ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

ANEKS I
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Aclasta 5 mg roztwór do infuzji
2.
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH
Jedna butelka zawierająca 100 ml roztworu zawiera 5 mg bezwodnego kwasu zoledronowego, co
odpowiada 5,330 mg jednowodnego kwasu zoledronowego.
Jeden ml roztworu zawiera 0,05 mg bezwodnego kwasu zoledronowego, co odpowiada 0,0533 mg
jednowodnego kwasu zoledronowego.
Substancje pomocnicze, patrz punkt 6.1.
3.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Roztwór do infuzji
Przejrzysty i bezbarwny roztwór.
4.
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1
Wskazania do stosowania
Leczenie choroby Pageta kości.
4.2
Dawkowanie i sposób podawania
Preparat Aclasta powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy, którzy posiadają doświadczenie w
leczeniu choroby Pageta kości.
Zalecana dawka leku to jedna infuzja doż ylna, zawierająca 5 mg kwasu zoledronowego (bezwodnego)
w 100 ml roztworu wodnego, podawanego ze stałą prędkością przez zestaw do infuzji wyposażony w
otwór wentylacyjny. Czas infuzji nie powinien być krótszy niż 15 minut.
Sposób podawania preparatu Aclasta w infuzji, patrz punkt 6.6.
Przed rozpoczęciem infuzji preparatu Aclasta pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jest to
szczególnie ważne u osób przyjmujących leki moczopędne.
Podczas leczenia preparatem Aclasta zaleca się przyjmowanie odpowiednich dawek witaminy D.
Ponadto, szczególnie zaleca się, by pacjenci leczeni preparatem Aclasta, przynajmniej przez
pierwszych 10 dni od rozpoczęcia terapii otrzymywali dwa razy na dobę odpowiednie preparaty
uzupełniające stężenie wapnia w organizmie, zawierające co najmniej 500 mg wapnia (patrz punkt
4.4).
Ponowne leczenie choroby Pageta: nie ma konkretnych danych dotyczących ponownego leczenia. Po
jednorazowym zastosowaniu preparatu Aclasta w chorobie Pageta obserwowano wydłużony okres
remisji choroby u leczonych pacjentów (patrz punkt 5.1).
Stosowanie u osób z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4)
Nie zaleca się stosowania preparatu Aclasta u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, ze
wzgl ędu na brak odpowiedniego doświadczenia klinicznego w tej populacji.
2
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥30 ml/min.
Stosowanie u osób z zaburzeniami czynności wątroby
Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).
Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)
Nie ma konieczności modyfikacji dawki, ponieważ dostępność biologiczna, dystrybucja i wydalanie
leku były podobne u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych.
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem preparatu Aclasta u dzieci i młodzież y, z tego względu
nie należ y go stosować w tych grupach wiekowych.
4.3
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancj ę czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Preparat Aclasta jest przeciwwskazany u pacjentów z hipokalcemią (patrz punkt 4.4).
Preparat Aclasta jest przeciwwskazany u kobiet ciężarnych i matek karmiących (patrz punkt 4.6).
4.4
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Kwas zoledronowy w dawce 5 mg należy podawać w czasie nie krótszym niż 15 minut.
Nie zaleca się stosowania preparatu Aclasta u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
(klirens kreatyniny <30 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych klinicznych pochodzących
od tej grupy chorych.
Przed rozpoczęciem wlewu preparatu Aclasta pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jest to
szczególnie ważne u osób przyjmujących leki moczopędne. Należ y zachować ostrożność podając
preparat Aclasta razem z innymi lekami, które mogą w sposób istotny wpływać na czynność nerek
(np. aminoglikozydami lub diuretykami, które mogą spowodować odwodnienie), patrz punkt 4.5.
Istniejąca wcześniej hipokalcemia musi być leczona odpowiednimi dawkami wapnia i witaminy D
zanim rozpocznie się leczenie preparatem Aclasta (patrz punkt 4.3). Inne zaburzenia przemiany
mineralnej również wymagają wyrównania przed rozpoczęciem leczenia.
Choroba Pageta kości charakteryzuje się zwi ększoną przebudową kości. Ze względu na szybki
początek działania kwasu zoledronowego na przebudowę kości może rozwinąć się przejmijająca,
czasami objawowa hipokalcemia, zwykle największa przez pierwszych 10 dni od infuzji preparatu
Aclasta (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia preparatem Aclasta zaleca się przyjmowanie
odpowiednich dawek witaminy D. Ponadto, szczególnie zaleca się, by pacjenci leczeni preparatem
Aclasta, przynajmniej przez pierwszych 10 dni od rozpoczęcia terapii otrzymywali dwa razy na dob ę
odpowiednie preparaty uzupełniające stężenie wapnia w organizmie, zawierające co najmniej 500 mg
wapnia (patrz punkt 4.2).
Należy poinformować pacjentów o objawach hipokalcemii i odpowiednio monitorować w okresie
ryzyka.
4.5
Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji
Nie przeprowadzono specyficznych badań nad interakcjami typu lek-lek z kwasem zoledronowym.
