Miażdżyca

Epidemiologia
 Choroby układu sercowo-naczyniowego
- przyczyna około 50% zgonów
 W tym choroba wieńcowa - około 50%
 Polska - roczna zapadalność:
- 80000 zawałów mięśnia sercowego z
uniesieniem odcinka ST
- 160000 zawałów bez uniesienia odcinka
ST/niestabilnej dławicy piersiowej
Główne przejawy kliniczne miażdżycy
 Udar mózgu/TIA/demencja
 Choroba wieńcowa (ostre zespoły
wieńcowe, stabilna dławica piersiowa)
 Tętniak aorty
 Choroba tętnic obwodowych
(chromanie przestankowe, krytyczne
niedokrwienie kończyn dolnych)
Budowa ściany naczyniowej
Rycina 30-2
Braunwald, Heart Disease, wyd. 6
rozdział 30, „The Vascular Biology
of Atherosclerosis”
Śródbłonek - aktywna tkanka
Rycina 30-3
Braunwald, Heart Disease, wyd. 6
rozdział 30, „The Vascular Biology
of Atherosclerosis”
Uszkodzenie śródbłonka naczyniowego
Palenie papierosów
Mała aktywność fizyczna
LDL 
Upośledzenie czynności
śródbłonka naczyniowego
Nadciśnienie tętnicze
Cukrzyca
Zmiany naprężenia
ścinającego
Powstawanie zmian miażdżycowych
 Gromadzenie się lipidów w ścianie
naczyniowej
 Rekrutacja leukocytów
monocyty -> makrofagi -> komórki piankowate
mediatory zapalenia (makrofagi, limfocyty T)
 Migracja i proliferacja mięśni gładkich
 Wytwarzanie macierzy pozakomórkowej
 Mineralizacja blaszek miażdżycowych
Zmiany miażdżycowe - już w młodym wieku
Rycina z artykułu:
Berenson i wsp. NEJM 1998;338:1650
Aorta - pasma tłuszczowe
• Pierwsza-druga dekada życia
• Zmiany odwracalne?
(model królika z hipercholesterolemią)
Rycina pobrana z internetu,
źródło i status pod względem praw autorskich
nieznane
Wczesne stadia miażdżycy
Rycina pobrana z internetu,
źródło i status pod względem praw autorskich
nieznane
Inicjacja zapalenia w ścianie naczynia
Monocyt
Komórki
śródbłonka
Toczenie
Ścisła adhezja
Migracja
Receptor zmiatający
P-selektyna
E-selektyna
Intima
Media
VCAM-1
ICAM-1
M-CSF
MCP-1
CCR-2
oxLDL
CD36
SR-A
Makrofag
CD 40
Rozwój zmian miażdżycowych
Rycina 30-4
Braunwald, Heart Disease, wyd. 6
rozdział 30, „The Vascular Biology
of Atherosclerosis”
Rozwój blaszki miażdżycowej
Rycina z artykułu:
Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.
Ogniskowa lokalizacja zmian miażdżycowych
Rycina z artykułu:
DeBakey i wsp.
Ann.Surg.1985;201;115
Miażdżyca tętnic wieńcowych
Rycina pobrana z internetu,
źródło i status pod względem praw autorskich
nieznane
Zwężenie tętnicy wieńcowej
Skrzeplina zamykająca światło
Rozwój zmian miażdżycowych w czasie jest nierównomierny
Rycina 30-7, zmodyfikowana
Braunwald, Heart Disease, wyd. 6
rozdział 30, „The Vascular Biology of
Atherosclerosis”
Pęknięcie i erozja blaszki miażdżycowej
Rycina 30-8
Braunwald, Heart Disease, wyd. 6
rozdział 30, „The Vascular Biology of
Atherosclerosis”
Rola komórek zapalnych i metaloproteinaz w destabilizacji
blaszek miażdżycowych
Rycina 30-9
Braunwald, Heart Disease, wyd. 6
rozdział 30, „The Vascular Biology
of Atherosclerosis”
PĘKNIĘTA BLASZKA MIAŻDŻYCOWA
Rycina pobrana z internetu,
źródło i status pod względem praw autorskich nieznane
CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA
Przebieg kliniczny
Rycina pobrana z internetu,
źródło i status pod względem praw autorskich nieznane
Zmiany miażdżycowe odpowiedzialne za zawał
