Szanowni Państwo

Szanowni Państwo !
Załączamy materiały pomocnicze do prowadzenia seminarium “ leki przeciwzakrzepowe i trombolityczne” .
Niniejsze informacje obejmują zakres materiału wykraczający poza tematykę zaprezentowaną w rozdziale 38
podręcznika “ Farmakologia” W. Ko stowskiego 1998, 568-607.
Maciej Niewada, Krzysztof J. Filipiak
Leki przeciwzakrzepowe:
1. heparyna – potęguje działanie antytrombiny III
2. antagoniści vit. K – hamują biosyntezę czynników osoczowych II, VII, IX, X
3. hirudyna – inhibitor trombiny
4. leki defibrynujące.
1. Heparyna
Budowa heparyny:



należy do mukopolisacharydów kwaśnych tzw. glikozaminoglikanów.
Preparaty handlowe są heterogenną mieszaniną różnej długości łańcuchów o
średniej m.cz. 10-15 tys. W tych łańcuchach wyróżnia się pentasachary dowe
sekwencje, które są centrum aktywnym działania heparyny (czyli łączą się z
AT-III). Heparyna może być rozdzielana na frakcje zawierające łańcuchy o
niskim i wysokim powinowactwie do AT-III.
Istnieją haparyny standardowe (niefrakcjonowane) o ciężarze j.w. oraz
frakcjonowane o m.cz. < 6000 tzw. HAPARYNY MAŁOCZĄSTECZKOWE
(fraxiparyna, enoxaparyna), mające większe powinowactwo do AT-III.
ma ładunek ujemny – wychwytywana przez śródbłonek i makrofagi zwiększa
ujemny ładunek powierzchni ściany naczyń i oddziaływuje na płytki krwi (PLT),
dzięki temu zapobiega dalszemu tworzeniu się włóknika, umożliwiając
endogennemu ukł adowi fibrynolitycznemu hydrolizę skrzepu;
Mechanizm działania:

działa pośrednio przez aktywację kofaktora osoczowego – antytrombiny III
(AT-III). AT-III tworzy nieodwracalny kompleks z trombiną, w wyniku czego
obydwa te białka się unieczynniają. Heparyna przyśpiesza ten proces 1000
razy. Hep aryna przyśpiesza także inaktywację czynnika Xa przez AT-III i
to aż 4000 razy (już w dawkach, które jeszcze nie wpływają na trombinę),.
Kompleks hamuje nie tylko działanie trombiny oraz czynn ika Xa a także
czynnika IXa, XIa, XIIa, VIIa, kalikreiny, plazminy, urokinazy.
Różnica między działaniem heparyn drobnocząsteczkowych i niefrakcjonowanych,
polega na tym, że te pierwsze hamują przede wszystkim czynnik Xa, natomiast
heparyny standardowe hamują Xa i IIa. Dzieje się tak dlatego, że reakcja hamowania
trombiny przez kompleks heparyna-ATIII możliwa jest tylko wtedy, gdy łańcuch
heparyny jest odpowiedniej długości (co najmniej 18-20 jednostek cukrowych).
Aktywność przeciwzakrzepowa heparyn o różnej wielkości cząsteczek:
Liczba jednostek
cukrowych
Masa cząsteczkowa (Da)
Aktywność anty IIa
Aktywność anty Xa
8
2400
Brak
1,3
12
3600
Brak
1,58
16
4800
Brak
1,6
18
5400
0,51
0,95
24
7200
1,21
1,3
Heparyna nie tylko hamuje działanie, ale nawet w mniejszych dawkach także syntezę
protrombiny, dzięki temu jest wykorzystywana w profilaktyce zakrzepów.
U chorych leczonych długotrwale heparyną następuje stopniowe zmniejszenie
stężenia AT-III i to paradoksalnie może zwiększać prawdopodobieństwo zakrzepicy.
Wskazania:


leczenie i profilaktyka zakrzepów żylnych, tętniczych, wewnątrzsercowych
zawał serca
W niepowikłanym zawale serca podaje się fraksiparynę po zakończeniu wlewu z trombolityku: po
streptokinazie 2x15.000 jm sc przez 1-2 dni i 2x7.500 jm sc przez następne 2-3 dni; po t-PA
rekomenduje się le czenie standardową heparyną:


DIC
powikłania zakrzepowo – zatorowe w chirurgii i ginekologii
W chirurgii w grupie pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zakrzepicy stosuje się zwykle 7500 (0.3 ml)
fraksiparyny 2 godziny przed, 12 po operacji i potem co 24 h, albo enoksaparynę 20 mg 12 h przed,
12 po zabiegu i następnie co 24h.