Kwas zoledronowy nie podlega przemianom układowym i nie ma wpływu in vitro na aktywność
enzymów cytochromu P450 u ludzi (patrz punkt 5.2). Kwas zoledronowy nie wiąże się w znacznym
stopniu z białkami osocza (wiązanie w około 56%) i z tego względu występowanie interakcji
3
wynikających z ewentualnego wyparcia z miejsca wiązania innych leków silnie związanych z
białkami jest raczej mało prawdopodobne.
Kwas zoledronowy jest wydalany przez nerki. Zaleca się zachowanie ostrożności podając preparat
Aclasta w połączeniu z lekami, które mogą mieć istotny wpływ na czynność nerek
(np. aminoglikozydami lub diuretykami mogącymi spowodować odwodnienie).
4.6
Ciąża i laktacja
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąż y.
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ kwasu zoledronowego na reprodukcję włączając
wady rozwojowe (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie wiadomo
czy kwas zoledronowy jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Preparat Aclasta jest przeciwwskazany
w czasie ciąży i u kobiet karmiących (patrz punkt 4.3).
4.7
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń
mechanicznych w ruchu
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów
mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
4.8
Działania niepożądane
Dożylne podawanie preparatu Aclasta najczęściej wiązało się z następującymi objawami, które
podejrzewa si ę o związek z badanym lekiem i które zwykle wyst ępowały w ciągu 3 dni po podaniu
leku: objawy grypopodobne (11,9%), gorączka (6,8%), ból głowy (6,2%), nudności (5,6%), ból kości
(4,5%), ból mięśni (6,2%) i ból stawów (4,0%). Większość z tych objawów ustępuje w ciągu 4 dni od
wystąpienia.
Bardzo często (>1/10) i często (≥1/100, <1/10) występujace działania niepożądane, które (ocena
badacza) podejrzewa się o związek przyczynowy z lekiem i które wystąpiły więcej niż jeden raz u
pacjentów z chorobą Pageta otrzymujących preparat Aclasta w ciągu 6 miesięcy trwania badania
przedstawiono w Tabeli 1 w rozbiciu na poszczególne układy.
Tabela 1
Działania niepożądane podejrzewane* o związek przyczynowy z zastosowanym
lekiem, które wystąpiły więcej niż jeden raz u pacjentów z chorobą Pageta
otrzymujących preparat Aclasta w 6-miesięcznym okresie obserwacji
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej
i śródpiersia
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe,
tkanki łącznej i kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu
podania
Często
Często
Często
Hipokalcemia
Ból głowy, letarg
Duszność
Często
Często
Biegunka, nudności, niestrawność
Ból kości, ból stawów, ból mięśniowy
Bardzo często
Często
Objawy grypopodobne
Gorączka, sztywność mięśni, zmęczenie,
ból, osłabienie
* Ocena badacza
Badania laboratoryjne: Często obserwowano wczesne, przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i
fosforanów w surowicy. U niektórych pacjentów hipokalcemia może przebiegać objawowo (patrz
punkt 4.2 i punkt 4.4).
Efekty klasy:
4
Zaburzenia czynności nerek: Po podaniu kwasu zoledronowego obserwowano zaburzenia czynności
nerek, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej rozpoznaną chorobą nerek lub dodatkowymi czynnikami
ryzyka (np. pacjenci z chorobami nowotworowymi otrzymujący chemioterapię, jednoczesne
podawanie leków nefrotoksycznych, ciężkie odwodnienie, itd.).
Zapalenie tęczówki/zapalenie błony naczyniowej oka/zapalenie nadtwardówki/zapalenie spojówek:
Donoszono o przypadkach zapalenia tęczówki, błony naczyniowej oka i nadtwardówki u pacjentów
leczonych bisfosfonianami, jednak nie stwierdzono żadnego przypadku tych powikłań w badaniach z
udziałem pacjentów z chorob ą Pageta. U chorych leczonych kwasem zoledronowym obserwowano
przypadki zapalenia spojówek.
Martwica kości szczęki: Martwicę kości szczęki zgłaszano przede wszystkim w przypadku pacjentów
chorych na nowotwór, których mi ędzy innymi leczono bisfosfonianami. W przypadku martwicy kości
szczęki istnieją wielorakie, dobrze udokumentowane czynniki ryzyka, takie jak: rozpoznanie
nowotworu, chemioterapia, radioterapia, kortykosteroidy, niewłaściwa higiena jamy ustnej, zakażenie
miejscowe łacznie z zapaleniem szpiku a większość zgłaszanych przypadków była związana z
zabiegami dentystycznymi, takimi jak ekstrakcja zębów. Związek przyczynowy pomi ędzy
stosowaniem bisfosfonianów i martwicą kości szczęki nie został ustalony. W badaniach klinicznych
dotyczących choroby Pageta nie obserwowano przypadków martwicy kości szczęki.
4.9
Przedawkowanie
Brak doświadczenia z ostrym zatruciem preparatem Aclasta. Należ y dokładnie monitorować
pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane. W przypadku przedawkowania
prowadzącego do klinicznie istotnej hipokalcemii, normalizację stężenia wapnia można osiągnąć
podając pacjentowi doustne preparaty wapnia i (lub) glukonian wapnia w dożylnej infuzji.
