Farmakoterapia reumatoidalnego zapalenia stawów

advertisement
&ARM0RZEGL.AUK†
&ARMAKOTERAPIAREUMATOIDALNEGOZAPALENIASTAWÌW
0HARMACOTHERAPYOFRHEUMATOIDARTHRITIS
!GNIESZKA*URA†0̌TORAK+RYSTYNA/LCZYK
+ATEDRAI:AKŒAD#HEMII+LINICZNEJI$IAGNOSTYKI,ABORATORYJNEJ7YDZIAŒ&ARMACEUTYCZNY
Z/DDZIAŒEM-EDYCYNY,ABORATORYJNEJgL’SKIEGO5NIWERSYTETU-EDYCZNEGOW+ATOWICACH
Streszczenie
Abstract
Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłą, autoimmunologiczną chorobą tkanki łącznej, charakteryzującą się nieswoistym, symetrycznym zapaleniem stawów.
W niniejszej pracy opisano najnowsze metody farmakoterapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Przedstawiono
również algorytmy farmakoterapii osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, zgodne z aktualnymi zaleceniami Europejskiej Ligi do Walki z Reumatyzmem.
Rheumatoid arthritis is a chronic, systemic autoimmune
connective tissue disease characterized by the non-specific, arthritis of symmetric joint. The paper reviews updated methods of pharmacotherapy of rheumatoid arthritis.
Additionally, algorithm of rheumatoid arthritis management based on the European League Against Rheumatism
recommendations is presented.
Słowa kluczowe: reumatoidalne zapalenie stawów, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh), leki biologiczne
Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłą, układową chorobą tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym, charakteryzującą się symetrycznym zapaleniem wielu
stawów, niszczeniem chrząstki stawowej i kości, oraz – występowaniem zmian pozastawowych i powikłań układowych
[1-6]. Przebieg choroby, pomimo stosowanego leczenia ma
charakter przewlekły, z nawrotami prowadzącymi do postępującego zniszczenia struktur stawowych, zniekształcenia stawów, oraz – do niepełnosprawności i przedwczesnej
śmierci pacjenta [1-5].
Przyjmuje się, że w Polsce na reumatoidalne zapalenie
stawów choruje około 1 % dorosłej populacji, co oznacza,
że choroba ta przyczynia się do niepełnosprawności i/lub inwalidztwa około 400 000 osób. Kobiety chorują na reumatoidalne zapalenie stawów 2 – 3 razy częściej niż mężczyźni.
Największa zapadalność na wspomnianą chorobą przypada
na 4 – 5 dekadę życia [4, 5, 7].
Etiopatogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów nie
jest do końca poznana. Przyjmuje się, że znaczącą rolę
w zapoczątkowaniu procesu chorobowego odgrywają predyspozycje genetyczne, czynniki środowiskowe, zakażenia
wirusowe lub bakteryjne, reaktywne formy tlenu, czy też
zaburzenia immunologiczne [8-14].
Obecnie rozpoznanie reumatoidalnego zapalenia stawów
opiera się na klinicznych, immunologicznych i radiologicznych kryteriach klasyfikacyjnych, opracowanych wspólnie
przez American College of Rheumatology (ACR) i European League Against Rheumatism (ELUAR) w sierpniu 2010
roku (Tabela I) [15].
Aktualne kryteria klasyfikacyjne reumatoidalnego zapalenia stawów, w porównaniu z dotychczas obowiązującymi
Key words: rheumatoid arthritis, non-steroidal anti- inflammatory drugs, (NSAIDs), disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs), biologics drugs
kryteriami ACR z 1987 roku [7, 16-19] pozwalają m. in. na
wczesne rozpoznanie reumatoidalnego zapalenia stawów,
co umożliwia szybsze wdrożenie skutecznego leczenia.
