Aliskiren

advertisement
Aliskiren – nowy wśród leków
hipotensyjnych
Summary
The rennin-angiotensin-aldosterone system (RAA) is the main system which regulates blood
pressure. Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE), angiotensin receptor blockers
(ARB) and aldosterone antagonists are drugs mostly used in people suffering from
hypertension. Their mechanism is based on inhibition of the RAA system. The beneficial
effects of ACE and ARB can be reduced by the human physiological compensation system by
rising of the plasma rennin activity or alternative enzymatic routes in the RAA system.
Aliskiren is the first oral direct rennin inhibitor available in Poland. The drug has a proven
blood pressure-lowering effect in monotherapy as well as in combination with other
antihypertensive drugs. This article summarizes the current state of knowledge about the
effectiveness of this drug in mono- and polytherapy.
Keywords: aliskiren, hypertension, rennin-angiotensin-aldosterone system.
Słowa kluczowe: aliskiren, nadciśnienie tętnicze, układ renina-angiotensyna-aldosteron.
Lek. Wojciech Szychta,
dr hab. n. med. Marcin Grabowski
I Katedra i Klinika Kardiologii WUM
Kierownik : prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski
Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) reguluje ciśnienie tętnicze poprzez wpływ na
gospodarkę wodno-elektrolitową oraz napięcie mięśniowe naczyń krwionośnych, regulując
ciśnienie systemowe (1). Renina jest uwalniana przez ziarniste komórki ściany tętniczki
kłębuszka nerkowego i bierze udział w przekształcaniu angiotensynogenu do angiotensyny I
(Ang I), która pod wpływem enzymu konwertującego jest rozkładana do angiotensyny II
(Ang II). Ang II poprzez wiązanie się ze swoim receptorem typu 1 w mięśniówce naczyń
krwionośnych pobudza wydzielanie aldosteronu przez komórki kory nadnerczy, w
następstwie czego dochodzi do wzrostu ciśnienia tętniczego i wtórnie zwiększenia sekrecji
reniny (2) (rycina 1). Poznanie tych mechanizmów umożliwia hamowanie poszczególnych
etapów układu RAA w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Stosunkowo niedawne odkrycie
receptora reniny pozwala hamować układ RAA na dotychczas nieznanym etapie. Białko
receptora (RPR) posiada zdolność wiązania się zarówno z reniną, jak i proreniną (3).
Blokowanie układu RAA znalazło zastosowanie w farmakoterapii nadciśnienia tętniczego. W
praktyce klinicznej stosuje się w tym celu leki z grup: inhibitorów konwertazy angiotensyny
(ACE), hamujących przekształcenie Ang I w Ang II, antagonistów receptora angiotensyny
(ARB), wiążących się z receptorami typu 1, oraz antagonistów aldosteronu, hamujących
działanie aldosteronu poprzez receptor mineralokortykoidowy (MR). Jednak efekt działania
leków nie jest doskonały z uwagi na sprzężenie zwrotne, jakie występuje w tym układzie i
rosnącą aktywność reninową osocza (PRA) (4). Inhibitory ACE niewystarczająco blokują
ACE. W konwersji Ang I może uczestniczyć chimaza i enzym podobny do chymotrypsyny
(2).
Celem artykułu jest opisanie właściwości aliskirenu (rycina 2) w procesie leczenia
nadciśnienia tętniczego ze szczególnym uwzględnieniem wpływu na zdarzenia kliniczne.
Mechanizm działania i właściwości farmakologiczne aliskirenu
Wśród inhibitorów reniny znane są analogi angiotensynogenu, peptydowe inhibitory miejsca
aktywnego oraz niepeptydowe związki, do których zalicza się aliskiren. Jest on cząsteczką
modyfikowaną, której budowa pozwala na łączenie się z aktywną częścią reniny – S3sp. Jest
znacznie silniejszy niż inne znane inhibitory reniny (zankiren i enalkiren) i dużo dłużej
utrzymuje się w organizmie. W badaniach okazał się skuteczny w leczeniu nadciśnienia
tętniczego i jest zarejestrowany w Polsce (5). Cechuje się wysoką hydrofilnością w
porównaniu z pozostałymi inhibitorami reniny. Mimo niskiej bioaktywności (2,6%), szybko
osiąga stężenie terapeutyczne we krwi oraz w tkankach ludzkich, ponieważ ulega powolnemu
metabolizmowi i wydalaniu (6). Jego czas półtrwania wynosi 24–40 godzin, co pozwala na
stabilne hamowanie układu RAA przy dawkowaniu 150–300 mg na dobę i umożliwia nawet
nieregularne przyjmowanie leku raz na dobę. Mniej niż 1% leku jest usuwane przez nerki,
umożliwiając leczenie chorych na przewlekłą chorobę nerek. Ponadto metabolizm leku nie
jest związany z cytochromem P450 oraz nie stwierdza się interakcji z innymi lekami, często
stosowanymi u chorych na nadciśnienie tętnicze (β-adrenolityki, statyny, inhibitory ACE,
digoksyna i antagoniści witaminy K). Należy jednak pamiętać, że jego stężenie we krwi
znacznie wzrasta przy jednoczesnym zastosowaniu atorwastatyny (7).
Skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego
Aliskiren został uznany w 2003 r. za lek skutecznie obniżający ciśnienie tętnicze w
monoterapii (8). Efekt terapeutyczny leku występuje w dawkach 150 mg i 300 mg (9–11) i
utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny (11). Układ RAA pozostaje zablokowany nawet
przez okres 72 godzin. U chorych, którym odstawiono lek, obserwowano ciągle obniżoną
PRA o 50% przez 4 tygodnie od ostatniej przyjętej dawki (12).
Leki moczopędne są obecnie wymieniane jako możliwe leki pierwszego rzutu według
wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Europejskiego Towarzystwa
Nadciśnienia Tętniczego (13). W porównaniu z hydrochlorotiazydem (HCTZ), aliskiren
wykazuje skuteczniejsze działanie w monoterapii. Jego działanie porównano w dawkach: 150
mg forsowanej do 300 mg i 12,5 mg HCTZ forsowanego do 25 mg. Stosując aliskiren,
uzyskiwano lepszą kontrolę nadciśnienia tętniczego (–20,3/14,2 mm Hg w stosunku do HCTZ
–18,6/13,0 mm Hg, p < 0,05) (14).
W celu porównania leczenia aliskirenem i inhibitorami ACE przeprowadzono badanie w
grupie 837 pacjentów. Aliskiren w dawce 150 mg raz na dobę stosowano najpierw przez
cztery tygodnie, a następnie dawkę modyfikowano do 300 mg raz na dobę. Zastosowanym
inhibitorem ACE był ramipril, który początkowo podawano w dawce 5 mg/dobę, a po
czterech tygodniach jego dawkowanie zwiększono do 10 mg/dobę. Uzyskano znacznie lepsze
rezultaty leczenia w grupie leczonej aliskirenem (14,7 mm Hg vs 12,0 mm Hg, p < 0,05).
Również skuteczność leczenia była lepsza u chorych leczonych inhibitorem reniny (73% vs
66%, p < 0,05) (15). Lek był dobrze tolerowany przez pacjentów powyżej 56. roku życia. W
36–tygodniowej obserwacji chorych przyjmujących aliskiren w dawkach 150 mg lub 300 mg
vs ramipril 5 mg lub 10 mg już po 12 tygodniach wykazano istotne statystycznie
skuteczniejsze działanie inhibitora reniny (–14,0/5,1 mm Hg vs –11,6/3,6 mm Hg, ciśnienie
skurczowe p = 0,0241 i ciśnienie rozkurczowe p = 0,0037) (16). W innej pracy w leczeniu
ciężkiego nadciśnienia tętniczego (3º) obserwowano porównywalne korzyści monoterapii
aliskirenem oraz lisinoprilem (17).
Oparil i wsp. wykazali porównywalną skuteczność aliskirenu i walsartanu w obniżaniu
ciśnienia tętniczego zarówno w mono-, jak i politerapii. Do badania włączono 1797
pacjentów. Przez pierwsze cztery tygodnie część (n = 437) chorych otrzymywała aliskiren
(150 mg), druga grupa (n = 455) walsartan (160 mg), trzecia (n = 446) jednocześnie aliskiren
(150 mg) i walsartan (160 mg), a pozostali (n = 459) placebo. W drugiej fazie badania chorym
dwa razy zwiększano dawkę leków na kolejne cztery tygodnie. Pacjenci przyjmujący
jednocześnie dwa leki mieli istotnie większą redukcję ciśnienia tętniczego po czterech
tygodniach niż chorzy leczeni monoterapią (aliskiren p < 0,0001; walsartan p < 0,0001;
placebo p < 0,0001). Po ośmiu tygodniach obserwacji stwierdzono, że połączenie aliskirenu z
walsartanem w politerapii w maksymalnej dawce zmniejsza ciśnienie średnio o 12,2 mm Hg i
ta redukcja jest znacznie większa niż w monoterapii (aliskiren 300 mg –9,0 mm Hg, p <
0,0001; walsartan 320 mg –9,7 mm Hg, p < 0,0001; placebo –4,1 mm Hg, p < 0,0001).