przeszczepy
krążenie pozaustrojowe






przetaczanie krwi,
zespół mocznicowo-hemolityczny,
zakrzepica żył głębokich
dializy
mnogie urazy
stany nadkrzepliwości
Przeciwwskazania:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Aktywne duże krwawienie
Skaza krwotoczna (za wyjątkiem DIC)
Trombocytopenia wywołana podawaniem heparyny (HIT)
Nadciśnienie złośliwe (> 200 mmHg)
Guz mózgu
Świeży krwotok śródczaszkowy
Środki ostrożności:
1.
2.
3.
4.
5.
Czynna choroba wrzodowa
Bakteryjne zapalenie wsierdzia
Choroby naczyniowe siatkówki
Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze
Niedawno przebyta operacja:
o
o
o
o
o
o
o
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Laparotomia < 3 tyg
Torakotomia < 4 tyg
Zabiegi neurochirurgiczne < 3 miesięcy
Zabiegi urologiczne < 6 tyg
Operacje okulistyczne < 3 tyg
Operacje tętnic < 1 tyg
Biopsja narządów < 4 dni
Żylaki przełyku
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Czynna gruźlica płuc
Nowotwory zlośliwe
Świeży uraz
Udar krwotoczny w okresie 1 miesiąca
Wysiękowe zapalenie osierdzie.
Na XVII Kongresie Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (Amsterdam, 1995) przedstawiono po raz
pierwszy wyniki wieloośrodkowego badania FRISC, które wykazało wysoką skuteczność heparyny
drobnocząsteczkowej (LMWH) wstrzykiwanej podskórnie (dalteparyna - FRAGMIN) w leczeniu niestabilnej
choroby wieńcowej. W badaniu tym jednakże grupa kontrolna otrzymywała placebo, dlatego z ni ecierpliwością
oczekiwano wyników prac porównujących skuteczność LMWH z heparyną standardową w leczeniu ostrych
zespołów wieńcowych. Zarówno badanie FRISC, jak i badanie ESSENCE potwierdziły, że LMWH podawana
podskórnie w niestabilnej chorobie wieńcowej jest skuteczniejsza niż stosowane dotychczas powszechnie wlewy
dożylne heparyny standardowej. Nadal jednak bez odpowiedzi pozostaje pytanie, jak długo należy kontynuować
podawanie LMWH w niestabilnej dławicy piersiowej. W badaniu FRISC stosowano LMWH przez 6 tygodni. W
obserwacji długoterminowej nie stwierdzono po 5 miesiącach różnic w częstości występowania nowych
incydentów wieńco wych między grupą otrzymującą placebo a grupą leczoną LMWH (dalteparyna) przez 6
tygodni. Wysunięto przypuszczenie, że przedłużenie czasu leczenia mogłoby poprawić rokowanie chorych.
Wyniki ba dania FRISC nie potwierdziły jednak tej hipotezy. Stosowanie LMWH ponad 6 dni nie dawało
większych korzyści niż leczenie samą aspiryną. Należy również pamiętać, że przedłużenie czasu leczenia
zwiększa zagrożenie wystąpieniem skutków niepożądanych, przede wszystkim małopłytkowości. W tym aspekcie
wyniki ESSENCE są optymistyczne. Okazuje się, że nawet kilkudniowe leczenie LMWH może d ać korzyści
utrzymujące się jeszcze po 30 dniach. Przy obecnym stanie wiedzy heparyny drobnocząsteczkowe wydają sie
dobrą alternatywą dla heparyny standardowej, jednakże zanim ostatecznie opowiemy się za stosowaniem LMWH
zamiast heparyny standardowej, konieczne są dalsze badania, które powinny rozwiać wszelkie wątpliwości
(wyjaśnić choćby kwestię częstszego występowania powikłań krwotocznych obserwowanych w badaniu
ESSENCE po LMWH).




na rynku dostępne są preparaty soli wapniowej (kalciparyna) i sodowej
heparyny standardowej
heparyna jest aktywna jedynie po podaniu pozajelitowym (iv., sc., wziewnie,
ale nie domięśniowo); podawanie w pompie infuzyjnej ze względu na krótki
T0,5 (zmienny – wzrasta ze wzrostem dawki – 56-152 min) umożliwia
utrzymanie działania przeciwzakrzepowego na stałym poziomie; przy podaniu
dużej dawki w bolusie iv następuje błyskawiczne sparaliżowanie układu
krzepnięcia i wydłuża się znacznie T0,5. Klirens heparyny wzrasta podczas
masywnych epizodów zakrzepowo-zatorowych, co związane jest ze
zwiększoną produkcją trombiny i zwiekszonym uwalnianiem przez PLT
wiążącego heparynę czynnika płytkowego 4 (PF4)
rozkładana jest przez heparynazę wątrobową (klirens leku spada w
niewydolnosci wątroby) i wydalana w postaci uroheparyny, wykazującej
niewielką aktywność; nie przechodzi do mleka, ani przez łożysko (lek z wyboru
w ciąży).
kontrola leczenia :
o aPTT – przedłużenie 1,5-2,5 razy w stosunku do normy (pierwsze
oznaczenie w 4-6 h po rozpoczęciu wlewu)
o Oznaczenie stężenia heparyny w osoczu
o Oznaczenie czasu trombinowego (TT)
Heparyna
niefrakcjonowana
(standardowa)
Heparyna
Drobnocząsteczkowa
(enoxaparyna, fraxiparyna)
Średnia m. cz.
12000-15000
Biodostępność po podaniu Słaba
małych dawek sc
4000-6500
Dobra, dłużej utrzymują się w
krążeniu i mogą być
podawane 1 raz dziennie
(T0,5 dla enoksaparyny = `3-5 h)
Wiązanie z białkami osocza Różne białka
Tylko witronektyna
Wiązanie z komórkami
śródbłonka
Tak
Nie
Klirens niezależny od
wielkości dawki
Tak
Nie
Działanie antyagregacyjne
Silne
Słabe
Stosunek anty-Xa/antyIIa
1:1
2:1 do 5:1 (enoxaparyna)
Inaktywacja czynnika Xa na Słaba
powierzchni PLT
Silna
Droga wydalania
Wewnątrzkomórkowa
(wątrobowa) i nerki
nerki
Wzrost przepuszczalności
ściany naczyniowej
Tak
Nie – powodują mniej
krwawień
Wpływ na aPTT
Wydłużają
Bez wpływu – nie ma
potrzeby monitorowania
leczenia
Właściwości heparyn drobnocząsteczkowych:
Heparyna
drobnoczasteczkowa
Anty
Xa/Iia
T0,5 (min)
Adreparyna
2:1
200
Dalteparyna
2:1
130
Enoxaparyna
5:1
155
Nadroparyna
3:1
150
Tinzaparyna
2:1
110
Heparyny małocząsteczkowe są obecnie szeroko stosowane w profilaktyce i leczeniu
chorób zakrzepowo-zatorowych. Podaje się je sc co 12 lub 24 godz., zarówno w
szpitalu, jak i ambulatory jnie.