Oprócz przedstawionych niżej (Tabela I) głównych
kryteriów klasyfikacyjnych rozpoznania reumatoidalnego
zapalenia stawów, w diagnostyce laboratoryjnej tej choroby wykonuje się również następujące badania podstawowe:
morfologię krwi, OB i wskaźniki ostrej fazy, w tym stężenie
białka C-reaktywnego oraz badanie moczu, rzadziej – badania płynu stawowego. W monitorowaniu stanu klinicznego osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów pomocne są również oznaczenia stężenia kwasu moczowego
i kreatyniny we krwi – jako wskaźników czynności nerek,
aktywności aminotransferaz (AST, ALT) we krwi – w celu
oceny funkcji wątroby, oraz aktywności kinazy kreatynowej
we krwi, jako wskaźnika uszkodzenia miocytów w przebiegu współistniejącego zapalenia mięśni. Szczególnie, ocena
funkcji wątroby i nerek u pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów jest konieczna, bowiem wiele stosowanych leków modyfikujących przebieg choroby ma silne
działanie hepato- i nefrotoksyczne [20-22].
Wybór odpowiedniej farmakoterapii dla osób chorych
na reumatoidalne zapalenie stawów uzależniony jest przede
wszystkim od czynników prognostycznych, które powinny być
określone zaraz po rozpoznaniu tego schorzenia [7, 20, 23].
Ocena prognostyczna, dokonywana u każdego pacjenta
z rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniem stawów ma na
celu wybór najskuteczniejszej metody leczenia. Istnieje szereg kryteriów prognostycznych dla łagodnej lub agresywnej
postaci reumatoidalnego zapalenia stawów (Tabela II), oraz
standardów postępowania u pacjentów z tymi postaciami
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Tab. I. Kryteria klasyfikacyjne rozpoznania reumatoidalnego zapalenia stawów, opracowane przez American College of
Rheumatology i European League Against Rheumatism w 2010 roku, wg [15]
Kryteria klasyfikacyjne rozpoznania reumatoidalnego zapalenia stawów
Oceniana populacja:
1. Pacjenci, u których występuje klinicznie jawne zapalenie błony maziowej
co najmniej 1 stawu
2. Pacjenci, u których zapalenia błony maziowej nie można wyjaśnić występowaniem innej choroby.
Rozpoznanie różnicowe powinno obejmować takie choroby jak: toczeń rumieniowaty układowy,
łuszczycowe zapalenie stawów i dna moczanowa
A. Zajęcie stawów1
1 duży staw2
0 pkt.
2 – 10 dużych stawów
1 pkt.
1 – 3 małych stawów3 (z lub bez zajęcia dużych stawów)
2 pkt.
4 – 10 małych stawów (z lub bez zajęcia dużych stawów)
3 pkt.
> 10 stawów4 (w tym co najmniej 1 mały staw)
5 pkt.
B. Serologia5 (do klasyfikacji potrzebny jest co najmniej 1 wynik testu)
Negatywny wynik RF i aCCP
0 pkt.
Obecne w niskim mianie RF lub aCCP
2 pkt.
Obecne w wysokim mianie RF lub aCCP
3 pkt.
C. Wskaźniki ostrej fazy (do klasyfikacji potrzebny jest co najmniej 1 wynik testu)
Stężenie CRP i wartość OB w normie
0 pkt.
Stężenie CRP lub wartość OB podwyższona
1 pkt.
D. Czas trwania objawów choroby6
< 6 tygodni
0 pkt.
1 pkt.
q 6 tygodni
7
Pewne rozpoznanie reumatoidalnego zapalenia stawów –
suma punktów z kategorii klasyfikacji [A – D] q 6 pkt.
1
obrzęk lub tkliwość w trakcie badania; można je potwierdzić, wykazując zapalenie stawów za pomocą
badań obrazowych.
Nie uwzględnia się stawów międzypaliczkowych dalszych, stawów nadgarstkowo-śródręcznych i stawów
śródstopno-paliczkowych.
dotyczy stawów: barkowych, łokciowych, biodrowych, kolanowych, skokowych.
dotyczy stawów: śródręczno-paliczkowych, międzypaliczkowych bliższych, śródstopno-paliczkowych II –
V, międzypaliczkowych kciuków i stawów nadgarstka.
4
oprócz co najmniej jednego małego stawu mogą być zajęte inne małe stawy, duże stawy lub stawy
niewymienione jako małe lub duże np. skroniowo-żuchwowy, barkowo-obojczykowy, mostkowoobojczykowy itp.
5
wynik negatywny oznacza wartości wyrażone w jednostkach międzynarodowych [IU] nieprzekraczające
górnej granicy normy;
niskie miano oznacza wartości wyrażone w jednostkach międzynarodowych [IU] przekraczające a 3-krotnie
górną granicę normy;
wysokie miano oznacza wartości wyrażone w jednostkach międzynarodowych [IU] przekraczające >
3-krotnie górną granicę normy.