5.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Bisfosfonian, kod ATC: M05 BA 08
Kwas zoledronowy należ y do grupy bisfosfonianów zawierających azot i działa głównie na kości. Jest
inhibitorem zależnej od osteoklastów resorpcji kości.
Selektywne działanie bisfosfonianów na kości polega na ich znacznym powinowactwie do
zmineralizowanej kości. Po podaniu dożylnym kwas zoledronowy jest szybko rozprowadzany do
tkanek kości i, podobnie jak inne bisfosfoniany, lokalizuje się przede wszystkim w miejscach resorpcji
kości. Głównymi cząsteczkami docelowymi dla kwasu zoledronowego w obrębie osteoklastu są
cząsteczki enzymu syntazy farnezylopirofosforanu, jednak nie wyklucza to innych mechanizmów. W
długoterminowych badaniach z udziałem zwierząt z niedoborem estrogenu kwas zoledronowy
hamował resorpcję kości i zwiększał masę kostną po zastosowaniu dawek stanowiących od 0,03 do 8krotności dawki podawanej ludziom. Wykazano zależny od dawki wzrost siły kości i innych
właściwości mechanicznych kości. Po podaniu kwasu zoledronowego w dawkach odpowiadających
od 0,8 do 8- krotności dawki stosowanej u ludzi obserwowano poprawę właściwości mechanicznych
kości u zwierząt poddanych owariektomii w porównaniu do zwierząt nie poddanych temu zabiegowi.
Histomorfometryczna analiza wykazała istnienie typowej reakcji tkanki kostnej na środek o działaniu
przeciwresorpcyjnym, powodując zależne od dawki zmniejszenie aktywności osteoklastów oraz
częstości aktywacji nowych miejsc przebudowy wewnę trznej zarówno istoty gąbczastej kości jak i
kości zbitej. Nieprzerwany proces przebudowy kości obserwowano w próbkach kości pochodzących
od wszystkich gatunków zwierząt, którym podawano klinicznie istotne dawki kwasu zoledronowego.
Nie stwierdzono dowodów na istnienie defektów mineralizacji, nieprawidłowej kumulacji osteoidów
ani też kości pierwotnej u leczonych zwierząt.
5
Choroba Pageta kości: Działanie preparatu Aclasta badano u kobiet i mężczyzn w wieku ponad 30 lat
z potwierdzoną badaniem radiologicznym chorobą Pageta kości, głównie o nasileniu łągodnym i
umiarkowanym (w chwili włączenia do badania średnia aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy
przekraczała od 2,6 do 3- krotnie górną granicę normy właściwą dla wieku pacjenta).
W dwóch badaniach porównawczych, trwających 6 miesi ęcy wykazano skuteczność jednej infuzji
5 mg kwasu zoledronowego w porównaniu do dawki 30 mg ryzedronianu stosowanego codziennie
przez 2 miesiące. Odpowiedź terapeutyczną na leczenie określano jako normalizację aktywności
fosfatazy zasadowej w surowicy (SAP) lub obniżenie o co najmniej 75% podwyższonych wartości
SAP pod koniec 6 miesięcznego okresu badania, w porównaniu ze stanem wyjściowym. Podwyższone
wartości SAP zostały zdefiniowane jako różnica między mierzoną aktywnością SAP a wartościami ze
środka prawidłowego zakresu.
W obu badaniach preparat Aclasta dawał lepszą i szybszą odpowiedź terapeutyczną w porównaniu z
ryzedronianem, co znalazło odzwierciedlenie w biochemicznych markerach tworzenia kości (SAP,
stężenie N-końcowego propeptydu kolagenu typu I w surowicy (P1NP)) oraz resorpcji (stężenie CTx1
w surowicy usieciowanych C-telopeptydów kolagenu typu I w surowicy oraz stężenie α-CTx w
moczu).
Po 2 miesiącach badania zbiorcze dane z obu prób wykazały, że preparat Aclasta wywołuje lepszą
odpowiedź terapeutyczną 90% (158/176) i normalizację aktywności SAP 63% (111/176) w
porównaniu do odpowiednio 47% (81/171) i 26% (45/171) po zastosowaniu ryzedronianu (p<0,001).
Po 6 miesiącach preparat Aclasta wykazał 96% (169/176) i 89% (156/176) odpowiedź i normalizacje
aktywności w porównaniu do 74% (127/171) i 58% (99/171) po ryzedronianie (p<0,001).
Analizując wyniki zbiorcze zaobserwowano, że po 6 miesiącach zmniejszenie natężenia bólu oraz
wpływ bólu na zdolność wykonywania codziennych czynności w porównaniu ze stanem sprzed
badania był podobny u pacjentów otrzymujących preparat Aclasta i u chorych leczonych
ryzedronianem.
W Tabeli 2 przedstawiono odpowiedź terapeutyczną z uwzględnieniem podgrup.