oporność na działanie heparyny ma dwojaki charakter :
1. kliniczny (5%) – mimo terapeutycznego poziomu aPTT dochodzi do nawrotów
choroby – przyczyny:
choroby nowotworowe
nadpłytkowość
stany zapalne – obecność antykoagulanta toczniopodobnego (SLE)
o martwica tkanek
o zakrzepica
o zwiększona leukocytoza.
o
o
o
1. laboratoryjny (20%) – mimo adekwatnej dawki aPTT pozostaje bez zmian –
oznaczyć poziom heparyny we krwi - przyczyny:
błędy w podawaniu leku
szybki klirens heparyny
obniżony poziom AT-III
neutralizacja heparyny przez PF4,
przeciwciała przeciwheparynowe (30% pacjentów)
jednoczesne stosowanie nitrogliceryny iv
zwiększony poziom czynnika VIII (ciąża, stan zapalny,
nowotwór
o trombocytopenia spowodowana stosowaniem heparyny
(HIT)
o
o
o
o
o
o
o
Działania niepożądane:



Krwawienia – czynniki ryzyka – wiek>60 lat, upośledzenie czynności wątroby,
trombocytopenia, niedobór vit. K, stosowanie innych leków upośledzających
hemostazę, sposób podawania – nie podawać iv w sposób przerywany;
średnie ryzyk o 5-10% gdy aPTT 1-33%; po przerwaniu podawaniu heparyny
aPTT wraca do normy po 2-3 h; Aby zneutralizować działanie heparyny
stosuje się siarczan protaminy – 1 mg neutralizuje 1 mg (około 100 jm.)
hepary ny. Protamina jest immunogenna i przy kolejnym podaniu może dojść
do reakcji alergicznych.
Objawy alergiczne: wstrząs anafilaktyczny, bóle głowy, gorączka, wymioty,
pokrzywka, duszność
Małopłytkowość. 2 typy trombocytopenii podczas leczenia heparyną –
najczęściej spotykana łagodna lub wczesna, rozwija się w pierwszych dniach
leczenia i nie ma poważnych następstw klinicznych (spowodowana jest
bezpośrednim działanie m agregacyjnym frakcji o wysokim ciężarze
cząsteczkowym na PLT) oraz rzadziej występująca postać opóźniona lub
trombocytopenia II typu – HIT.
Mechanizm:
HIT owi może towarzyszyć zakrzepica zwykle dotycząca tętnic udowych i biodrowych
oraz naczyń żylnych – możliwość zatorowości płucnej
Małopłytkowość poheparynowa (heparin-induced thrombocytopenia - HIT) może wystąpić niezależnie od
sposobu podawania leku i stosowanego preparatu, chociaż częstość występowania tego powikłani a w różnych
schematach terapeutycznych jest różna. Powikłanie to występuje u około 2-3% pacje tów leczonych heparyną
niefrakcjonowaną. Spadek liczby krwinek płytkowych spowodowany jest wytwarzaniem przeciwciał,
skierowanych przeciwko kompleksowi heparyny i czynnika płytkowego W badaniach in vitro wykazano, że płytki
krwi pochodzące od osoby zdrowej, ulegają agregacji pod wpływem surowi cy pobranej od pacjenta z
małopłytkowością poheparynową. Spadek liczby krwinek płytkowych (najczęściej poniżej 100 tys)obserwuje się
najczęściej po upływie 6-10 dni od podania heparyny, a u pacjentów, którzy otrzymywal< /FONT>i ten lek w
przeszłości - nawet wcześniej. Małopłytkowość poheparynowa jest powikłaniem potencjalnie groźnym, ponieważ
u niewielkiej liczby pacjentów dochodzi do zagrażającej życiu zakrzepicy żylne j lub tętniczej. Jest zatem
niezwykle ważne, by podczas leczenia heparyną monitorować liczbę krwinek płytkowych. W przypadku
podejrzenia wystąpienia małopłytkow ości, należy zaprzestać podawania leku. Można wtedy zastosować
heparynoidy*, np. danaparoid.
Heparyny niskocząsteczkowe rzadziej powodują wystąpienie małopłytkowości poheparynowej, są zatem pod tym
względem bezpieczniejsze od heparyny niefrakcjonowanej. Ponieważ jednak w badaniach in vitro wykazano
częste występowanie reakcji k rzyżowych, w przypadku wystąpienia małopłytkowości nie może być zalecane
stosowanie preparatów niskocząsteczkowych.

