Aliskiren – nowy wśród leków hipotensyjnych Summary The rennin-angiotensin-aldosterone system (RAA) is the main system which regulates blood pressure. Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE), angiotensin receptor blockers (ARB) and aldosterone antagonists are drugs mostly used in people suffering from hypertension. Their mechanism is based on inhibition of the RAA system. The beneficial effects of ACE and ARB can be reduced by the human physiological compensation system by rising of the plasma rennin activity or alternative enzymatic routes in the RAA system. Aliskiren is the first oral direct rennin inhibitor available in Poland. The drug has a proven blood pressure-lowering effect in monotherapy as well as in combination with other antihypertensive drugs. This article summarizes the current state of knowledge about the effectiveness of this drug in mono- and polytherapy. Keywords: aliskiren, hypertension, rennin-angiotensin-aldosterone system. Słowa kluczowe: aliskiren, nadciśnienie tętnicze, układ renina-angiotensyna-aldosteron. Lek. Wojciech Szychta, dr hab. n. med. Marcin Grabowski I Katedra i Klinika Kardiologii WUM Kierownik : prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) reguluje ciśnienie tętnicze poprzez wpływ na gospodarkę wodno-elektrolitową oraz napięcie mięśniowe naczyń krwionośnych, regulując ciśnienie systemowe (1). Renina jest uwalniana przez ziarniste komórki ściany tętniczki kłębuszka nerkowego i bierze udział w przekształcaniu angiotensynogenu do angiotensyny I (Ang I), która pod wpływem enzymu konwertującego jest rozkładana do angiotensyny II (Ang II). Ang II poprzez wiązanie się ze swoim receptorem typu 1 w mięśniówce naczyń krwionośnych pobudza wydzielanie aldosteronu przez komórki kory nadnerczy, w następstwie czego dochodzi do wzrostu ciśnienia tętniczego i wtórnie zwiększenia sekrecji reniny (2) (rycina 1). Poznanie tych mechanizmów umożliwia hamowanie poszczególnych etapów układu RAA w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Stosunkowo niedawne odkrycie receptora reniny pozwala hamować układ RAA na dotychczas nieznanym etapie. Białko receptora (RPR) posiada zdolność wiązania się zarówno z reniną, jak i proreniną (3). Blokowanie układu RAA znalazło zastosowanie w farmakoterapii nadciśnienia tętniczego. W praktyce klinicznej stosuje się w tym celu leki z grup: inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), hamujących przekształcenie Ang I w Ang II, antagonistów receptora angiotensyny (ARB), wiążących się z receptorami typu 1, oraz antagonistów aldosteronu, hamujących działanie aldosteronu poprzez receptor mineralokortykoidowy (MR). Jednak efekt działania leków nie jest doskonały z uwagi na sprzężenie zwrotne, jakie występuje w tym układzie i rosnącą aktywność reninową osocza (PRA) (4). Inhibitory ACE niewystarczająco blokują ACE. W konwersji Ang I może uczestniczyć chimaza i enzym podobny do chymotrypsyny (2). Celem artykułu jest opisanie właściwości aliskirenu (rycina 2) w procesie leczenia nadciśnienia tętniczego ze szczególnym uwzględnieniem wpływu na zdarzenia kliniczne. Mechanizm działania i właściwości farmakologiczne aliskirenu Wśród inhibitorów reniny znane są analogi angiotensynogenu, peptydowe inhibitory miejsca aktywnego oraz niepeptydowe związki, do których zalicza się aliskiren. Jest on cząsteczką modyfikowaną, której budowa pozwala na łączenie się z aktywną częścią reniny – S3sp. Jest znacznie silniejszy niż inne znane inhibitory reniny (zankiren i enalkiren) i dużo dłużej utrzymuje się w organizmie. W badaniach okazał się