Tabela 2
Podgrupa
Liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź terapeutyczna po 6 miesiącach
badania, w rozbiciu na podgrupy
Aclasta
n/N (stosunek
liczbowy)
Ryzedronian
n/N (stosunek
liczbowy)
Wartość p
różnicy w grupach
leczenia
Wartości wyjściowe
SAP
<3xGGN
87/90 (0,97)
74/99 (0,75)
<0,0001
≥3xGGN
82/86 (0,95)
53/72 (0,74)
<0,0001
Ostatnia terapia choroby Pageta
Doustne bisfosf.*
53/55 (0,96)
33/60 (0,55)
<0,0001
Doż ylne bisfosf.
22/25 (0,88)
21/26 (0,81)
0,4590
Klodronian
6/6 (1,00)
2/2 (1,00)
Nie dotyczy
Inne
8/8 (1,00)
6/7 (0,86)
0,2733
Brak wcześniejszego
80/82 (0,98)
65/76 (0,86)
0,0075
leczenia
SAP = aktywność fosfatazy zasadowej w surowicy krwi. GGN = górna granica normy. Odpowiedź
terapeutyczną określono jako normalizację wartości SAP lub obniżenie podwyższonych wartości SAP
o ≥75% w stosunku do wartości wyjściowych. N = liczba pacjentów, u których badanie aktywności
SAP wykonano przed włączeniem do badania i co najmniej raz po włączeniu do badania. n = liczba
pacjentów z odpowiedzią terapeutyczną w czasie wizyty.
* Łącznie z wcześniejszym leczeniem ryzedronianem.
6
Pacjentów, których pod koniec 6-miesięcznego badania głównego sklasyfikowano jako osoby z
odpowiedzią terapeutyczną włączono do fazy „follow-up”. Ze 143 pacjentów, u których zastosowano
preparat Aclasta i 107 pacjentów, którym podawano ryzedronian, bioracych udział w badaniu o
przedłużonej obserwacji, po średnim trwaniu fazy follow-up 18 miesięcy od czasu podania,
141 pacjentów leczonych preparatem Aclasta utrzymało odpowiedź terapeutyczną w porównaniu do
71 pacjentów leczonych ryzedronianem.
Skumulowany wskaźnik utrzymania odpowiedzi terapeutycznej w okresie wydłużonej fazy follow-up
zilustrowano na Ryc. 1.
Skumulowany wskaźnik utrzymania odpowiedzi terapeutycznej w czasie.
Ryc. 1
Wska nik utrzymania odpowiedzi terapeutycznej
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
Wartość p w teście Walda < 0,0001
0.4
ź 0.3
Aclasta (N=143)
Ryzedronian (N=107)
0.2
0.1
0.0
0
90
180
270
360
450
540
630
Czas
do to
pierwszej
utraty
odpowiedzi terapeutycznej
odthe
chwili
zako
czenia
głównego (dni)*
Time
first loss
of therapeutic
response from
end
of ńthe
corebadania
study (Days)
*Czas do pierwszej utraty odpowiedzi terapeutycznej: odnotowanie aktywności SAP nie spełniającej
kryteriów odpowiedzi terapeutycznej (obniżenie zwiększonych wartości SAP o mniej niż 75% i (lub)
wartości SAP przekraczające górną granicę normy).
Badanie histologiczne kości wykonano u 7 pacjentów z chorobą Pageta w 6 miesięcy po leczeniu
kwasem zoledronowym w dawce 5 mg. Wyniki biopsji kości wykazały, że kości badanych pacjentów
miały prawidłowe właściwości, bez żadnych oznak zaburzeń przebudowy wewnętrznej ani defektów
mineralizacji. Wyniki te były zgodne z biochemicznymi markerami normalizacji obrotu kostnego.
5.2
Właściwości farmakokinetyczne
Podanie 64 pacjentom pojedynczych i wielokrotnych, 5 i 15 minutowych infuzji kwasu
zoledronowego w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg pozwoliło uzyskać następujące dane farmakokinetyczne,
które okazały się niezależne od dawki.
Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego stężenia substancji czynnej w osoczu szybko wzrosły,
osiągając maksymalne wartości pod koniec infuzji, a następnie obserwowano szybkie zmniejszenie
7
stężenia substancji czynnej do wartości <10% wartości maksymalnych po 4 godzinach oraz <1%
wartości maksymalnych po 24 godzinach, po czym następował długi okres bardzo małych stężeń, nie
przekraczających 0,1% wartości maksymalnych.
Wydalanie kwasu zoledronowego po podaniu doż ylnym przebiega trójfazowo: szybkie dwufazowe
wydalenie substancji czynnej z krążenia dużego z okresem półtrwania t½α 0,24 h i t½β 1,87 h, a
następnie długa faza eliminacji z okresem półtrwania fazy końcowej t½γ 146 h. Nie obserwowano
kumulacji substancji czynnej w osoczu po podaniu wielokrotnych dawek leku co 28 dni. Kwas
zoledronowy nie podlega przemianom metabolicznym i jest wydalany w postaci nie zmienionej przez
nerki. W ciągu pierwszej doby, 39 ± 16% podanej dawki zostaje wydalone z moczem, a pozostała
część leku wiąże się głównie z tkanką kostną, skąd jest uwalniana bardzo wolno do krążenia dużego i
eliminowana przez nerki. Klirens całkowity wynosi 5,04 ± 2,5 l/h, niezależnie od dawki, płci, wieku i
masy ciała. Różnice w zakresie klirensu osoczowego pomiędzy poszczególnymi pacjentami jak
również u tego samego pacjenta wynosiły odpowiednio 36% i 34%. Wydłużenie czasu infuzji z 5 do
15 minut spowodowało 30% zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec trwania infuzji,
jednak nie miało wpływu na pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu.