Wzrost aktywności aminotransferaz, eozynofilia,
Przy przewlekłym stosowaniu:

ostoeporoza,
Podawanie heparyny może spowodować powstanie osteoporozy. Stwierdzono występowanie zależności między
pojawianiem się tego powikłania a czasem trwania leczenia i stosowanymi d awkami heparyny, natomiast
mechanizm patofizjologiczny, leżący u podłoża omawianych zmian nie został wyjaniony (potencjalizacja
działania PTH, hamowanie powstawania aktywnej postaci vit. D). Wydaje się, że może tu odgrywać rolę
podatność osobnicza. Zagrożenie osteoporozą jest szczególnie istotne w położnictwie, ponieważ pacjentki
otrzymują heparynę przez dłuższy czas. Kobiety leczone heparyną niefrakcjonowaną w dawce 20000 IU lub
więcej na dobę przez ponad 3 miesiące, są prawdopodobnie szczególnie narażone na wystąpienie osteoporozy.
Jest to również powikłanie potencja lnie groźne, gdyż może prowadzić do występowania złamań kręgosłupa.
Stwierdzono, że u mniej niż 5% pacjentek otrzymujących heparynę profilaktycznie, przez kilka miesięcy w ciąży,
pojawia się klinicznie jawna osteoporoza. Subklinicznie przebiegające zmniejszenie gęstości tkanki kostnej
wydaje się być zjawiskiem częstszym, lecz jest prawdopodobnie odwracalne. Zagrożenie osteoporozą przy
stosowaniu preparatów heparyn niskocząsteczkowych nie zostało dotychczas zbadane na dostatecznie licznych
grupach pacjentów. Tym niemniej, wyniki badań laboratoryjnych wydają się wskazywa ć na mniejsze zagrożenie
tym powikłaniem przy stosowaniu heparyn niskocząsteczkowych w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną.



Hipoaldosteronizm – u chorych z cukrzycą lub niewydolnością nerek może dojść do
hiperkalemii,
Wyłysienie
Opisywano pojawianie się wokół miejsc wstrzykiwań heparyny niefrakcjonowanej zmian skórnych typu
pokrzywki oraz grudek rumieniowatych. Istnieją, być może, wspólne mechanizmy odpowiedzialne za
występowanie reakcji skórnych i małopłytkowości poheparynowej. Donoszono ponadto o martwicy
skóry, spowodowanej podawaniem heparyny niefrakcjonowanej. Uogólnione reakcje nadwrażliwości
oraz reakcje typu anafilaktycznego występują rzadko, lecz także były opisywane.
Te działanie niepożądane, a zwłaszcza małopłytkowość występują rzadziej po stosowaniu
LMWH.
Interakcje:


działanie heparyny nasilają : NLPZ, leki antyagregacyjne, doustne antykoagulanty, dekstran,
fibrynolityki,
działanie heparyny osłabiają duże dawki penicilin, leki przeciwhistaminowe, propranolol
Heparynoidy:




Związki mukopolisacharydowe stosowane miejscowo na skóre
Działają przede wszystkim przeciwzakrzepowo i słabo przeciwzapalnie i obrzękowo
Stosowane w zapaleniu żył powierzchownych, żylakach kończyn dolnych, zespół
pozakrzepowyranach, oparzeniach, miażdżyca tt. obwodowych.
Np. hirudoid (maść, żel), sulodeksyd – niskocząsteczkowa frakcja heparyny +siarczan
dermatanu, może być podawany doustnie i parenteralnie.
DOUSTNE ANTYKOAGULANTY (DA)

Antagoniści vit. K – niezbędnej w syntezie czynników krzepnięcia II, VII, IX, X oraz białka C i
S.
Swoista karboksylaza wykorzystując zredukowaną postać witaminy K, tlen i CO2, powoduje karbok
sylację reszt gamma-glutamylowych białek zależnych od witaminy K. Reakcja ta powoduje zmianę
konformacyjną w tych białkach, konieczną do maksymalnej aktywności biologicznej. W reakcji tej
zredukowana postać witaminy K ulega utlenieniu do nieaktywnej posta ci 2,3-epoksydowej. Dla
uaktywnienia związku epoksydowego, reduktaza epoksydowa witaminy K przemienia ją ponownie w
witaminę K, która z kolei ulega redukcji pod wpływem reduktazy. W ten spo sób witamina K jest
wykorzystywana kilkakrotnie. Bez skutecznego procesu krążenia zwrotnego wewnątrzkomórkowe
zapasy zredukowanej postaci witaminy K uległyby szybkiemu wyczerpaniu. DA hamują redukcję
witaminy K i indukują wytwarzanie częściowo lub całkowicie zdekarboksylowanych białek
koagulacyjnych. Ponieważ liczba reszt gamma-karboksyglutaminowych koreluje bezpośrednio z
aktywnością, DA powoduje powstanie nieaktywnych lub częściowo tylko aktywnych czynników
krzepnięcia.









