Hepatotoksycznosc lekow antyretrowirusowych. E
advertisement
SZPITAL SPECJALISTYCZNY w CHORZOWIE OŚRODEK DIAGNOSTYKI I TERAPII AIDS Hepatotoksyczność leków antyretrowirusowych Elżbieta Mularska Zwiększone ryzyko zgonów z powodu zaawansowanej choroby wątroby u osób HIV+. ODTA Chorzów LEKI HEPATOTOKSYCZNE HAART –wszystkie 3 grupy leków Leki przeciwgruźlicze Leki przeciwgrzybicze antybiotyki Niesterydowe leki przeciwzapalne Leki psychiatryczne Zioła Narkotyki Kombinacje tych leków mogą nasilać toksyczne działanie. ODTA Chorzów Pozalekowe przyczyny uszkodzenia wątroby u pacjentów HIV +. Zapalenie wątroby typu B Zapalenie wątroby typu C Zapalenie wątroby typu A Inne wirusowe zapalenia wątroby Stłuszczenie wątroby Alkoholowa choroba wątroby Stwardniające zapalenie dróg żółciowych Nowotwór wątroby ODTA Chorzów Mechanizm uszkodzenia wątroby związany z HAART i innymi czynnikami. ODTA Chorzów Czy leki HAART są hepatotoksyczne? NRTI – powodują kwasicę mleczanową i stłuszczenie wątroby - najczęściej powyżej 6 miesiąca leczenia NNRTI – reakcja nadwrażliwości - najczęściej do 12 tygodnia leczenia - nevirapina 15% z 3-4° toksyczności - efavirenz – 8% PI - około 6% pacjentów ma wzrost ALT>3xULN - ritonavir – do 30% - indinavir, atazanavir powoduje hiperbilirubinemię - Wszystkie PIs hamują cytochrom p450 3A4 ODTA Chorzów Inhibitory proteazy (PI) a hepatotoksyczność Ritonavir, Saquinavir, Lopinavir/r - wzrost poziomu transaminaz - zapalenie wątroby - zwykle bezobjawowe lub nieznaczne objawy (brak apetytu, spadek masy ciała, żółtaczka) ODTA Chorzów HIPERBILIRUBINEMIA INDINAVIR, ATAZANAVIR - hamują enzym UDP –glucuronosylotransferazę - wzrost niezwiązanej bilirubiny - do 47% leczonych pacjentów - do 2% przerywa ATZ (Busti2004) - gdy BILIRUBINA < 3 mg/dl – kontynuować leczenie ODTA Chorzów Wszystkie 3 klasy leków antyretrowirusowych mogą powodować uszkodzenie wątroby. ODTA Chorzów Rekomendacje diagnostyczne. 1. W chwili wykrycia zakażenia HIV AlAT, AspAT, bilirubina, HCVAb, HBsAg (jeśli dodatni HBeAg, HBeAb, HBVDNA) HBcAb lub HBsAb (jeśli pacjent szczepiony przeciwko WZW B), HAVAb. 2. W chwili rozpoczęcia leczenia ART: - AlAT, AspAT, bilirubina, GGTP, fosfataza alk. ODTA Chorzów Monitorowanie parametrów wątrobowych u pacjenta z HAART. Kontrola AlAT, AspAT, bilirubiny. ART bez Przed 2 1 leczeniem tydzień miesiąc X Dalej X Co 3-4 miesiące X Co miesiąc przez 3 nevirapiny ART z nevirapiną X X miesiące, następnie co 3 miesiące ODTA Chorzów Monitorowanie parametrów wątrobowych u pacjenta z HAART. Przy współistniejących chorobach wątroby wskazana jest częstsza kontrola parametrów wątrobowych. ODTA Chorzów Hepatotoksyczność. Piorunujące zapalenie wątroby /niewydolność wątroby Odwracalne objawy kliniczne wywoływane przez leki Bezobjawowe >5X ULN ALT/AST Inne przyczyny: HCV/HBV/HIV, alkohol, zakażenia, inne leki Bezobjawowe ≤5X ULN ALT/AST ODTA Chorzów Adapted from Dieterich DT. Hepatic Safety and HAART Conference; June 7–9, 2000; Santa Barbara, Calif. Postępowanie u osób z objawami uszkodzenia wątroby. PACJENT OBJAWOWY: 1. Znaleźć i usunąć inne niż HAART przyczyny uszkodzenia wątroby. 