6
podany przez chorego czas trwania podmiotowych lub przedmiotowych objawów zapalenia błony maziowej
(np. ból, obrzęk, tkliwość) stawów zajętych klinicznie w chwili oceny pacjenta (niezależnie od tego czy jest
on leczony).
7
pacjentów z wynikiem < 6 pkt. nie klasyfikuje się jako chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, ale
należy mieć na uwadze, że mogą spełniać kryteria klasyfikacyjne rozpoznania w późniejszym czasie, np.
podczas kolejnej oceny.
aCCP – przeciwciała przeciwko cyklicznym cytrulinowanym peptydom, RF – czynnik reumatoidalny, CRP –
białko C- reaktywne, OB – odczyn Biernackiego
2
3
choroby, opracowanych przez ACR [20, 23]. Wykazano, że
spełnienie kryteriów prognostycznych dla agresywnej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów stwarza większe
ryzyko wystąpienia nadżerek stawowych i degradacji stawów u ponad 70% pacjentów, w ciągu pierwszych dwóch
lat trwania choroby [20].
&ARM0RZEGL.AUK
Tab. II. Kryteria prognostyczne w reumatoidalnym zapaleniu stawów, wg [21], zmodyfikowano
Kryteria prognostyczne wskazujące na łagodną postać
reumatoidalnego zapalenia stawów
Ostry początek choroby
Początek choroby w młodym wieku
Płeć męska
Brak obecności guzków reumatoidalnych
Niewielki wzrost wartości OB i stężenia CRP
Brak lub niskie miano czynnika reumatoidalnego
Brak objawów układowych, stanów podgorączkowych/
gorączkowych, nieobecność niedokrwistości i
nadpłytkowości
Podczas leczenia osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów dąży się do zmniejszenia lub całkowitej eliminacji objawów, w tym dolegliwości bólowych towarzyszących
ostrej fazie tego schorzenia, jak również zahamowania procesu degradacji stawów oraz ograniczenia utraty sprawności ruchowej [23, 24]. Do oceny skuteczności leczenia osób
chorych na reumatoidalne zapalenie stawów służy m. in.
wskaźnik – DAS 28 (Disease Activity Score), a celem terapii
jest uzyskanie u pacjentów minimalnej aktywności choroby
(DAS 28 < 2,6) [5, 24-27]. Aktywność procesu chorobowego powinna być kontrolowana w odstępach miesięcznych,
aż do czasu uzyskania odpowiedzi klinicznej, która z reguły
następujące po około 3 – 4 miesiącach [5].
W farmakologicznym leczeniu osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów stosuje się następujące grupy leków [5, 28]:
1. Glikokortykosteroidy
2. Leki modyfikujące objawy choroby – niesteroidowe
leki przeciwzapalne (NLPZ)
3. Leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh) – leki
klasyczne, zwane także syntetycznymi
4. Leki modyfikujące przebieg choroby – leki biologiczne
Glikokortykosteroidy stosowane są w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów m. in w celu stłumienia procesu
zapalnego [28]. Ponadto wykazano, że glikokortykosteroidy
podawane w skojarzeniu z lekami modyfikującymi przebieg
choroby mogą zahamować powstawanie nadżerek kostnych
w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów.
W terapii reumatoidalnego zapalenia stawów najczęściej
stosowany jest prednizon lub jego ekwiwalent w dawce 5 –
10 mg/ dzień. W przypadku leczenia dawkami większymi
prednizonu niż 7,5 mg na dzień (lub ich ekwiwalentu) i dłużej niż 3 miesiące należy jednocześnie stosować profilaktykę osteoporozy [5].
W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, niesteroidowe leki przeciwzapalne są stosowane jako leki tzw.
pierwszego rzutu [28,29]. NLPZ podawane są pacjentom
w celu zmniejszenia bólu, stanu zapalnego i obrzęków stawowych. W łagodnym przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów są one najczęściej stosowanymi lekami, podawanymi w skojarzeniu, głównie z lekami modyfikującymi
przebieg choroby.
Mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych polega na blokowaniu działania izoenzymów
Kryteria prognostyczne wskazujące naagresywną postać
reumatoidalnego zapalenia stawów
Przewlekły początek choroby
Początek choroby w starszym wieku
Płeć żeńska
Guzki reumatoidalne, wczesne nadżerki i zajęcie dużych
stawów
Znaczny wzrost wartości OB i stężenia CRP
Wysokie miano czynnika reumatoidalnego
Występowanie zmian pozastawowych i/lub powikłań
układowych, w tym zapalenia naczyń, zapalenia błony
naczyniowej oka
cyklooksygenaz, biorących udział w przemianach kwasu
arachidonowego [7, 28,29].
Ze względu na powinowactwo do blokowania poszczególnych izoenzymów COX, niesteroidowe leki przeciwzapalne dzieli się na trzy grupy: klasyczne, preferencyjne
i wybiórcze [28].
Klasyczne niesteroidowe leki przeciwzapalne blokują
zarówno działanie COX-1 i COX-2. Nieselektywność działania tych leków jest główną przyczyną występowania dużej
ilości działań niepożądanych po ich zastosowaniu, głównie
ze strony układu krzepnięcia i przewodu pokarmowego.
Spośród klasycznych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w leczeniu osób chorych na reumatoidalne zapalenie
stawów wykorzystuje się m. in.: ketoprofen, ibuprofen, naproksen, diklofenak czy indometacynę. Do drugiej grupy
niesteroidowych leków przeciwzapalnych, charakteryzujących się około 10 – 20 razy większym powinowactwem
do COX-2, zalicza się m. in.: nimesulid, nabumeton oraz
meloksykam [28]. Ostatnią grupę niesteroidowych leków
przeciwzapalnych tzw. wybiórczych, stosowanych obecnie
u pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów
– blokujących aktywność COX-2 około 100 razy silniej
od COX-1, należą etorikoksyb, celekoksyb, parekoksyb
oraz waldekoksyb [28]. Selektywne inhibitory COX-2 są
lepiej tolerowane przez pacjentów, ze względu na rzadsze
występowanie powikłań ze strony układu pokarmowego
[7, 28].
Drugą grupę leków, tzw. podstawowych, stosowanych
w leczeniu osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów
stanowią leki modyfikujące przebieg choroby [5, 7, 20, 23,
28, 29]. Najczęściej stosowanymi LMPCh są: metotreksat,
sulfasalazyna, cyklosporyna A oraz leflunomid [5, 23, 30].
Ponadto, stosowane są też sole złota. Leki modyfikujące
przebieg choroby mogą być zarówno stosowane w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej [5, 30].
Leki modyfikujące przebieg choroby odgrywają kluczową rolę w terapii farmakologicznej reumatoidalnego zapalenia stawów. W wyniku zastosowanego odpowiedniego leczenia LMPCh u osób na reumatoidalne zapalenie stawów,
obserwuje się znaczną poprawę kliniczną oraz obniżenie
stężenia czynnika reumatoidalnego oraz markerów stanu
zapalnego, w tym: stężenia CRP i wartości OB we krwi. Ponadto, u pacjentów poddanych terapii LMPCh stwierdza się
opóźnione występowanie nadżerek kostnych [5].
Z grupy leków modyfikujących przebieg choroby, w le-
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Tab. III. Charakterystyka leków biologicznych, wprowadzonych do leczenia osób chorych na reumatoidalne zapalenie
stawów, wg [34-36,41]
Preparat
Infliksimab
Adalimumab
Golimumab
Certolizumab
Etanercept
Anakinra
Abatacept
Rituksymab
Tocilizumab
Charakterystyka
Chimeryczne mysio-ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciw TNF-A
Rekombinowane, ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciw TNF-A
Ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciw TNF-A
Humanizowany fragment Fab przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciw TNF-α,
połączonego z glikolem polietylenowym
Dimer białkowy, rozpuszczalny receptor dla TNF-A
Rekombinowany antagonista receptora interleukiny 1 (IL-1 Ra)
Bloker receptorów CD80/86 na komórkach, hamuje sygnał stymulujący aktywację
limfocytów T
Monoklonalne przeciwciało przeciw komórkom B CD 20
Humanizowane, monoklonalne przeciwciało przeciw receptorowi interleukiny 6 (IL-6 Ra)
czeniu pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów najczęściej stosuje się metotreksat [5, 20, 23, 29, 30].