Nie przeprowadzono swoistych badań interakcji typu lek-lek z kwasem zoledronowym. Ponieważ
kwas zoledronowy nie jest metabolizowany przez organizm człowieka i ma on niewielki wpływ lub w
ogóle nie działa jako bezpośredni i (lub) nieodwracalny, zależny od metabolizmu, inhibitor enzymów
P450, jest mało prawdopodobne, by kwas zoledronowy zmniejszał klirens metaboliczny substancji
metabolizowanych za pośrednictwem układu enzymów cytochromu P450. Kwas zoledronowy nie
wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza (w około 56%), a stopień tego wiązania jest
niezależny od stężenia leku. Z tego względu, interakcje wynikające z wypierania leków o duż ym
stopniu wiązania z białkami osocza są mało prawdopodobne.
Grupy populacji (patrz punkt 4.2)
Klirens nerkowy kwasu zoledronowego korelował z klirensem kreatyniny, przy czym klirens nerkowy
stanowił 75 ± 33% klirensu kreatyniny, który średnio wynosił 84 ± 29 ml/min (zakres 22–143 ml/min)
u 64 analizowanych pacjentów. Niewielkie zwiększenie wartości AUC(0-24h) o około 30–40%
obserwowane u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, w
porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek oraz brak kumulacji leku po podaniu
wielokrotnych dawek, niezależnie od czynności nerek sugerują, że modyfikacja dawkowania kwasu
zoledronowego u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny = 50–80 ml/min) i umiarkowanymi
(klirens kreatyniny = 30–50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna. Ze względu na
dostępność jedynie ograniczonych danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
(klirens kreatyniny <30 ml/min), nie jest możliwe sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania
kwasu zoledronowego dla tej populacji chorych.
5.3
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczność ostra
Największa pojedyncza dawka dożylna bez skutku śmiertelnego wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i
0,6 mg/kg mc. u szczurów. W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki w infuzji u psów, dawka
1,0 mg/kg mc. (6-krotność zalecanych wartości AUC u ludzi) podawana w 15-minutowej infuzji była
dobrze tolerowana, bez żadnego wpływu na nerki.
Toksyczność podchroniczna i toksyczność przewlekła
W badaniach z zastosowaniem leku w infuzji dożylnej, obserwowano tolerancję kwasu
zoledronowego przez nerki szczurów, którym podawano dawkę 0,6 mg/kg mc. w 15-minutowej
infuzji podawanej w odstępach 3-dniowych ogółem 6 razy (dawka skumulowana odpowiadała
wartościom AUC stanowiącym około 6-krotność wartości AUC u ludzi), natomiast pięć 15minutowych infuzji dawki 0,25 mg/kg mc. podawanych w odstępach 2–3 tygodniowych (dawka
skumulowana odpowiadająca 7-krotności wartości AUC u ludzi) było dobrze tolerowanych u psów. W
badaniach, w których zwierzętom podawano doż ylnie dawkę uderzeniową, dawki dobrze tolerowane
malały wraz z wydłużeniem czasu trwania badania: szczury i psy przez 4 tygodnie dobrze tolerowały
8
dawki odpowiednio 0,2 i 0,02 mg/kg mc./dob ę, ale gdy podawano lek przez 52 tygodnie szczury i psy
tolerowały tylko dawki odpowiednio 0,01 i 0,005 mg/kg mc.
Długotrwałe badania z zastosowaniem wielokrotnych dawek leku przy skumulowanych wartościach
AUC przekraczających maksymalne analogiczne wartości u ludzi spowodowały wystąpienie działań
toksycznych w innych narządach, w tym w układzie pokarmowym i wątrobie, oraz w miejscu
doż ylnego podania leku. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Do najczęściej
obserwowanych zmian w badaniach z zastosowaniem wielokrotnych dawek kwasu zoledronowego
należało zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej w przynasadach kości długich u rosnących
osobników zwierzęcych po podaniu niemal wszystkich dawek, co potwierdzało przeciwresorpcyjne
działanie kwasu zoledronowego.
Toksyczny wpływ na reprodukcję
Badania wpływu teratogennego przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt, którym kwas
zoledronowy podawano podskórnie. Działanie teratogenne obserwowano u szczurów po dawkach
≥0,2 mg/kg mc., a objawiało się ono wadami wrodzonymi narządów zewnętrznych, wewnętrznych i
kośćca. Trudne porody wyst ępowały po podaniu szczurom najniższej dawki (0,01 mg/kg mc.).