2. przerwać leki ARV. UWAGA - jeśli pacjent HBV+ leczony 3TC, FTC lub TDF 1. Po ustąpieniu objawów i normalizacji transaminaz – powrót do leczenia ARV. ODTA Chorzów Postępowanie u osób z objawami uszkodzenia wątroby. PACJENT BEZOBJAWOWY: 1. Znaleźć i usunąć inne niż HAART przyczyny uszkodzenia wątroby. 2. jeśli ALT > 5 - 10 X ULN przerwać leki ARV LUB kontynuować, ale ściśle monitorując. 3. Po ustąpieniu objawów i normalizacji transaminaz – powrót do leczenia ARV. 4. jeśli ALT < 5 - 10 X ULN kontynuować leczenie. ODTA Chorzów NNRTI a Hepatotoksyczność Retrospektywne badanie na 272 HIV+ pacjentach Wyniki: 1. u 1,1% pacjentów ALT > 3 lub 4° toksyczności 2. brak różnic między EFV, NVP, DLV Palmon et al.. J AIDS 2002 Prospektywne badanie na 568 HIV+ pacjentach Wyniki: 1. NVP - u 15,6% pacjentów ALT > 3 lub 4° toksyczności 2. EFV- u 8% pacjentów ALT > 3 lub 4° toksyczności ODTA Chorzów Sulkowski et al.. Hepatology 2002 Hepatotoksyczność Nevirapiny 1. Największe ryzyko w ciągu 8-12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. 2. Objawy: grypopodobne, nudności, wymioty, ból brzucha, żółtaczka, gorączka, wysypka. 3. Piorunujące zapalenie wątroby. 4. Czynniki ryzyka: - HBV, HCV - C2H5OH - Stłuszczenie wątroby - wysoka liczba CD4 (>400/µl u mężczyzn; >250/µl u kobiet) - płeć żeńska oraz ciąża ODTA - podwyższone wartość ALT i AST przed leczeniem Chorzów % pts. with symptomatic hepatic events Hepatotoksyczność a CD4. 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0,9% Females 1,2% <150 150-250 250-400 400-500 >500 Males ODTA Chorzów Postępowanie w przypadku hepatotoksyczności u osób stosujących Nevirapinę. Monitorowanie aktywności ALT i AST: ( >5X ULN) Ocena stanu klinicznego. bezobjawowy objawowy Przerwać leczenie definitywnie Można kontynuować Nie powracać do NVPODTA Chorzów Dawkowanie leków u pacjentów z niewydolnościa wątroby. Lek skala Child-Pugha* Amprenavir 5-8 450 mg BID 9-12 300 mg BID Amprenavir syrop Atazanavir Fosamprenavir Indinavir dawkowanie niezalecany 7-9 300 mg qd >9 niezalecany 5-8 700mg BID 9-12 niezalecany 5-9** 600mg q8h *Klasyfikacja Child-Pugh - klasa A = 5-6pkt; klasa B = 7-9pkt.; Klasa C = > 9 **w przebiegu marskości ODTA Chorzów Dawkowanie leków u pacjentów z niewydolnościa wątroby. (2) Lek skala Child-Pugha dawkowanie Ritonavir 5-6 >7 dawka bez zmian niezalecany Tipranavir 5-6 brak danych >7 niezalecany Lopinavir/r brak danych Nelfinavir stosować uważnie Nevirapine >7 niezalecany Efavirenz brak danych Delaviridine stosować uważnie NRTI ODTA dawkowanie bez zmian Chorzów Wnioski Wszyscy pacjenci HIV + powinni mieć przed rozpoczęciem leczenia ART oznaczoną aktywność transaminaz. Podwyższone wartości transaminaz wymagają dalszej diagnostyki Podwyższone wartości transaminaz przed leczeniem zwiększają ryzyko powikłań wątrobowych w czasie leczenia ARV Pacjenci obciążeni chorobami wątroby wymagają bardzo dokładnego monitorowania trakcie leczenia ARV i dobrania leków potencjalnie najmniej hepatotoksycznych. ODTA Chorzów chronic hepatitis cirrhosis HCC ODTA Chorzów