Po podaniu p.o. szybkość wystąpienia zmniejszonej aktywności koagulacyjnej zależy od
okresu półtrwania danego czynnika krzepnięcia: T 0,5 dla VII (5h), IX i X (20-30h), protrombiny
(60h) – dlatego na początku działanie zależy od zmniejszenia aktywności czynnika VII, a
hipoprotrombinemia występuje dopiero po 3-5 dniach; dlatego leczenie przeciwzakrzepowe
rozpoczyna się he paryną i kontynuuje DA
Ocena – oznaczenie aktywności protrombiny na podstawie tzw. czynnika Quicka (czasu
protrombinowego) – norma 12-14s zależy od aktywności czynnika II, VII, X i jest tym dłuższy
im mniejsza jest aktywność tych czynników; terapeutyczne wydłużenie 2-3 razy = 20-30%
aktywności protrombiny); współczynnik INR – wartości pożądane przy leczeniu doustnymi
koagulantami – 2-3 (2.5-3.5 u pacjentów z wszczepionymi zastawkami serca)
Leki te wiążą się w 80-95% z albuminami
Interakcje – praktycznie każdy lek może zmieniać działanie DA poprzez wpływ na
wchłanianie, metabolizm i wydalanie:
Upośledzają wchłanianie: cholestyramina i leki zobojetniające
Indykują enzymy mikrosomalne, przyspieszajac metabolizm DA: barbiturany, rifampicyna,
glutetymid, grizeofulwina i inne
Wypierają DA z połączeń z albuminami: fenylbutazon, fenytoina, doustne leki
hipoglikemizujące
Hamują metabolizm DA: disulfiram, metronidazol, ko-trimoksazol, cimetydyna
Antybiotyki o szerokim spektrum działania wyjaławiające florę jelitową nasilają działanie
przeciwzakrzepowe DA
Zwiększają siłę działania DA
zmniejszają siłę działania DA
Alkoholol
vit. K
Allopurinol
leki zobojętniające
kwas acetylosalicylowy
karbamazepina
Antybiotyki o szerokim spektrum
cholestyramina
Chinidyna
glikokortykosteroidy
Chloramfenikol
haloperidol
Cimetydyna
barbiturany
Disulfiram
grizeofulwina
d-tyroksyna
rifampicyna
Erytromycyna
leki przeciwhistaminowe
Fenytoina
doustne środki antykoncepcyjne
Klofibrat
benzodiazepiny
Isoniazyd
leki przeciwtarczycowe
Metronidazol
spironolakton
NLPZ – szczególnie fenylbutazon
Sulfametoksazol-trimetoprim
Metyldopa
leki przeczyszczające
Neomycyna
Peniciliny
TLPD
Amiodaron
Wskazania:
Stany zakrzepowo-zatorowe oraz długotrwała profilaktyka zakrzepowo-zatorowa:









Zatorowość płucna
Po zawale płuca
Po zawale serca
Zapalenie zakrzepowe żył
Migotanie przedsionków z towarzyszącymi powikłaniami zatorowymi
Wady zastawki dwudzielnej
Poliglobulia
Wrodzony niedobór AT-III
Po operacjach naczyniowych, ginekologicznych, wszczepieniu sztucznych zastawek serca,
Często leki te stanowią kontynuacje leczenia po 5-7- dniowym leczeniu heparyną.
Działania niepożądane:

Powikłania krwotoczne – częstość dużych krwawień waha się od 1-8%. W zależności od
miejsca i nasilenia krwawienia możliwe jest :
o Przerwanie podawania DA
o Podawanie vit. K parenteralnie - np. mniej nasilone krwawienia – 10 mg vit. K
całkowicie hamuje działanie DA w ciągu 6-12h
o Podawanie osocza, krioprecypitatu lub koncentratów zawierających czynniki
krzepnięcia zależne od vit. K.



o Wyrównywanie strat krwi.
Powikłania skórne – wybroczyny, wykwity plamistogrudkowe lub pokrzywkowe z
towarzyszącym świądem (zmienić rodzaj leku), zespół “ purpurowych stóp” (kilka tygodni po
rozpoczęciu leczenia (przyczyna – mikrozat ory cholesterolowe), martwica skóry (zwykle
dolnej części ciała z obfitą tkanką tłuszczową)
Gorzki smak w ustach, nudności, wymioty
Działanie uszkadzające płód – DA przechodzą przez łożysko – szczególnie niebezpieczne w
6-9 tyg, natomiast mogą być podawane matkom w ciąży. (“ fetal warfarin syndrome” –
zaburze nia budowy kostno-szkieletowej – zanik nosa, rozszczepienie podniebienia – niska
masa urodzeniowa <10 percentyla, głuchota, ślepota, poważne zaburzenia budowy OUN)
Przeciwwskazania:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Cały okres ciąży i okres laktacji
Ostra niewydolność wątroby
Alkoholizm
Niekontrolowane nadciśnienie
Skaza krwotoczna
Aktywne krwawienie
Zabiegi chirurgiczne
Padaczka
Czynna choroba wrzodowa
Małopłytkowość
Bakteryjne zapalenie wsierdzia
Retinopatia
krwiomocz
Urazy OUN
Martwica skóry wywołana przez DA
Istnieje wiele DA. W Polsce najczęściej stosuje się acenokumarol (Sintrom, Syncumar), a w krajach
anglosaskich warfarynę.
Pochodne indandionu (fenidion) są coraz rzadziej stosowane ze względu na częste objawy
niepożądane.
3. HIRUDYNA





Polipeptyd o m.cz. 7000 wydzielany przez gruczoły ślinowe pijawek lekarskich;
Obecnie uzyskiwane poprzez inżynierię genetyczną
Silny inhibitor trombiny – działa bezpośrednio bez udziału AT-III; mogą całkowicie zablokować
krzepnięcie krwi w sposób zależny od dawki.
T0,5= 1h; wydalane z moczem w postaci niezmienionej; kontrola – APTT
Stosowana w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy.
Lepirudyna pod handlową nazwą Refludan jest już po rejestracji w Niemczech i prawdopodobnie wkrótce będzie
dostępna także w innych krajach Europy Zachodniej oraz w USA. Jest to lek, który zn ajdzie zastosowanie
zwłaszcza w leczeniu trombocytopenii typu II wywołanej działaniem heparyny.
Hirulog – hirudyna + 5 aminokwasów, ma większą aktywność przeciwzakrzepową . Wstępne próby
kliniczne są bardzo zachęcające, zwłaszcza w zakrzepach tętniczych.
4. Leki defibrynujące:
Oczyszczone jady węży – ankrod i batroksobina maja właściwości trombinopodobne i działając na
fibrynogen powodują powstawanie nieprawidłowych monomerów fibryny, które mimo, iż polimeryzują
tworząc włóknik bez wiązań krzyżowych, szyb ko są trawione przez plazminę. Lepkość krwi się
zmniejsza (OB spada do 0) na skutek hipofibrynogenemii. Leki te nie mają istotnej przewagi nad
heparyną.
Leki trombolityczne
Wskazania:
Leki trombolityczne stosuje się także w leczeniu ostrego zawału serca, zatoru płucnego, zakrzepicy żył
głębokich, ostrych zakrzepach i zatorach tętnic obwodowych, skrzepliny w krwotoku do komory
przedniej oka, przetoki tętniczo-żylnej do hemiodializy.
Trombolityczne leczenie świeżego zawału serca stało się niewątpliwie –złotym standardem–
postępowania w tej jednostce chorobowej. Wprowadzenie leczenia fibrynolitycznego pozwoliło na 2 530% redukcję śmiertelności w świeżym zawale serca. Efekt leczenia trombolitycznego jest ściśle
uzależniony od czasu, który upłynął od początku zawału do podania leku fibrynolitycznego. Jeśli lek
podany jest w pierwszej godzinie zawału, redukcja śmiertelności wynosi aż 50%.
Wspólnym mechanizmem działania leków fibrynolitycznych jest przekształcenie plazminogenu w
plazminę - bardzo silny enzym proteolityczny. Plazmina trawi włóknik zawarty w zakrzepie
doprowadzając do trombolizy i udrożnienia tętnicy wieńco wej odpowiedzialnej za zawał serca. W
leczeniu trombolitycznym najszersze jak dotąd zastosowanie znalazła streptokinaza. Streptokinaza
(SK) oraz APSAC (acylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem) należą do leków
fibrynolitycznych pierwszej generacji. Leki te niestety powodując powstanie plazminy z krążącego we
krwi plazminogenu mogą doprowadzić do uogólnionej - systemowej fibrynolizy .
Leki trombolityczne drugiej generacji, do których można zaliczyć tkankowy aktywator plazminogenu
(TPA, alteplaza) i urokinazę, charakteryzują się większym powinowactwem d o fibryny w porównaniu
z lekami starszej generacji. W związku z tym dochodzi do lokalnego nagromadzenia enzymu i
substratu w miejscu występowania zakrzepu, co sprzyja powstawaniu plazminy. Niestety fibryna
powstaje także w miejscach reakcji zapalnej obejm ującej min. ścianę naczyń. Ta fibryna jest
identyczna z fibryną tworzącą skrzep –patologiczny–, dlatego leki II generacji działają też na
plazminogen związany z fibryną “ fizjologiczną–, powstającą w miej scu uszkodzenia naczynia.
Obecnie nie ma leków fibrynolitycznych wybiórczo działających na fibrynę w skrzepie
“ patologicznym” .
Główne działanie niepożądane to krwawienia, reakcje anafilaktyczne, przejściowa gorączka, bóle
pleców.
Źródło
T0,5 (min)
Reakcje
alergiczne
SK
Urokinaza
rt-PA
APSAC
Bakterie
Hodowla
komórkowa
Inżynieria
genetyczna
Bakterie
12-18
15-20
2-6
40-60
Tak
Nie
Nie
tak
(antygenowość)
Streptokinaza (SK):