Działania teratogennego, ani toksycznego wpływu na zarodek i płód nie obserwowano u królików,
jednak znaczne działanie na matkę występowało po zastosowaniu dawki 0,1 mg/kg mc. i miało
związek ze zmniejszonym stężeniem wapnia w surowicy.
Działanie mutagenne i rakotwórcze
Kwas zoledronowy nie miał działania mutagennego w testach mutagenności, a badania rakotwórczości
nie wykazały istnienia żadnych dowodów potwierdzających możliwość rakotwórczości leku.
6.
DANE FARMACEUTYCZNE
6.1
Wykaz substancji pomocniczych
Mannitol
Sodu cytrynian
Woda do wstrzykiwań
6.2
Niezgodności farmaceutyczne
Należy uważać, by nie doszło do kontaktu preparatu Aclasta z żadnymi roztworami zawierającymi
wapń. Preparatu Aclasta nie należy mieszać lub podawać dożylnie z żadnymi innymi produktami
leczniczymi.
6.3
Okres trwałości
Butelka nie otwarta: 30 miesięcy
Po otwarciu butelki: 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C
Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należ y natychmiast wykorzystać. W przeciwnym
razie uż ytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu, który nie
powinien zazwyczaj przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C - 8°C.
6.4
Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu
Butelka nie otwarta: brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.
6.5
Rodzaj i zawartość opakowania
9
Przezroczysta plastikowa butelka o pojemności 100 ml (wykonana z polimeru cykloolefinowego), z
korkiem z kauczuku bromobutylowego pokrytym warstwą fluoropolimeru oraz wieczkiem
aluminiowo-polipropylenowym z ruchomym fragmentem.
Preparat Aclasta dostępny jest w opakowaniach zawierających jedną butelkę.
6.6
Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania
Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie resztki niewykorzystanego
roztworu należy wyrzucić. Należy stosować tylko klarowne roztwory, pozbawione nie
rozpuszczonych cząstek lub przebarwień.
W przypadku przechowywania roztworu w lodówce, należ y przed podaniem odczekać, aż roztwór
osiągnie temperaturę pokojową. Podczas przygotowywania infuzji należy post ępować zgodnie z
zasadami aseptyki.
7.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Wielka Brytania
8.
NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
9.
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
10.
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
10
ANEKS II
A.
WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE
SERII
B.
WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU
11
A.
WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII
Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii
Novartis Pharma Produktions GmbH
Oeflingerstrasse 44, D-79664 Wehr/Baden
Niemcy
B.
WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
•
KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Produkt leczniczy wydawany na podstawie zastrzeżonej recepty. (Patrz Aneks I: Charakterystyka
Produktu Leczniczego, 4.2)
•
INNE WARUNKI
Podmiot posiadający niniejsze pozwolenie na dopuszczenie do obrotu musi powiadomić Komisję
Europejską o planach związanych z obrotem produktem leczniczym posiadającym pozwolenie na
mocy tej decyzji.
12
ANEKS III
OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA
13
A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ
14
INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH LUB, JEŚLI
NIE MA, NA OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH
KARTONOWE PUDEŁKO I ETYKIETA NA BUTELCE
1.
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Aclasta 5 mg roztwór do infuzji
Kwas zoledronowy
2.
ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH)
Jedna butelka zawierająca 100 ml roztworu zawiera 5 mg kwasu zoledronowego bezwodnego, co
odpowiada 5,330 mg kwasu zoledronowego jednowodnego.
3.
WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH
Mannitol, sodu cytrynian i woda do wstrzykiwań.
4.
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA
Jedna butelka zawierająca 100 ml roztworu do infuzji.
5.
SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA
Do podawania dożylnego.
Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.
Przed użyciem należ y zapoznać się z ulotką dołączoną do opakowania.
6.
OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO
W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI
Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.
7.
INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE
8.
TERMIN WAŻNOŚCI
Termin ważności {MM/RRRR}
Po otwarciu: 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C.
9.
WARUNKI PRZECHOWYWANIA
Butelka nie otwarta: brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.
15
10.
SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO
PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI
WŁAŚCIWE
11.
NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO
Podmiot odpowiedzialny:
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Wielka Brytania
12.
NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
EU/0/00/000/000
13.
NUMER SERII
Nr serii
14.
KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI
Lek wydawany na receptę.
15.
INSTRUKCJA UŻYCIA
16
B. ULOTKA DLA PACJENTA
17
ULOTKA DLA PACJENTA
Należy zapoznać się z treścią ulotki przed otrzymaniem leku Aclasta.
Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.
Należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielegniarki, gdy potrzebna jest rada lub
dodatkowa informacja.
Spis treści ulotki:
1.
Co to jest lek Aclasta i w jakim celu si ę go stosuje
2.
Zanim podany zostanie lek Aclasta
3.
Jak jest podawany lek Aclasta
4.
Możliwe działania niepożądane
5.
Przechowywanie leku Aclasta
6.
Inne informacje
Aclasta 5 mg roztwór do infuzji
Kwas zoledronowy
-
Substancją czynną jest kwas zoledronowy. Jedna butelka zawierająca 100 ml roztworu zawiera
5 mg kwasu zoledronowego bezwodnego, co odpowiada 5,330 mg kwasu zoledronowego
jednowodnego.