Równoczesne stosowanie dwóch leków pozwoliło na skuteczniejszą kontrolę choroby (66%,
288/438 chorych) niż u chorych leczonych samym aliskirenem (53%, 230/430 chorych; p =
0,0003) lub walsartanem (55%, 250/453 chorych; p = 0,0010). We wszystkich grupach
pacjentów otrzymujących leki hipotensyjne istniało większe prawdopodobieństwo kontroli
choroby niż w grupie przyjmującej placebo (30%, 136/455 chorych; p < 0,0001) (18).
W leczeniu nadciśnienia tętniczego zdecydowana większość pacjentów wymaga stosowania
kilku grup leków hipotensyjnych. Dotychczas przebadano kilka kombinacji preparatów
leczniczych. Na przykład stosując jednocześnie aliskiren z HCTZ, w porównaniu z
powszechnie stosowaną kombinacją ramiprilu i HCTZ, uzyskano lepszą redukcję ciśnienia
tętniczego (–17,9/13,2 mm Hg vs –15,2/12,0 mm Hg, p < 0,05) (15). W terapii wielolekowej
opartej na stosowaniu aliskirenu 150 mg/dobę z amlodypiną 5 mg/dobę, obserwowano lepszy
efekt hipotensyjny w porównaniu z monoterapią aliskirenem (–11,0/8,5 mm Hg vs –5,0/4,8
mm Hg). Efekt działania tej kombinacji leków (aliskiren + amlodypina) był porównywalny z
monoterapią amlodypiną w dawce 10 mg. Jednocześnie obserwowano znacznie mniej
obrzęków kończyn dolnych, łącząc oba leki (2,1%, vs monoterapia amlodypiną 5 mg – 3,4%,
natomiast amlodypina 10 mg – 11,4%) (19). Przewagę równoczesnego stosowania aliskirenu
z amlodypiną nad monoterapią amlodypiną wykazało randomizowane, z podwójnie ślepą
próbą, badanie ACCELERATE (20). Losowo włączono do niego 318 chorych leczonych
aliskirenem, 316 leczonych amlodypiną oraz 620 pacjentów (49,45%) leczonych jednocześnie
aliskirenem i amlodypiną (od początku do 8. tygodnia). Chorym zwiększano dawkę aliskirenu
ze 150 mg do 300 mg w drugim etapie leczenia (od 8. do 16. tygodnia). W trzeciej fazie
badania wszyscy chorzy otrzymywali jednocześnie amlodypinę 10 mg i aliskiren 300 mg (od
16. do 24. tygodnia). W ostatnim etapie (do końca 32. tygodnia) pacjenci otrzymywali HCTZ
lub placebo, jeśli zachodziła konieczność dalszej redukcji ciśnienia tętniczego. Analogicznie
postępowano w grupie przyjmującej początkowo 5 mg amlodypiny. W drugim etapie badania
stosowano 10 mg amlodypiny. Grupie chorych otrzymujących od początku obserwacji
aliskiren (150 mg) z amlodypiną (5 mg), w drugiej fazie podwojono dawki stosowanych
leków. Dopiero w czwartej fazie zastosowano dodatkowo HCTZ lub placebo, w zależności od
ciśnienia tętniczego. Pacjenci, których leczono od początku politerapią, uzyskali o 6,5 mm Hg
(95% CI 5,3 do 7,7) większą redukcję ciśnienia skurczowego, niż chorzy leczeni monoterapią
(p < 0,0001). Dopiero po 24 tygodniach, kiedy wszystkich chorych leczono dwoma
preparatami, różnica w wartości wynosiła 1,4 mm Hg (95% CI 0,05 do 2,9) i nie była istotna
statystycznie (p = 0,059).
Aliskiren w leczeniu powikłań nadciśnienia tętniczego
Głównymi powikłaniami nadciśnienia tętniczego są: przerost lewej komory serca, przewlekła
niewydolność serca, zawał serca, mikroalbuminuria i retinopatia. W randomizowanym
badaniu ALLAY (ALiskiren in Left ventriculAr hypertrophY) 465 pacjentów z nadciśnieniem
tętniczym, przerostem mięśnia lewej komory oraz nadwagą (BMI > 25 kg/m2) podzielono na
trzy grupy, stosując odpowiednio: w grupie I – aliskiren 300 mg, II – losartan 100 mg, III –
obydwa leki jednocześnie. Po dziewięciu miesiącach obserwacji stwierdzono, że wystąpiła
istotna redukcja ciśnienia tętniczego we wszystkich badanych grupach (aliskiren –
6,5±14,9/3,8±10,1 mm Hg, p < 0,0001, losartan –5,5±15,6/3,7±10,7 mm Hg, aliskiren +
losartan –6,6±16,6/4,6±10,5 mm Hg, p < 0,0001), ale żaden z leków nie jest skuteczniejszy (p
= 0,81). Wykazano też redukcję masy mięśnia lewej komory w grupach leczonych
monoterapią aliskirenem (–4,9±11,7 g/m2 [5,4%], p < 0,0001) i losartanem (–4,8±11,9 g/m2
[4,7%], p < 0,0001). Nie stwierdzono przewagi żadnej terapii w redukcji masy mięśnia lewej
komory (–5,8±10,9 g/m2 [6,4%], p = 0,52) (21).
Do badania ASPIRE (Aliskiren Study in Post-MI patients to Reduce rEmodeling) włączono
820 chorych po zawale serca, u których stwierdzono zaburzenia funkcji lewej komory (co
najmniej 20% obszaru akinezy serca). Do standardowej terapii po zawale serca dołączono w
grupie badanej aliskiren (300 mg), podczas gdy grupa kontrolna otrzymywała placebo.
Obserwacje prowadzono przez 36 tygodni, porównując takie parametry jak frakcja wyrzutowa
lewej komory (EF) (p = 0,71), objętość końcowo-skurczowa lewej komory (p = 0,44),
objętość końcowo-rozkurczowa lewej komory (p = 0,26), zgon (p = 0,22), konieczność
hospitalizacji lub ponowny zawał serca (p = 0,98). Nie stwierdzono różnic w analizowanych
parametrach między populacją leczoną zgodnie z wytycznymi po zawale serca, a populacją
chorych, którym do zalecanej terapii dodano aliskiren (22).
W badaniu ALOFT (ALiskiren Observation of heart Failure Treatment) przeanalizowano
wpływ aliskirenu na zapobieganie progresji przewlekłej niewydolności serca. Chorym
otrzymującym inhibitor ACE i β-adrenolityk dołączono aliskiren w dawce 150 mg/dobę lub
placebo przez trzy miesiące. Wyjściowo pacjentom zmierzono EF (30,6±5,5%) oraz ciśnienie
tętnicze (BP) (129±17,4 mm Hg). U 62% badanej populacji stwierdzono przewlekłą
niewydolność serca w klasie NYHA II, a 33% populacji przyjmowało antagonistę
aldosteronu. Po zakończonej obserwacji stężenie N-końcowego propeptydu natriuretycznego
typu B (NT-proBNP) w grupie otrzymującej placebo wzrosło do wartości 762±6123 pg/ml,
zaś w grupie otrzymującej aliskiren obserwowano istotne zmniejszenie stężenia do 244±2025
pg/ml (p = 0,0106). Po zakończeniu badania nie stwierdzono różnic w grubości ścian serca,
rozmiarze komór (p = 0,93) i EF (p = 0,96). Obserwowano istotne zmniejszenie stopnia
niedomykalności zastawki mitralnej (p = 0,0017), prędkości przepływu krwi przez zastawkę
mitralną (współczynnika E/A [p = 0,032] i czasu deceleracji [p = 0,04]) u chorych
otrzymujących aliskiren (23).
W badaniu AVOID (Aliskiren in EValuation of PrOteinuria In Diabetes) porównano efekt
nefroprotekcyjny terapii aliskirenem w połączeniu z losartanem z terapią samym losartanem.
Dawka aliskirenu w czasie badania była modyfikowana – przez pierwsze trzy miesiące
pacjenci otrzymywali 150 mg, a przez kolejne trzy 300 mg. U wszystkich pacjentów
obserwowano prawidłową kontrolę nadciśnienia tętniczego. Stwierdzono istotne statystycznie
zmniejszenie o 20% współczynnika albuminy do kreatyniny w moczu (p < 0,001). W obu
grupach nie stwierdzono znacznych różnic w wartości ciśnienia tętniczego (–2/1 mm Hg w
grupie przyjmującej aliskiren) (24).