Metotreksat – spośród leków modyfikujących przebieg choroby – uważany jest za najskuteczniejszy i powinien być
stosowany jako lek pierwszego rzutu zwłaszcza u pacjentów
z ryzykiem agresywnej postaci reumatoidalnego zapalenia
stawów. Metotreksat jest pośrednio inhibitorem syntezy cytokin prozapalnych i metaloproteainaz macierzowych. Jego
działanie na proces zapalny wiąże się m. in. z hamowaniem
proliferacji limfocytów, syntezy leukotrienów, w tym leukotrienu B4, interleukiny-2, czy czynnika reumatoidalnego.
Ponadto, zastosowanie metotreksatu spowalnia proces powstawanie nadżerek, widocznych w radiogramach [20, 31,
32]. Stosowanie metotreksatu może być jednak ograniczone
ze względu na jego działanie toksyczne, związane głównie z uszkadzaniem komórek szybko mnożących się (szpik
kostny, błony śluzowe), narządów miąższowych oraz silnym
wpływem teratogennym [31, 32].
W przypadku przeciwwskazań lub toksyczności metotreksatu, u osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów
stosuje się leflunomid [5, 20, 23, 29, 33]. Lek ten hamuje
syntezę zasad pirymidynowych, aktywność cyklooksygenaz, fosfolipazy A2 i 5-lipooksygenazy, jak również obniża
proliferację limfocytów T i B [33]. Leflunomid powoduje
zmniejszenie aktywności klinicznej choroby, opóźnia rozwój nadżerek stawowych, jak i innych zmian destrukcyjnych w stawach [33]. Do najczęściej obserwowanych objawów niepożądanych przy leczeniu pacjentów leflunomidem
należy wymienić: biegunki, zmiany skórne, łysienie, nadciśnienie tętnicze, uszkodzenie nerek, a także silne działanie
teratogenne [20, 23, 29].
U pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, u których nie uzyskano odpowiedzi klinicznej po
zastosowaniu metotreksatu lub leflunomidu w monoterapii
stosuje się leczenie skojarzone z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby. W zależności od współistniejących
przeciwwskazań i uprzednich doświadczeń w leczeniu pacjenta stosowane są następujące schematy terapeutyczne –
metotreksat z leflunomidem, metotreksat z cyklosporyną A,
metotreksat z sulfasalazyną i chlorochiną, ewentualnie inne
[5].
Ostatnią grupę leków stosowaną w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów stanowią leki nowej generacji,
tzw. leki biologiczne (Tabela III) [34-36].
Leki biologiczne powinny zostać wdrożone do terapii
osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów w przypadku braku skuteczności dotychczasowego leczenia oraz
wcześniej – u młodych pacjentów i/lub z agresywnym przebiegiem tego schorzenia [5].
Leki biologiczne są najczęściej przeciwciałami monoklonalnymi lub receptorami, które wiążąc się z czynnikami
humoralnymi, jak również z komórkami uczestniczącymi
w odpowiedzi immunologicznej i zapaleniu, hamują wymienione procesy [34, 35].
Obecnie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów
stosuje się pięć leków biologicznych, z grupy hamujących
działanie cytokiny prozapalnej – TNF-α, odgrywającej kluczową rolę w procesie zapalnym, degradacji chrząstki stawowej i tkanki kostnej tj.: infliksimab, adalimumab, golimumab, certolizumab oraz etanercept [7, 28, 34, 35].
Infliksimab jest chimerowanym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1, będącym przeciwciałem przeciw ludzkiemu TNF-α. Lek ten stosowany u osób
chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, łącznie z metotreksatu, pozwala na zmniejszenie aktywności procesu zapalnego oraz zatrzymanie destrukcji stawów i kości. Liczne
badania dowiodły, że szczególne znaczenie ma zastosowanie tego sposobu leczenia pacjentów we wczesnym okresie
choroby, w jej agresywnej postaci [5, 20, 34].
Adalimumab to przeciwciało monoklonalne, uzyskiwane
na drodze inżynierii genetycznej, poprzez celowaną selekcję
naturalnie występujących genów ludzkiej immunoglobuliny G1 o wysokim powinowactwie do TNF-α [5, 28, 34].
Mechanizm działania tego leku polega między innymi na
wiązaniu, zarówno TNF-α związanego z błoną komórkową,
jak również i postaci rozpuszczalnej tej cytokiny. