leptyna, grelina) w grupie kobiet chorych na toczeń układowy, zespół Sjögrena, zapalenie wielomięśniowe oraz twardzinę układową. Z kolei w badaniach Valentini i wsp. stwierdzono wyższe stężenie rezystyny, wisfatyny, białka RBP-4 i innych wskaźników stanu zapalnego (CRP, IL-6, kwaśnej α1-glikoproteiny) u pacjentów chorujących na nieswoiste zapalenia jelit (IBD), zwłaszcza w okresach zaostrzeń, w porównaniu do grupy kontrolnej, mimo braku różnic w zakresie BMI i procentowej zawartości tkanki tłuszczowej [51]. Dodatkowo u chorych z IBD stężenie insuliny było wyższe niż u osób zdrowych, a hiperinsulinemia >180 pg/ml była związana z niższym ryzykiem nawrotów choroby w okresie 6 miesięcy (18,6% wobec 45,4% w grupie ze stężeniem insuliny ≤180 pg/ml; p=0,006). Autorzy sugerują, że zwiększone stężenie insuliny może wykazywać działanie przeciwzapalne, co znalazło potwierdzenie w innych badaniach [52], a więc jest mechanizmem kompensującym przewlekły stan zapalny w przebiegu IBD. Niemniej jednak nadmierna stymulacja trzustki do syntezy insuliny doprowadza do wyczerpania rezerw czynnościowych tego narządu, co może w konsekwencji doprowadzić do cukrzycy. Tym samym wydaje się słuszne, aby w przebiegu chorób autoimmunizacyjnych uwzględnić niezależne od tkanki tłuszczowej działanie czynników zapalnych mogących przyczyniać się do nasilenia insulinooporności i powstania DM2. Warto w tym miejscu postawić sobie pytanie: w jakich kategoriach powinno się rozpatrywać problem insulinooporności i cukrzycy typu 2? Czy tkanka tłuszczowa w okolicy brzusznej zmniejsza wrażliwość innych tkanek na insulinę? Doniesienia przedstawione w niniejszej pracy wskazują, że zależność między endokrynną aktywnością adipocytów, stanem zapalnym a insulinoopornością wydaje się być ważnym, 320 ale nie jedynym czynnikiem zwiększającym ryzyko DM2. W ciągu ostatnich lat podkreślane jest istotne znaczenie nadmiernej aktywności wrodzonego układu odpornościowego i jego wpływu na komórki podwzgórza, jak również adipocyty, komórki β trzustki i komórki śródbłonka naczyń [53]. Prawdopodobnie wrodzony układ immunologiczny zaburza metabolizm glukozy poprzez działanie receptorów toll-podobnych (TLRs), aktywowanych obecnością bakterii, wirusów i innych czynników uszkadzających (mechanizm został przedstawiony na Ryc. 1). Stąd też coraz powszechniej cukrzycę, jak i towarzyszące jej zaburzenia (hiperlipidemia, nadciśnienie tętnicze) określa się mianem zespołu immunometabolicznego [54]. Otyłość podtrzymuje nadmierną aktywność wrodzonego układu immunologicznego i stan zapalny przez syntezę adipokin i cytokin prozapalnych. Stwierdzenie przewlekłego stanu zapalnego, jeszcze przed wystąpieniem objawów insulinooporności, na podstawie zwiększonych stężeń wskaźników zapalenia potwierdza tezę o udziale układu immunologicznego w powstawaniu DM2. Może mieć to szczególnie znaczenie w określaniu ryzyka choroby u młodych, nieotyłych osób. Podsumowanie Mimo rozwoju nowoczesnych metod badawczych, cukrzyca typu 2 jest coraz większym zagrożeniem dla populacji ludzkiej. Konieczność dokładnego poznania patomechanizmu tej choroby oraz opracowania skutecznej i wczesnej diagnostyki pierwotnych zaburzeń metabolicznych powinny stać się priorytetami dla współczesnych badaczy. Chociaż istnieje nadal wiele kontrowersji dotyczących określenia najważniejszego czynnika sprawczego cukrzycy typu 2, nie da się zaprzeczyć, że aktywność endokrynna tkanki tłuszczowej, jak i status immunologiczny odgrywają w jej patogenezie bardzo ważną rolę. Obiecujące wyniki badań wskazują na konieczność opracowania metod oznaczania czynników prozapalnych, zwłaszcza adipokin, charakteryzujących się wysoką czułością i swoistością diagnostyczną, które mogłyby znaleźć zastosowanie w rutynowej diagnostyce laboratoryjnej oraz pierwotnej prewencji cukrzycy. Piśmiennictwo: 1. Word Heath Organization (WHO). Diabetes. Fact Sheet No. 312, August 2011. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ fs312/en/index.html (dostęp: 5.12.2011) 2. International Diabestes Federation (IDF). IDF Diabetes Atlas. Regional Overview: Europe. http://www.idf.org/diabetesatlas/ europe (dostęp: 5.12.2011) 3. Małecki M. Otyłość – insulinooporność – cukrzyca typu 2. Kardiol Pol 2006; 64, 10 (supl. 6): 561–566. 4. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome. A joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009; 120: 1640-45. 5. Pacholczyk M, Ferenc T, Kowalski J. Zespół metaboliczny. Część II: patogeneza zespołu metabolicznego i jego powikłań. Postepy Hig Med Dosw 2008; 62: 543-558. 6. Konstantynowicz K, Mikłosz A, Stepek T i wsp. Akumulacja lipidów (triacylo-, diacylogliceroli i ceramidów) wewnątrz hepatocytów, a rozwój insulinooporności wątrobowej. Postepy Hig Med Dosw 2011; 65: 236-243. 7. Guerre-Millo M. Adipose tissue and adipokines: for better or worse. Diabetes Metab 2004; 30: 13-19. 8. Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest 2006; 116: 1793–801. 9. Xu Y, Zhao Z, Li X, et al. Relationships between C-reactive protein, white blood cell count, and insulin resistance in a Chinese population. Endocrine 2011; 39: 175-81. 10. Amanullah S, Jarari A, Govindan M, et al. Association of hsCRP with Diabetic and Non-diabetic individuals. Jordan J Biol Sci 2010; 3: 7-12. 11. Yuan G, Chen X, Ma Q, et al. C-reactive protein inhibits adiponectin gene expression and secretion in 3T3-L1 adipocytes. J Endocrinol 2007; 194: 275-81. 12. Mastej K, Adamiec R. Ekspresja cząsteczki adhezyjnej CD11b na powierzchni granulocytów obojętnochłonnych u chorych na cukrzycę typu 2. Przeg Lek 2009; 66(5): 228-232. 13. Abbasi A, Corpeleijn E, Postmus D, et al. Plasma procalcitonin and risk of type 2 diabetes in the general population. Diabetologia 2011; 54: 2463-5. 14. Abbasi A, Corpeleijn E, Postmus D, et al. Plasma procalcitonin is associated with obesity, insulin resistance, and the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: E26-31. 15. Hivert MF, Sullivan LM, Fox C, et al. Associations of Adiponectin, Resistin, and Tumor Necrosis Factor-α with Insulin Resistance. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3165–3172. 16. Stenholm S, Koster A, Alley DE, et al. Adipocytokines and the metabolic syndrome among older persons with and without obesity: the InCHIANTI study. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73: 55-65. 17. Lee SA, Kallianpur A, Xiang YB, et al. Intra-individual variation of plasma adipokine levels and utility of single measurement of these biomarkers in population-based studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16: 2464-70. 18. Indulekha K, Surendar J, Mohan V. High sensitivity C-reactive protein, tumor necrosis factor-α, interleukin-6, and vascular cell adhesion molecule-1 levels in Asian Indians with metabolic syndrome and insulin resistance (CURES-105). J Diabetes Sci Technol 2011; 5: 982-8. 19. Lo Menzo E.: Biomarkers and obesity. J Molec Biomark Diagn 2012; 3: 2. 20. Roos CJ, Quax PH, Jukema W. Cardiovascular metabolic syndrome - mediators involved in the pathophysiology from obesity to coronary heart disease. Biomark Med 2012; 6: 35-52. 21. Stofkova A. Resistin and visfatin: regulators of insulin sensitivity, inflammation and immunity. Endocr Regul 2010; 44: 25-36. 22. Zahorska-Markiewicz B, Olszanecka-Glinianowicz M, Janowska J i wsp. Serum concentration of visfatin in obese women. Metabolism 2007; 56: 1131-4. 23. Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M, et al. Visfatin: a protein secrated by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science 2005; 21: 426–430. 24. Varma V, Yao-Borengasser A, Rasouli N, et al. Human visfatin expression: relationship to insulin sensitivity, intramyocellular lipids, and inflammation. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 66672. 25. Chen MP, Chung FM, Chang DM, et al. Elevated plasma level of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 295–299. 26. Chang YH, Chang DM, Lin KC, et al. Visfatin in overweight/ obesity, type 2 diabetes mellitus, insulin resistance, metabolic syndrome and cardiovascular diseases: a meta-analysis and systemic review. Diab Metab Res Rev 2011; 27: 515-27. 27. Kotnik P, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M. RBP4: a controversial adipokine. Eur J Endocrinol 2011; 165: 703-11. 28. Kelly KR, Kashyap SR, O’Leary VB, et al. Retinol-binding protein 4 (RBP4) protein expression is increased in omental adipose tissue of severely obese patients. Obesity 2010; 18: 663-6. 29. Olszanecka-Glinianowicz M, Kocełak P, Orlik B, et al. Nowe adipokiny - korzystne czy niekorzystne w aspekcie patogenezy insulinooporności? Endokrynol Otyłość. 2009; 5: 236-244. 30. Takashima N, Tomoike H, Iwai N. Retinol-binding protein 4 and insulin resistance. N Engl J Med 2006; 355: 1392-5. 31. Wada J. Vaspin: a novel serpin with insulin-sensitizing effects. Expert Opin Investing Drugs 2008; 17: 327–333. 32. Yang RZ, Lee MJ, Hu H, et al. Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue: possible role in modulating insulin action. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E1253-61. 33. de Souza Batista CM, Yang RZ, Lee MJ, et al. Omentin plasma levels and gene expression are decreased in obesity. Diabetes 2007; 56: 1655-61. 34. Auguet T, Quintero Y, Riesco D, et al. New adipokines vaspin and omentin. Circulating levels and gene expression in adipose tissue from morbidly obese women. BMC Med Genet 2011; 12: 60-67. 35. Ruderman NB, Chisholm D, Pi-Synyer X, et al. The metabollically obese, normal-weight individual-revisited. Diabetes 1998; 47: 699-713 . 36. Bucyk B, Tupikowska M, Bednarek-Tupikowska G. Kryteria rozpoznania zespołu metabolicznej otyłości z prawidłową masą ciała (MONW). Endokrynol Otyłość 2009; 5: 226-232. 37. De Lorenzo A, Del Gobbo V, Premrov MG, et al. Normal-weight obese syndrome: early inflammation? Am J Clin Nutr 2007; 85: 40-45. 38. Katsuki A, Sumida Y, Urakawa H, et al. Increased oxidative stress is associated with serum levels of triglyceride, insulin resistance, and hyperinsulinemia in Japanese metabolically obese, normal-weight men. Diabetes Care 2004; 27: 631-632. 39. Conus F, Allison DB, Rabasa-Lhoret R, et al. Metabolic and behavioral characteristics of metabolically obese but normalweight women. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 5013-20. 40. Hung CH, Lee CM, Lu SN. Hepatitis C virus-associated insulin resistance: pathogenic mechanisms and clinical implications. Expert Rev Anti Infect Ther 2011; 9: 525-533. 41. Hung AM, Ikizler TA. Factors determining insulin resistance in chronic hemodialysis patients. Contrib Nephrol 2011; 171: 12734. 42. Giers K, Niemczyk S. Insulinoopornośc w przewlekłej niewydolności nerek. Nefrol Dial Pol 2009; 13: 254-258. 43. Rammos G, Tseke P, Ziakka S. Vitamin D, the RAS and insulin resistance. Int Urol Nephrol 2008; 7: 9244-8. 44. Lombardo F, Messina MF, Salzano G, et al. Prevalence, presentation and clinical evolution of Graves’ disease in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Horm Res Paediatr 2011; 76: 221-5. 45. Liao KP, Gunnarsson M, Källberg H, et al. Specific association of type 1 diabetes mellitus with anti-cyclic citrullinated peptidepositive rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009; 60: 653-60. 46. Barker JM. Clinical review: Type 1 diabetes-associated autoimmunity: natural history, genetic associations, and screening. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1210-7. 47. Fonseca V. Management of type 2 diabetes – the role of basal insulin. European Endocrine Disease 2007; 1: 37-39. http://www. touchbriefings.com/pdf/2782/fonseca.pdf (dostęp: 18.12.2011). 48. Rho YH, Solus J, Sokka T,i wsp. Adipocytokines are associated with radiographic joint damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009; 60: 1906-14. 49. dos Santos Fde M, Borges MC, Correia MI, et al. Assessment of nutritional status and physical activity in systemic lupus erythe- 321 Rola otyłości i stanu zapalnego w cukrzycy typu 2 – znane fakty, nowe kontrowersje matosus patients. Rev Bras Reumatol. 2010; 50: 631-638. 50. Toussirot E, Gaugler B, Bouhaddi M, et al. Elevated adiponectin serum levels in women with systemic autoimmune diseases. Mediators Inflamm 2010; 2010: 938408. 51. Valentini L, Wirth EK, Schweizer U, et al. Circulating adipokines and the protective effects of hyperinsulinemia in inflammatory bowel disease. Nutrition 2009; 25: 172-81. 52. Dandona P, Chaudhuri A, Ghanim H, et al. Insulin as an antiinflammatory and antiatherogenic modulator. J Am Coll Cardiol 2009; 53 (5 Suppl): S14-20. 53. Kohn LD, Wallace B, Schwartz F, McCall K: Is type 2 diabetes an autoimmune-inflammatory disorder of the innate immune system? Endocrinology 2005; 146: 4189-91. 54. Wysocki J, Skoczyński S, Strózik A, Hochuł B, Zyguła M. Zespół metaboliczny czy immunometaboliczny? Wiad Lek 2005; 58: 124–127. 55. Thompson WG, Bergstralh EJ, Slezak JM. Use of glucose, insulin, and C-reactive protein to determine need for glucose tolerance testing. Obes Res 2003; 11(8): 1027-32. 56. den Engelsen C, Koekkoek PS, Gorter KJ, et al. High-sensitivity C-reactive protein to detect metabolic syndrome in a centrally obese population: a cross-sectional analysis. Cardiovasc Diabetol 2012; 11: 25. 57. Almeda-Valdes P, Cuevas-Ramos D, Mehta R, et al. Total and high molecular weight adiponectin have similar utility for the identification of insulin resistance. Cardiovasc Diabetol 2010; 9: 26. 58. Hara K, Horikoshi M, Yamauchi T, et al. Measurement of the high-molecular weight form of adiponectin in plasma is useful for the prediction of insulin resistance and metabolic syndrome. Diabetes Care 2006; 29: 1357-62. 59. Ozkaya M, Cakal E, Ustun Y, et al. Effect of metformin on serum visfatin levels in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2010; 93: 880-4. 60. Cakal E, Ustun Y, Engin-Ustun Y, et al. Serum vaspin and C-reactive protein levels in women with polycystic ovaries and polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2011; 27: 491-5. Zaakceptowano do publikacji: 10.06.2012 Adres do korespondencji: mgr Katarzyna Bergmann Katedra i Zakład Diagnostyki Laboratoryjnej Collegium Medicum UMK w Bydgoszczy 85-094 Bydgoszcz, ul. M. Skłodowskiej-Curie 9 tel. 52 5854490; fax 52 5853603 e-mail: [email protected] 322