Badanie ALTITUDE miało na celu wykazanie korzyści z leczenia aliskirenem u chorych na
cukrzycę typu 2 z przewlekłą chorobą nerek. Grupę pacjentów stanowili chorzy z
podwyższonym ryzykiem wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych i zaostrzenia
przewlekłej choroby nerek. U chorych stosowano aliskiren lub placebo razem z wcześniej
podawanymi inhibitorami ACE lub ARB. Badanie zostało jednak zakończone przed
zaplanowanym czasem ze względu na rekomendację niezależnej komisji monitorującej.
Pacjenci nie odnosili korzyści ze stosowania leku. W obserwacji 18–24-miesięcznej, u
pacjentów otrzymujących aliskiren obserwowano więcej udarów mózgu niezakończonych
zgonem, powikłań nerkowych, hiperkaliemii oraz spadków ciśnienia tętniczego (25). Komitet
Europejskiej Agencji Leków (EMA) ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi
odradza stosowanie leków zawierających aliskiren u chorych na cukrzycę typu 2 i
umiarkowaną do ciężkiej niewydolność nerek, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory ACE
lub ARB. EMA dodatkowo zwraca uwagę na rozważne stosowanie tego leku u pozostałych
chorych, ponieważ nie można wykluczyć powikłań. Jednocześnie Komitet zatwierdził
aliskiren do leczenia pierwotnego nadciśnienia tętniczego (26).
Działania niepożądane
Terapia aliskirenem w dawce 75–600 mg/dobę jest na ogół bezpieczna. Jej bezpieczeństwo
jest porównywalne z terapią placebo. Częstość występowania powikłań w zależności od
dawki przyjmowanego leku była podobna w całej populacji: 75 mg (8,6%), 150 mg (7,0%),
300 mg (9,4%), 600 mg (11,8%), także wśród pacjentów przyjmujących placebo (8,6%). Do
najczęstszych objawów ubocznych należą: ból głowy (5,7%), zapalenie jamy nosowogardłowej (4,4%), biegunka (2,6%), zawroty głowy (1,8%) i zmęczenie (1,6%). Powikłania
zagrażające życiu pacjenta są sporadyczne i odpowiadają ryzyku populacyjnemu (27,28).
Istnieje większe ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (> 5,5 mmol/l) u przyjmujących
jednocześnie aliskiren i walsartan (4%) w stosunku do monoterapii aliskirenem (2%) lub
walsartanem (2%). Jednak najczęściej powikłanie ustępuje samoistnie i nie wymaga
odstawienia leków (72% chorych) (18). U pacjentów po zawale serca, stosujących w terapii
inhibitor ACE albo ARB z aliskirenem istnieje większe ryzyko wystąpienia hiperkaliemii
(5,2% vs 1,3%), hipotensji (8,8% vs 4,5%) oraz nefrotoksyczności (2,4% vs 0,8%) (22).
Podsumowanie
Aliskiren uzyskał rejestrację jako lek do stosowania doustnego w postaci tabletek. W skład
tabletek, oprócz aliskirenu, mogą wchodzić inne substancje czynne, tj. HCTZ (29),
amlodypina (30), walsartan (31) oraz amlodypina z HCTZ (32).
Aliskiren jest lekiem stosowanym zarówno w mono-, jak i terapii wielolekowej nadciśnienia
tętniczego. Jego zaletą jest działanie przez 24 godziny i długotrwałe zahamowanie PRA, co
umożliwia skuteczne leczenie chorych nawet w sytuacjach, kiedy współpraca z pacjentem jest
utrudniona. Lek można stosować w politerapii z innymi lekami, choć należy zachować
szczególną ostrożność w przypadku pacjentów leczonych inhibitorami ACE lub ARB, ze
względu na potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, udaru mózgu,
powikłań nerkowych oraz spadków ciśnienia tętniczego. Należy pamiętać, że atorwastatyna
wydłuża czas półtrwania aliskirenu. Preparatu nie powinno się stosować u chorych na
cukrzycę typu 2 i umiarkowaną do ciężkiej niewydolność nerek, jednocześnie leczonych
inhibitorem ACE lub ARB. Potrzebne są kolejne badania z długoterminową obserwacją osób
leczonych aliskirenem i analiza jego wpływu na śmiertelność chorych
Download
Random flashcards
bvbzbx

2 Cards oauth2_google_e1804830-50f6-410f-8885-745c7a100970

Motywacja w zzl

3 Cards ypy

66+6+6+

2 Cards basiek49

Create flashcards