skuteczny w leczeniu nadciśnienia tętniczego i jest zarejestrowany w Polsce (5). Cechuje się wysoką hydrofilnością w porównaniu z pozostałymi inhibitorami reniny. Mimo niskiej bioaktywności (2,6%), szybko osiąga stężenie terapeutyczne we krwi oraz w tkankach ludzkich, ponieważ ulega powolnemu metabolizmowi i wydalaniu (6). Jego czas półtrwania wynosi 24–40 godzin, co pozwala na stabilne hamowanie układu RAA przy dawkowaniu 150–300 mg na dobę i umożliwia nawet nieregularne przyjmowanie leku raz na dobę. Mniej niż 1% leku jest usuwane przez nerki, umożliwiając leczenie chorych na przewlekłą chorobę nerek. Ponadto metabolizm leku nie jest związany z cytochromem P450 oraz nie stwierdza się interakcji z innymi lekami, często stosowanymi u chorych na nadciśnienie tętnicze (β-adrenolityki, statyny, inhibitory ACE, digoksyna i antagoniści witaminy K). Należy jednak pamiętać, że jego stężenie we krwi znacznie wzrasta przy jednoczesnym zastosowaniu atorwastatyny (7). Skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego Aliskiren został uznany w 2003 r. za lek skutecznie obniżający ciśnienie tętnicze w monoterapii (8). Efekt terapeutyczny leku występuje w dawkach 150 mg i 300 mg (9–11) i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny (11). Układ RAA pozostaje zablokowany nawet przez okres 72 godzin. U chorych, którym odstawiono lek, obserwowano ciągle obniżoną PRA o 50% przez 4 tygodnie od ostatniej przyjętej dawki (12). Leki moczopędne są obecnie wymieniane jako możliwe leki pierwszego rzutu według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (13). W porównaniu z hydrochlorotiazydem (HCTZ), aliskiren wykazuje skuteczniejsze działanie w monoterapii. Jego działanie porównano w dawkach: 150 mg forsowanej do 300 mg i 12,5 mg HCTZ forsowanego do 25 mg. Stosując aliskiren, uzyskiwano lepszą kontrolę nadciśnienia tętniczego (–20,3/14,2 mm Hg w stosunku do HCTZ –18,6/13,0 mm Hg, p < 0,05) (14). W celu porównania leczenia aliskirenem i inhibitorami ACE przeprowadzono badanie w grupie 837 pacjentów. Aliskiren w dawce 150 mg raz na dobę stosowano najpierw przez cztery tygodnie, a następnie dawkę modyfikowano do 300 mg raz na dobę. Zastosowanym inhibitorem ACE był ramipril, który początkowo podawano w dawce 5 mg/dobę, a po czterech tygodniach jego dawkowanie zwiększono do 10 mg/dobę. Uzyskano znacznie lepsze rezultaty leczenia w grupie leczonej aliskirenem (14,7 mm Hg vs 12,0 mm Hg, p < 0,05). Również skuteczność leczenia była lepsza u chorych leczonych inhibitorem reniny (73% vs 66%, p < 0,05) (15). Lek był dobrze tolerowany przez pacjentów powyżej 56. roku życia. W 36–tygodniowej obserwacji chorych przyjmujących aliskiren w dawkach 150 mg lub 300 mg vs ramipril 5 mg lub 10 mg już po 12 tygodniach wykazano istotne statystycznie skuteczniejsze działanie inhibitora reniny (–14,0/5,1 mm Hg vs –11,6/3,6 mm Hg, ciśnienie skurczowe p = 0,0241 i ciśnienie rozkurczowe p = 0,0037) (16). W innej pracy w leczeniu ciężkiego nadciśnienia tętniczego (3º) obserwowano porównywalne korzyści monoterapii aliskirenem oraz lisinoprilem (17). Oparil i wsp. wykazali porównywalną skuteczność aliskirenu i walsartanu w obniżaniu ciśnienia tętniczego zarówno w mono-, jak i politerapii. Do badania włączono 1797 pacjentów. Przez pierwsze cztery tygodnie część (n = 437) chorych otrzymywała aliskiren (150 mg), druga grupa (n = 455) walsartan (160 mg), trzecia (n = 446) jednocześnie aliskiren (150 mg) i walsartan (160 mg), a pozostali (n = 459) placebo. W drugiej fazie badania chorym dwa razy zwiększano dawkę leków na kolejne cztery tygodnie. Pacjenci