Aktywna dopiero po połaczeniu z plazminogenem – powstały kompleks przekształca
nieaktywny plazmninogen w enzym proteolityczny i fibrynolityczny – plazminę. W
prawidłowym osoczu znajdują się naturalne in hibitory fibrynolizy:  2 - antyplazmina i  2makroglobulina. Dopiero po wysyceniu tych dwóch inhibi torów wolna plazmina trawi włóknik i
wytwarza rozpuszczalne produkty (FDP – Fibryn Degradation Products).
Prawie u wszystkich chorych występuje przeciwciała przeciwpaciorkowcowe
(antystreptokinazowe) w wyniku przebytych zakażeń paciorkowcowych. Dlatego na początku
leczenia należy podać dawkę nasycającą SK w cel u zneutralizowania przeciwciała (zwykle
350 tys. jm). Jeśli pacjent otrzymał SK, to przeciwciała osiągają największe stężenie we krwi
w 14-21 dniu po rozpoczęciu leczenia i pozostają we krwi 4-6 miesięcy lub nawet dłużej. Ich
obecność stanowi przeciwwskazanie do stosowania SK
Acylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem (APSAC)


Ma zablokowane centrum aktywne plazminogenu grupą acylową, jest więc nieaktywny i
oporny na działanie inhibitorów osoczowych. Po podaniu dożylnym i związaniu leku z fibryną
zakrzepu następuje jego deacy lacja, prowadząca do aktywacji kompleksu.
Długi okres półtrwania.
Urokinaza


Bezośredni aktywator plazminogenu otrzymywany z moczu ludzkiego lub hodowli komórek
nerki płodowej
W odróżnieniu od streptokinazy, nie ma właściwości antygenowych dla człowieka
Tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA)




Naturalny aktywator fibrynolizy
Przy dużych stężeniach może dojść do aktywacji plazminogenu niezwiązanego z fibryną, a
więc uogólnionej fibrynolizy
Powoduje (10%) trombocytopenie najprawdopodobniej na skutek uszkodzenia błony PLT
poprzez wiązanie z receptorem GP1b.
Obecnie TPA otrzymywany jest drogą inżynierii genetycznej. Wyodrębnienie na chromosomie
8 genu odpowiedzialnego za syntezę ludzkiego TPA i wprowadzenie go do komórki
Escherichia coli umożliwiło otrzymanie rekombinowanego TPA (rTPA). Niestety jego cena
przewyższa ponad 10-krotnie cenę streptokinazy.
Saruplaza:


COMPASS – efektywniejszy od SK
Powodował częściej udar krwotoczny i rzadziej niedokrwienny w porównaniu z SK
Prourokinaza


Prekursor urokinazy znajdujący się w niewielkich ilościach w osoczu
Otrzymywana na drodze inżynierii genetycznej
Obecnie trwają poszukiwania nowych leków fibrynolitycznych - bardziej skutecznych,
bezpieczniejszych (mniej powikłań krwotocznych) i prostszych w stosowaniu. Leki te ma
charakteryzować większe powinowactwo do fibryny, odporność na dział anie inhibitorów i dłuższy czas
półtrwania. Dzięki inżynierii genetycznej tworzone są modyfikacje cząsteczek istniejących dotąd
aktywatorów (reteplaza - rPA), hybrydy z wykorzystaniem fragmentów cząstecz kowych
odpowiedzialnych za swoistość wiązania z fibryną, sprzężenia aktywatorów z monoklonalnymi
przeciwciałami skierowanymi przeciw składnikom zakrzepu czy w końcu poszukiwania nowych
środków fibrynolit ycznych w świecie zwierząt (np. aktywator plazminogenu ze śliny nietoperza).
Wskazania i przeciwwskazania dla leczenia trombolitycznego w świeżym zawale serca wg standardów
PTK.
Wskazania
Standardowe

Chorzy
przyjęci w
ciągu
pierwszych
12 godzin
od
wystąpieni
a bólu
zawałoweg
o (a także
z
utrzymującym się
bólem po
tym
terminie), z
uniesienie
m ST w co
najmniej 2
odprowadzeniach
EKG oraz
ze
świeżym
blokiem
odnogi
pęczka
Hisa
Przeciwwskazania
Względne *
Bezwzględne
Względne
 chorzy
powyżej 75 roku
życia
 brak wskazań
 przebyty przed ponad 2
miesiącami udar mózgu oraz
wywiady przejściowych
epizodów niedokrwiennych
mózgu
 przyjęci po
upływie 12
godzin od
wystąpienia
zawału
 z ciśnieniem
skurczowym
powyżej 175
mmHg bądź
ciśnieniem
rozkurczowym
ponad 110
mmHg
 z wywiadami
udaru
mózgowego po
upływie 6
miesięcy, bez
objawów
neurologicznych
 czynne krwawienie z
naczyń nie poddających
się uciskowi
 przebyte: udar
krwotoczny mózgu,
nowotwór, tętniak
śródczaszkowy i anomalie
rozwojowe, zabieg
neurologiczny, uraz głowy
w ciągu ostatniego
miesiąca
 podejrzenie tętniaka
rozwarstwiającego aorty
 zabieg chirurgiczny lub
ciężki uraz w ciągu
ostatnich 2 tygodni
 reanimacja z masażem
serca, uszkodzeniem
żeber, mostka, innych
narządów
 krwotoczna retinopatia
cukrzycowa i inne procesy
grożące krwawieniem
wewnątrz-gałkowym
 skaza krwotoczna
 ciąża
 oporne na leczenie
nadciśnienie tętnicze
 czynne owrzodzenie żołądka
bądź jelit
 aktualne stosowanie
doustnych leków
przeciwzakrzepo-wych
 reanimacja z masażem
zewnętrznym
 zabieg operacyjny dokonany
przed upływem 2 miesięcy
 świeże wkłucie do naczynia
nie poddające się uciskowi
 niewydolność nerek i wątroby
 czynny proces nowotworowy,
okres schyłkowy innych chorób
o ciężkim przebiegu
 przeciwwskazania dla
streptokinazy: leczenie
streptokinazą lub APSAC w
ciągu ponad 5 dni, ale przed
upływem 2 lat, oraz wywiady
uczulenia na lek (można wtedy
zastosować TPA)
* wobec mniejszej skuteczności leczenia trombolitycznego lub częstszego występowania działań niepożądanych w powyższych grupach
chorych, należy bardzo indywidualnie rozpatrzyć bilans możliwych korzyści i strat u pacjentów; należy traktować więc powyższe
“ wskazania względne– jak określenie grup ryzyka większej częstości powikłań wśród chorych leczonych fibrynolitycznie w świeżym
zawale serca.
Sposoby dawkowania najpopularniejszych leków trombolitycznych w zawale mięśnia sercowego.
Preparat
Sposób dawkowania
Streptokinaza
1.5 mln j. we wlewie i.v. w ciągu 1 godziny
TPA
1 mg/kg m.c. do 100 mg i.v. w ciągu 1.5 godziny (bolus 15
mg, następnie wlew 0.75 mg/kg/30 min i pozostała dawka
we wlewie z szybkością 0.5 mg/kg w ciągu 60 minut
APSAC
30 j. I.v. w ciągu 5 minut
Urokinaza
2-3 mln j. we wlewie i.v. w ciągu 60 minut
Czynniki wpływające na wybór włączanego leku trombolitycznego w zawale mięśnie sercowego.
Streptokinaza




chorzy po 75 roku życia
ból zawałowy trwający
ponad 6 godzin
zwiększone ryzyko udaru
wstrząs kardiogenny
TPA
 uczulenie na streptokinazę/APSAC
 niedawno przebyta infekcja paciorkowcowa
 ponowne podanie leku trombolitycznego u
tego samego chorego (zwłaszcza między 5
dobą a 24 miesiącem po leczeniu streptokinazą)
 zawał ściany przedniej
 ból do 4 godzin
 hipotonia 90 mmHg
 wiek < 75 lat
Preparat DISTREPTAZA (15 tys. jm SK + streptodornaza – enzym rozpuszczający lepkie masy
nukleoprotein, martwe komórki, ropę). Preparat jest stosowany jako lek samodzielny lub pomocniczy,
który swoim działaniem umożliw ia jakoby lepszy dostęp antybiotyków do ogniska zapalnego.
Podawana doustnie lub podpoliczkowo, działa miejscowo przy bezpośrednim zetknięciu się z
podłożem zakażonym.
Leki przeciwpłytkowe






Kwas acetylosalicylowy – patrz seminarium NLPZ
Tiklopidyna – patrz seminarium CHNS; klopidogrel – rzadziej powoduje neutropenię;
Dipyridamol – patrz seminarium CHNS
Antagoniści receptorów TXA2 (sulotroban)
Inhibitory syntetazy TXA2
Inhibitory syntetazy TXB2 (ridogrel)


Inhibitory PDGF (trapidil)
Inhibitory receptorów płytkowych GP IIb/IIIa
Characteristics of Coagulation Factors
Factor
Molecular Functional
Weight
Activity
Biologic
Half-Life
Site of
Vitamin K
Production Dependent
Plasma
Concentration
Fibrinogen
340,000
---------
90 hrs.
Liver
No
300-400mg/dL
Prothrombin
72,000
Serine
Protease
60 hrs.
Liver
Yes
10-15 mg/dL
Factor V
330,000
Cofactor
12-36 hrs.
Liver
No
0.5-1.0 mg/dL
Factor VII
48,000
Serine
Protease
4-6 hrs.
Liver
Yes
0.1 mg/dL
Factor VIII:C
70240,000
Cofactor
12 hrs.
Liver (?)
No
1-2 mg/dL
Factor IX
57,000
Serine
Protease
20 hrs.
Liver
Yes
4 ľg/mL
Factor X
58,000
24 hrs.
Liver
Yes
0.75 mg/dL
Factor XI
160,000
40 hrs.
Liver
No
1.2 mg/dL
Factor XII
80,000
Serine
Protease
48-52 hrs.
Liver
No
0.4 mg/dL
Prekallikrein
80,000
Serine
Protease
48-52 hrs.
Liver
No
0.29 mg/dL
High Molecular
Weight Kininogen
120,000
Cofactor
6.5 days
Liver
No
0.70 mg/dL
Factor XIII
320,000
Trans
3-5 days
Glutaminase
Liver
No
2.5 mg/dL
Protein C
62,000
Serine
Protease
8-12 hrs.
Liver
Yes
4-5 ľg/mL
Protein S
84,000
Cofactor
--------
Liver
Yes
25 mg/L
Serine
Protease
Serine
Protease