Jeden ml roztworu zawiera 0,05 mg bezwodnego kwasu zoledronowego, co odpowiada
0,0533 mg jednowodnego kwasu zoledronowego.
-
Pozostałe składniki to mannitol, cytrynian sodu i woda do wstrzykiwań.
Podmiot odpowiedzialny:
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Wielka Brytania
Wytwórca:
Novartis Pharma Produktions GmbH
Oeflingerstrasse 44
D-79664 Wehr/Baden
Niemcy
1.
CO TO JEST LEK ACLASTA I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE
Lek Aclasta jest dostępny w butelkach o pojemności 100 ml, w postaci roztworu do infuzji gotowego
do natychmiastowego użytku.
Lek Aclasta znajduje się w opakowaniach zawierających jedna butelkę.
Lek Aclasta podawany jest przez lekarza lub pielęgniarkę, w postaci jednorazowej infuzji dożylnej.
Lek Aclasta należ y do grupy leków zwanych bisfosfonianami i stosuje się go w chorobie Pageta kości.
Choroba Pageta kości: W normalnych warunkach stare tkanki kostne ulegają rozpadowi i są
zast ępowane przez nowy materiał kostny. Proces ten nazywamy przebudową kości. W chorobie
Pageta, rozpad materiału kostnego jest zbyt nasilony, a nowe tkanki rosną zbyt szybko i w sposób
nieuporządkowany. Powstający w tym procesie nowy materiał kostny jest słabszy niż u osób
zdrowych. Jeśli choroba nie jest leczona kości mogą zostać zniekształcone, mogą sprawiać ból a także
18
mogą się łamać. Działanie leku Aclasta polega na normalizacji procesu przebudowy kości i
przywróceniu prawidłowej siły kości.
2.
ZANIM PODANY ZOSTANIE LEK ACLASTA
Należy koniecznie pić odpowiednio dużo płynów (co najmniej jedną lub dwie szklanki) przed i po
zakończeniu leczenia lekiem Aclasta, zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego. Pomoże to
zapobiec odwodnieniu.
Zanim otrzyma się lek Aclasta należ y ściśle przestrzegać wszystkich zaleceń lekarza prowadzącego.
Lek Aclasta nie powinien być zastosowany:
jeśli u pacjenta stwierdzono uczulenie (nadwrażliwość) na kwas zoledronowy lub którykolwiek
z pozostałych składników leku Aclasta.
jeśli u pacjenta wyst ępuje hipokalcemia (zbyt małe stężenie wapnia we krwi).
jeśli pacjentka jest w ciąż y lub planuje zajść w ciążę.
jeśli pacjentka karmi piersią.
Należy poinformować lekarza zanim lek Aclasta zostanie zastosowany:
jeśli u pacjenta występują lub występowały choroby nerek.
Ciąża
Jeśli pacjentka jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę lek Aclasta nie powinien być stosowany.
Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza, farmaceuty lub piel ęgniarki.
Karmienie piersią
Jeśli pacjentka karmi piersią lek Aclasta nie powinien być stosowany.
Przed zastosowaniem każdego leku należy poradzić się lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.
Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)
Lek Aclasta może być podawany pacjentom w podeszłym wieku.
Stosowanie u dzieci i młodzieży
Lek Aclasta nie jest zalecany do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie leku
Aclasta u dzieci i młodzież y nie było badane.
Prowadzenie pojazdów i obsługa maszyn
Aclasta nie ma żadnego znanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
Zażywanie innych leków
Należy poinformować lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę o wszystkich lekach przyjmowanych
obecnie lub ostatnio, nawet tych, które wydawane są bez recepty. Szczególnie ważne jest
poinformowanie lekarza prowadzącego o przyjmowaniu leków o działaniu szkodliwym na nerki.
3.
JAK JEST PODAWANY LEK ACLASTA
Zazwyczaj stosowana dawka leku to 5 mg, podawana jako pojedyncza infuzja doż ylna przez lekarza
prowadzącego lub pielęgniarkę. Infuzja powinna trwać co najmniej 15 minut. Ponieważ działanie leku
Aclasta utrzymuje się przez długi czas podanie kolejnej dawki może być konieczne dopiero po
upływie roku lub później.
Należy ściśle przestrzegać wskazówek lekarza prowadzącego lub pielęgniarki.
19
Lekarz prowadzący może zdecydować o konieczności podania leków uzupełniających stężenie wapnia
i witaminy D w organizmie, co najmniej przez pierwsze 10 dni po podaniu leku Aclasta. Ważne jest
dokładne przestrzeganie tego zalecenia w celu zmniejszenia ryzyka wystapienia hipokalcemii (zbyt
małe stężenie wapnia we krwi) w czasie po infuzji. Lekarz prowadzący poinformuje o objawach
związanych z hipokalcemią.
4.
MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE
Jak każdy lek, Aclasta może powodować działania niepożądane. W większości przypadków nie
wymagają one konkretnego leczenia.