stopień zwężenia tętnicy wieńcowej w koronarografii wykonywanej
średnio 30 miesięcy przed zawałem mięśnia sercowego u 329 pacjentów
Rycina z artykułu:
Am J Cardiol 1997;80(9A):2I-10I
Powikłania zmian miażdżycowych
 Zwężenie naczynia -> objawy
niedokrwienia
 Krytyczne zwężenie/zamknięcie
naczynia -> martwica
niestabilne blaszki miażdżycowe
zakrzepica na powierzchni pękniętej blaszki
 Zmiany miażdżycowe i skrzepliny =
materiał zatorowy
 Pęknięcie naczynia -> krwawienie
Przewidywanie ryzyka sercowonaczyniowego: stare i nowe
czynniki ryzyka
Ryzyko sercowo-naczyniowe
Lipidy
Nadcisnienie
Cukrzyca
Czynniki
behawioralne
Hemostaza
Zakrzepica
Zapalenie
Czynniki
Genetyczne
Czynniki ryzyka incydentów
sercowo-naczyniowych











Wiek
Obciążający wywiad rodzinny
Przedwczesna menopauza
Zaburzenia lipidowe (LDL, HDL, TG)
Nadciśnienie tętnicze
Otyłość
Cukrzyca
Palenie tytoniu
Mała aktywność fizyczna
Dieta (tłuszcze nasycone, cholesterol, kalorie)
Nadmierne spożycie alkoholu
Zależność pomiędzy stężeniem cholesterolu a
ryzykiem choroby wieńcowej
Seven Countries Study
150
40
125
CHD mortality rates (%)
CHD indications per 1000
Framingham Study (n=5209)
100
75
50
25
0
30
20
Northern Europe
Southern Europe, Mediterranean
United States
Serbia
Southern Europe, Inland
Japan
10
0
20
4
205234
235-264
265294
29
5
Serum cholesterol (mg/100 mL)
Każdy wzrost stężenia cholesterolu o 1%
wiąże się ze wzrostem ryzyka choroby
wieńcowej o 2%
125
175
225
275
Serum cholesterol (mg/dL)
325
Liczba czynników ryzyka a rozwój miażdżycy
Rycina z artykułu:
Berenson i wsp. NEJM 1998;338:1650
Alkohol a miażdżyca
 umiarkowane spożycie - spadek ryzyka sercowo-naczyniowego
w porównaniu z abstynentami lub pijącymi dużo
 „francuski paradoks” - Francuzi jedzą dość dużo tłuszczów
nasyconych, ale piją też dużo wina - ryzyko sercowonaczyniowe podobne jak w krajach śródziemnomorskich,
mniejsze niż w USA
 wino, piwo czy alkohole wysokoprocentowe?
 czerwone wino: przeciwutleniające, naczyniorozszerzające,
przeciwzakrzepowe (m. in. rezweratrol, kwercytyna)
 mężczyźni do 21 j./tydz., kobiety do 14 j./tydz. (1 jedn. = 12 g
etanolu), nie kumulować spożycia
 być może chodzi nie o samo spożycie alkoholu, ale o styl życia
HRT a miażdżyca
 badania epidemiologiczne i obserwacyjne - korzyść z HRT
 brak potwierdzenia korzyści z HRT w randomizowanych
próbach klinicznych
- badania HERS (Heart and Estrogen-Progestin Replacement
Study), WHI (Women’s Health Initiative) - brak wpływu
HRT na występowanie incydentów sercowo-naczyniowych
- badanie ERA (Estrogen Replacement and Atherosclerosis
Trial) - brak korzyści z HRT w ocenie angiograficznej
(MLD)
Badanie HERS: HRT nie zmniejsza ryzyka
zawałów serca i zgonów naczyniowych
15
Estrogen-Progestin*
Placebo
10
Incidence (%)
5
0
0
(2,763)
1
(2,631)
2
(2,506)
3
(2,392)
4
(1,435)
Follow-up, yr (No. at risk)
Log rank P=0.91.
* 0.625 mg conjugated equine estrogens plus
2.5 mg medroxyprogesterone acetate.
Hulley S et al. JAMA. 1998;280:605-613.
5
(113)
Nowe czynniki ryzyka miażdżycy









Homocysteina
Fibrynogen
Upośledzenie fibrynolizy (tPA, PAI-1)
Reaktywność płytek (agregacja)
Nadkrzepliwość (mutacja G20210A genu protrombiny)
Lipoproteina(a)
Małe gęste LDL
Markery zapalenia (CRP, IL-6, ICAM-1 itd.)
Czynniki zakaźne
Hiperhomocysteinemia
 Prawidłowe stężenie na czczo 5-15 mol/l
 Oznaczanie trudne (HPLC) (na czczo + po metioninie)
  Starzenie, menopauza, małe stężenie wit. B6, B12, kwasu
foliowego, defekty genetyczne
 Metaanaliza 27 badań retrospektywnych: stężenie > 15 mol/l
wzrost ryzyka CAD, udaru, AO, VTE
 ?Mechanizm: dysfunkcja śródbłonka, mitogen dla SMC,
agregacja płytek, aktywacja czynnika V i tPA, białko C
 Leczenie (kwas foliowy + wit. B12 + wit B6) - dowody
korzyści?
 Wzbogacanie żywności w kwas foliowy (profilaktyka wad
cewy nerwowej)
Hiperfibrynogenemia
 Stężenie fibrynogenu: czynniki genetyczne, M > K,
czarni > biali, palenie tytoniu
 Wciąż niedostateczna standaryzacja oznaczania
 Metaanaliza 6 badań prospektywnych: wzrost ryzyka
CAD, MI, udaru, addytywna wartość prognostyczna
 ?Mechanizm: agregacja płytek,  lepkość osocza,
mitogen dla SMC, białko ostrej fazy (marker
zapalenia, związek z CRP)
 Brak dowodów korzyści z leczenia (np. zaprzestanie
palenia, wysiłek fizyczny, alkohol, estrogeny)
Markery i cytokiny zapalne
Rycina 1
Rader DJ, NEJM 2000; 343: 1179
Markery zapalenia
 Physicians’ Health Study: CRP, ICAM-1 wzrost ryzyka MI,
udaru
 Women’s Health Study: selektyna P, CRP wzrost ryzyka MI
 hs-CRP: dobra standaryzacja metody, zgodne dane
prospektywne, addytywna wartość prognostyczna
 ?Mechanizm:
CRP - marker zapalenia, działanie prozakrzepowe (czynnik
tkankowy, aktywacja dopełniacza, związek z IL-6 (adhezja
leukocytów)
ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) - mediator
adhezji i migracji monocytów do ściany naczyniowej
Badania prospektywne: hs-CRP jako czynnik ryzyka
incydentów sercowo-naczyniowych w prewencji pierwotnej
MRFIT
Kuller 1996
CHD Death
PHS
Ridker 1997
MI
PHS
Ridker 1997
Stroke
CHS/RHPP
Tracy 1997CHD
PHS
Ridker 1998
PVD
WHS
Ridker 1998
CVD
MONICA
Koenig 1999
CHD
HELSINKI
Roivainen 2000
CHD
0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
Ryzyko względne (górny vs dolny kwartyl)
CRP a ryzyko zawału - uzupełniająca wartość
predykcyjna w stosunku do stężenia cholesterolu
Rycina z artykułu:
Ridker i wsp. Circulation. 1998;97:2007
Ryzyko zawału serca wśród zdrowych
mężczyzn w średnim wieku
Lipoprotein (a)
Homocysteine
Total Cholesterol
Fibrinogen
tPA Antigen
TC/HDL
hs-CRP
hs-CRP + TC/HDL
0
1.0
2.0
4.0
6.0
Ryzyko względne
Adapted from Ridker. Ann Intern Med 1999;130:933-937
Czynniki zakaźne
 Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Herpesvirus, CMV
 Obecność czynnika zakaźnego w zmianach miażdżycowych,
podwyższone miana przeciwciał we krwi, dane eksperymentalne
(króliki z hipercholesterolemią: donosowe zakażenie Chlamydia
pneumoniae miażdżyca, azytromycyna miażdżyca)
 ?Mechanizm: mediatory zapalenia, proliferacja SMC, leukocytów,
dysfunkcja śródbłonka, autoprzeciwciała dla HSP
 Chlamydia pneumoniae IgG 50% ludzi > 20 r.ż., marker palenia
papierosów? (zakażenia układu oddechowego )
 wyniki badań klinicznych - raczej negatywne
Ocena wczesnego stadium
miażdżycy
 Markery laboratoryjne (oznaczane we krwi)
- ryzyko populacyjne
 Metody nieinwazyjnego obrazowania
naczyń krwionośnych
- ryzyko indywidualne
 Testy czynności śródbłonka
 Badania genetyczne
Obrazowanie naczyń i blaszek
miażdżycowych
 Metody inwazyjne (koronarografia,
IVUS, angioskopia)
 Metody nieinwazyjne
- USG & TEE
- CT
ultrafast (multislice) spiral CT
electron-beam CT (EBCT)
- MRI
Ultrasonografia wewnątrznaczyniowa
(intravascular ultrasound, IVUS)
Rycina pobrana z internetu,
źródło i status pod względem praw autorskich
nieznane
Echokardiografia
przezprzełykowa (TEE)
Rycina pobrana z internetu,
źródło i status pod względem praw autorskich
nieznane
Pogrubienie błony
wewnętrznej aorty
Blaszka miażdżycowa
Ultrasonograficzna ocena grubości
błony wewnętrznej i środkowej
(intima-media thickness, IMT)
Rycina 1
Bots i wsp., Circulation 1997; 96: 1432
USG
 Obrazowanie B-mode + doppler
 Tętnica szyjna, udowa, promieniowa
 Charakter blaszki (hipoechogenne - lipidy,
hiperechogenne - tkanka włóknista,
zwapnienia)
 IMT - marker ryzyka progresji CAD, MI,
udaru
 TEE - korelacja pomiędzy obecnością
blaszek miażdżycowych a ryzykiem CAD,
udaru
Electron-beam CT (EBCT)
 Bardzo szybka rejestracja obrazu (1/20-1/10 s)
 Wykrywanie zwężeń tt. wieńcowych - ale
odpowiednia jakość obrazowania tylko u 65%
pacjentów (Achenbach i wsp., NEJM 1998;339:1964)
 Ocena zwapnień w tętnicach wieńcowych
- korelacja pomiędzy zawartością Ca (calcium
scores) a globalnym nasileniem miażdżycy i
występowaniem istotnych zwężeń tętnic
wieńcowych
- ?nie można dokładnie przewidywać incydentów
wieńcowych (Detrano i wsp., Circulation 1999;99:2633)
 Koszty (AHA: nie jako metoda przesiewowa)
EBCT - ocena zwapnień
Rycina 1
Fiorino A, Ann Intern Med 1998; 128: 839
Prewencja powikłań miażdżycy =
modyfikacje czynników ryzyka
 Zaprzestanie palenia tytoniu
 Redukcja masy ciała, aktywność
fizyczna
 Dieta
 Leczenie nadciśnienia tętniczego,
cukrzycy, zaburzeń lipidowych
 Modyfikacje nowych czynników ryzyka
(hiperhomocysteinemia?)
Statyny - próby kliniczne
prewencji pierwotnej i wtórnej
Event Rate (%)
30
Treatment
Placebo
4S
25
4S
20
15
LIPID
LIPID
CARE
0
90
10 prevention
CARE
10
AFCAPS
AFCAPS
5
20 prevention
WOSCOPS
100
110
120
130
140
150
160
170 180
LDL-C Achieved (mg/dL)
WOSCOPS
190
200
Ryzyko bezwzględne X względna redukcja
ryzyka =
Bezwzględna redukcja ryzyka
1/bezwzględna redukcja ryzyka = NNT
(liczba osób które trzeba leczyć aby uniknąć
powikłania)
populacje (n = 10000) dużego i małego ryzyka
5-letnie ryzyko bezwzględne
25%
5%
liczba incydentów rocznie
500
100
względne zmniejszenie ryzyka
30%
30%
roczna liczba incydentów mniejsza o:
150 (1,5%)
30 (0,3%)
bezwzględne zmniejszenie ryzyka
7,5%
1,5%
NNT w ciągu 5 lat
13,3
66,6
NNT rocznie
67
333
koszt uniknięcia 1 incydentu
5 razy mniejszy
w grupie dużego ryzyka
NNT w próbach klinicznych
stosowania statyn w prewencji
pierwotnej i wtórnej






4S
12
prewencja wtórna
LIPID
30
Chol > 135 mg/dl + duże ryzyko
CARE
34
(CHD, NT, cukrzyca, choroba
tętnic obwodowych)
HPS
18,5
WOSCOPS
46
AFCAPS/TEXCAPS 50
prewencja pierwotna
Skala oceny ryzyka sercowo-naczyniowego
Rycina 32-2
Braunwald, Heart Disease, wyd. 6
rozdział 32, „Primary and Secondary
Prevention of Coronary Heart Disease
Rycina 32-3
Braunwald, Heart Disease, wyd. 6
rozdział 32, „Primary and Secondary
Prevention of Coronary Heart Disease