przyjmujący jednocześnie dwa leki mieli istotnie większą redukcję ciśnienia tętniczego po czterech tygodniach niż chorzy leczeni monoterapią (aliskiren p < 0,0001; walsartan p < 0,0001; placebo p < 0,0001). Po ośmiu tygodniach obserwacji stwierdzono, że połączenie aliskirenu z walsartanem w politerapii w maksymalnej dawce zmniejsza ciśnienie średnio o 12,2 mm Hg i ta redukcja jest znacznie większa niż w monoterapii (aliskiren 300 mg –9,0 mm Hg, p < 0,0001; walsartan 320 mg –9,7 mm Hg, p < 0,0001; placebo –4,1 mm Hg, p < 0,0001). Równoczesne stosowanie dwóch leków pozwoliło na skuteczniejszą kontrolę choroby (66%, 288/438 chorych) niż u chorych leczonych samym aliskirenem (53%, 230/430 chorych; p = 0,0003) lub walsartanem (55%, 250/453 chorych; p = 0,0010). We wszystkich grupach pacjentów otrzymujących leki hipotensyjne istniało większe prawdopodobieństwo kontroli choroby niż w grupie przyjmującej placebo (30%, 136/455 chorych; p < 0,0001) (18). W leczeniu nadciśnienia tętniczego zdecydowana większość pacjentów wymaga stosowania kilku grup leków hipotensyjnych. Dotychczas przebadano kilka kombinacji preparatów leczniczych. Na przykład stosując jednocześnie aliskiren z HCTZ, w porównaniu z powszechnie stosowaną kombinacją ramiprilu i HCTZ, uzyskano lepszą redukcję ciśnienia tętniczego (–17,9/13,2 mm Hg vs –15,2/12,0 mm Hg, p < 0,05) (15). W terapii wielolekowej opartej na stosowaniu aliskirenu 150 mg/dobę z amlodypiną 5 mg/dobę, obserwowano lepszy efekt hipotensyjny w porównaniu z monoterapią aliskirenem (–11,0/8,5 mm Hg vs –5,0/4,8 mm Hg). Efekt działania tej kombinacji leków (aliskiren + amlodypina) był porównywalny z monoterapią amlodypiną w dawce 10 mg. Jednocześnie obserwowano znacznie mniej obrzęków kończyn dolnych, łącząc oba leki (2,1%, vs monoterapia amlodypiną 5 mg – 3,4%, natomiast amlodypina 10 mg – 11,4%) (19). Przewagę równoczesnego stosowania aliskirenu z amlodypiną nad monoterapią amlodypiną wykazało randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, badanie ACCELERATE (20). Losowo włączono do niego 318 chorych leczonych aliskirenem, 316 leczonych amlodypiną oraz 620 pacjentów (49,45%) leczonych jednocześnie aliskirenem i amlodypiną (od początku do 8. tygodnia). Chorym zwiększano dawkę aliskirenu ze 150 mg do 300 mg w drugim etapie leczenia (od 8. do 16. tygodnia). W trzeciej fazie badania wszyscy chorzy otrzymywali jednocześnie amlodypinę 10 mg i aliskiren 300 mg (od 16. do 24. tygodnia). W ostatnim etapie (do końca 32. tygodnia) pacjenci otrzymywali HCTZ lub placebo, jeśli zachodziła konieczność dalszej redukcji ciśnienia tętniczego. Analogicznie postępowano w grupie przyjmującej początkowo 5 mg amlodypiny. W drugim etapie badania stosowano 10 mg amlodypiny. Grupie chorych otrzymujących od początku obserwacji aliskiren (150 mg) z amlodypiną (5 mg), w drugiej fazie podwojono dawki stosowanych leków. Dopiero w czwartej fazie zastosowano dodatkowo HCTZ lub placebo, w zależności od ciśnienia tętniczego. Pacjenci, których leczono od początku politerapią, uzyskali o 6,5 mm Hg (95% CI 5,3 do 7,7) większą redukcję ciśnienia skurczowego, niż chorzy leczeni monoterapią (p < 0,0001). Dopiero po 24 tygodniach, kiedy wszystkich chorych leczono dwoma preparatami, różnica w wartości wynosiła 1,4 mm Hg (95% CI 0,05 do 2,9) i nie była istotna statystycznie (p = 0,059). Aliskiren w leczeniu powikłań nadciśnienia tętniczego Głównymi powikłaniami nadciśnienia tętniczego są: przerost lewej komory serca, przewlekła niewydolność serca, zawał serca, mikroalbuminuria i retinopatia. W randomizowanym badaniu ALLAY (ALiskiren in Left ventriculAr hypertrophY) 465 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, przerostem mięśnia lewej komory oraz nadwagą (BMI > 25 kg/m2) podzielono na trzy grupy, stosując odpowiednio: w grupie I – aliskiren 300 mg, II – losartan 100 mg, III – obydwa leki jednocześnie. Po dziewięciu miesiącach obserwacji stwierdzono, że wystąpiła istotna redukcja ciśnienia tętniczego we wszystkich badanych grupach (aliskiren – 6,5±14,9/3,8±10,1 mm Hg, p < 0,0001, losartan –5,5±15,6/3,7±10,7 mm Hg, aliskiren + losartan –6,6±16,6/4,6±10,5 mm Hg, p < 0,0001), ale żaden z leków nie jest skuteczniejszy (p = 0,81). Wykazano też redukcję masy mięśnia lewej komory w grupach leczonych monoterapią aliskirenem (–4,9±11,7 g/m2 [5,4%], p < 0,0001) i losartanem (–4,8±11,9 g/m2 [4,7%], p < 0,0001). Nie stwierdzono przewagi żadnej terapii w redukcji masy mięśnia lewej komory (–5,8±10,9 g/m2 [6,4%], p = 0,52) (21). Do badania ASPIRE (Aliskiren Study in Post-MI patients to Reduce rEmodeling) włączono 820 chorych po zawale serca, u których stwierdzono zaburzenia funkcji lewej komory (co najmniej 20% obszaru akinezy serca). Do standardowej terapii po zawale serca dołączono w grupie badanej aliskiren (300 mg), podczas gdy grupa kontrolna otrzymywała placebo. Obserwacje prowadzono przez 36 tygodni, porównując takie parametry jak frakcja wyrzutowa lewej komory (EF) (p = 0,71), objętość końcowo-skurczowa lewej komory (p = 0,44), objętość końcowo-rozkurczowa lewej komory (p = 0,26), zgon (p = 0,22), konieczność hospitalizacji lub ponowny zawał serca (p = 0,98). Nie stwierdzono różnic w analizowanych parametrach między populacją leczoną zgodnie z wytycznymi po zawale serca, a populacją chorych, którym do zalecanej terapii dodano aliskiren (22). W badaniu ALOFT (ALiskiren Observation of heart Failure Treatment) przeanalizowano wpływ aliskirenu na zapobieganie progresji przewlekłej niewydolności serca. Chorym otrzymującym inhibitor ACE i β-adrenolityk dołączono aliskiren w dawce 150 mg/dobę lub placebo przez trzy miesiące. Wyjściowo pacjentom zmierzono EF (30,6±5,5%) oraz ciśnienie tętnicze (BP) (129±17,4 mm Hg). U 62% badanej populacji stwierdzono przewlekłą niewydolność serca w klasie NYHA II, a 33% populacji przyjmowało antagonistę aldosteronu. Po zakończonej obserwacji stężenie N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) w grupie otrzymującej placebo wzrosło do wartości 762±6123 pg/ml, zaś w grupie otrzymującej aliskiren obserwowano istotne zmniejszenie stężenia do 244±2025 pg/ml (p = 0,0106). Po zakończeniu badania nie stwierdzono różnic w grubości ścian serca, rozmiarze komór (p = 0,93) i EF (p = 0,96). Obserwowano istotne zmniejszenie stopnia niedomykalności zastawki mitralnej (p = 0,0017), prędkości przepływu krwi przez zastawkę mitralną (współczynnika E/A [p = 0,032] i czasu deceleracji [p = 0,04]) u chorych otrzymujących aliskiren (23). W badaniu AVOID (Aliskiren in EValuation of PrOteinuria In Diabetes) porównano efekt nefroprotekcyjny terapii aliskirenem w połączeniu z losartanem z terapią samym losartanem. Dawka aliskirenu w czasie badania była modyfikowana – przez pierwsze trzy miesiące pacjenci otrzymywali 150 mg, a przez kolejne trzy 300 mg. U wszystkich pacjentów obserwowano prawidłową kontrolę nadciśnienia tętniczego. Stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie o 20% współczynnika albuminy do kreatyniny w moczu (p < 0,001). W obu grupach nie stwierdzono znacznych różnic w wartości ciśnienia tętniczego (–2/1 mm Hg w grupie przyjmującej aliskiren) (24). Badanie ALTITUDE miało na celu wykazanie korzyści z leczenia aliskirenem u chorych na cukrzycę typu 2 z przewlekłą chorobą nerek. Grupę pacjentów stanowili chorzy z podwyższonym ryzykiem wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych i zaostrzenia przewlekłej choroby nerek. U chorych stosowano aliskiren lub placebo razem z wcześniej podawanymi inhibitorami ACE lub ARB. Badanie zostało jednak zakończone przed zaplanowanym czasem ze względu na rekomendację niezależnej komisji monitorującej. Pacjenci nie odnosili korzyści ze stosowania leku. W obserwacji 18–24-miesięcznej, u pacjentów otrzymujących aliskiren obserwowano więcej udarów mózgu niezakończonych zgonem, powikłań nerkowych, hiperkaliemii oraz spadków ciśnienia tętniczego (25). Komitet Europejskiej Agencji Leków (EMA) ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi odradza stosowanie leków zawierających aliskiren u chorych na cukrzycę typu 2 i umiarkowaną do ciężkiej niewydolność nerek, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory ACE lub ARB. EMA dodatkowo zwraca uwagę na rozważne stosowanie tego leku u pozostałych chorych, ponieważ nie można wykluczyć powikłań. Jednocześnie Komitet zatwierdził aliskiren do leczenia pierwotnego nadciśnienia tętniczego (26). Działania niepożądane Terapia aliskirenem w dawce 75–600 mg/dobę jest na ogół bezpieczna. Jej bezpieczeństwo jest porównywalne z terapią placebo. Częstość występowania powikłań w zależności od dawki przyjmowanego leku była podobna w całej populacji: 75 mg (8,6%), 150 mg (7,0%), 300 mg (9,4%), 600 mg (11,8%), także wśród pacjentów przyjmujących placebo (8,6%). Do najczęstszych objawów ubocznych należą: ból głowy (5,7%), zapalenie jamy nosowogardłowej (4,4%), biegunka (2,6%), zawroty głowy (1,8%) i zmęczenie (1,6%). Powikłania zagrażające życiu pacjenta są sporadyczne i odpowiadają ryzyku populacyjnemu (27,28). Istnieje większe ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (> 5,5 mmol/l) u przyjmujących jednocześnie aliskiren i walsartan (4%) w stosunku do monoterapii aliskirenem (2%) lub walsartanem (2%). Jednak najczęściej powikłanie ustępuje samoistnie i nie wymaga odstawienia leków (72% chorych) (18). U pacjentów po zawale serca, stosujących w terapii inhibitor ACE albo ARB z aliskirenem istnieje większe ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (5,2% vs 1,3%), hipotensji (8,8% vs 4,5%) oraz nefrotoksyczności (2,4% vs 0,8%) (22). Podsumowanie Aliskiren uzyskał rejestrację jako lek do stosowania doustnego w postaci tabletek. W skład tabletek, oprócz aliskirenu, mogą wchodzić inne substancje czynne, tj. HCTZ (29), amlodypina (30), walsartan (31) oraz amlodypina z HCTZ (32). Aliskiren jest lekiem stosowanym zarówno w mono-, jak i terapii wielolekowej nadciśnienia tętniczego. Jego zaletą jest działanie przez 24 godziny i długotrwałe zahamowanie PRA, co umożliwia skuteczne leczenie chorych nawet w sytuacjach, kiedy współpraca z pacjentem jest utrudniona. Lek można stosować w politerapii z innymi lekami, choć należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów leczonych inhibitorami ACE lub ARB, ze względu na potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, udaru mózgu, powikłań nerkowych oraz spadków ciśnienia tętniczego. Należy pamiętać, że atorwastatyna wydłuża czas półtrwania aliskirenu. Preparatu nie powinno się stosować u chorych na cukrzycę typu 2 i umiarkowaną do ciężkiej niewydolność nerek, jednocześnie leczonych inhibitorem ACE lub ARB. Potrzebne są kolejne badania z długoterminową obserwacją osób leczonych aliskirenem i analiza jego wpływu na śmiertelność chorych