Do częstych działań niepożądanych – które mogą wystąpić u 1 do 10 na każdych 100 pacjentów –
należą:
Gorączka i dreszcze
Uczucie zmęczenia, osłabienie
Ból głowy
Duszność
Biegunka, niestrawność lub nudności
Bóle mięśni, kości lub stawów
Objawy małego stężenia wapnia we krwi, takie jak kurcze mięśni, drętwienie lub uczucie
mrowienia szczególnie w okolicy ust
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wyżej wymienionych objawów, należ y poinformować o
tym lekarza prowadzącego.
W przypadku wystąpienia innych objawów niepożądanych nie wymienionych w tej ulotce, należy
poinformować o nich lekarza, farmaceutę lub pielęgniarkę.
5.
PRZECHOWYWANIE LEKU ACLASTA
Warunki przechowywania leku Aclasta znane są lekarzowi prowadzącemu, farmaceucie i piel ęgniarce.
Patrz również punkt „Informacje dla fachowego personelu medycznego lub pracowników służby
zdrowia” na końcu tej ulotki.
6.
INNE INFORMACJE
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należ y zwrócić się do przedstawiciela podmiotu
odpowiedzialnego.
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma GmbH
Tél/Tel: +49 911 273 0
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
20
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Tel: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος
∆ηµητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: + 371 7 103 060
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva
Novartis Pharma Services Inc.
Tel. +370 5 269 16 50
Data zatwierdzenia ulotki:
21
INFORMACJE DLA FACHOWEGO PERSONELU MEDYCZNEGO LUB PRACOWNIKÓW
SŁUŻBY ZDROWIA
Poniższe informacje przeznaczone są wyłącznie dla fachowego personelu medycznego lub
pracowników służby zdrowia:
Kwas zoledronowy w dawce 5 mg należy podawać w infuzji trwającej co najmniej 15 minut. Preparat
Aclasta nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens
kreatyniny <30 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych klinicznych pochodzących od tej
grupy pacjentów. Przed podaniem preparatu Aclasta pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni,
jest to szczególnie ważne u chorych przyjmujących leki moczopędne. Należ y zachować ostrożność
podając preparat Aclasta w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą w znaczny sposób
wpływać na czynność nerek (np.z aminoglikozydami lub lekami moczop ędnymi, które mogą
spowodować odwodnienie). Pacjenci z wcześniej istniejącą hipokalcemią powinni przed rozpoczęciem
leczenia preparatem Aclasta otrzymywać odpowiednie preparaty wapnia i witaminę D. Inne
zaburzenia przemiany mineralnej należ y również skutecznie korygować. Wzmożony obrót kostny jest
charakterystyczny dla choroby Pageta kości. Ze względu na szybki początek działania kwasu
zoledronowego na obrót kostny może rozwinąć się przemijająca, czasami objawowa hipokalcemia,
zwykle największa przez pierwszych 10 dni od infuzji preparatu Aclasta (patrz punkt 4.8). Zaleca się
podanie odpowiednich dawek witaminy D w związku ze stosowaniem preparatu Aclasta. Ponadto,
szczególnie zaleca się aby pacjenci z chorob ą Pageta przynajmniej przez pierwszych 10 dni od
rozpoczęcia terapii otrzymywali dwa razy na dob ę odpowiednie preparaty uzupełniające stężenie
wapnia w organizmie, zawierające co najmniej 500 mg wapnia (patrz punkt 4.2)
Należy poinformować pacjentów o objawach hipokalcemii i odpowiednio monitorować w okresie
ryzyka.
Jak przygotować i podać preparat Aclasta
-
Aclasta 5 mg roztwór do infuzji jest gotowy do uż ytku.
Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie nie wykorzystane pozostałości
roztworu należy wyrzucić. Można uż ywać jedynie klarownych roztworów, bez wytrąconych cząstek i
przebarwień. Preparatu Aclasta nie należ y mieszać ani podawać doż ylnie z innymi lekami, a do infuzji
należ y używać zestawu do infuzji wyposażonego w otwór wentylacyjny podając lek ze stałą
pr ędkością. Czas infuzji nie powinien być krótszy niż 15 minut. Należy uważać, by nie doszło do
kontaktu preparatu Aclasta z żadnymi roztworami zawierającymi wapń. W przypadku
przechowywania roztworu w lodówce, należ y przed podaniem odczekać, aż osiągnie on temperaturę
pokojową. Podczas przygotowywania infuzji należ y postępować zgodnie z zasadami aseptyki. Infuzję
należ y prowadzić zgodnie ze standardową praktyką medyczną.
Jak przechowywać preparat Aclasta
-
Lek przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci.
Nie należ y stosować leku Aclasta po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i
butelce.
Nie otwarte butelki nie wymagają szczególnych warunków przechowywania.
Po otwarciu butelki produkt należ y natychmiast zuż yć, aby uniknąć ryzyka zakażenia
mikrobiologicznego. W przeciwnym razie użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i
czas przechowywania roztworu, który nie powinien zazwyczaj przekraczać 24 godzin w
temperaturze 2°C - 8°C. Przed zastosowaniem należy odczekać, aż roztwór przechowywany w
lodówce osiągnie temperaturę pokojową.
22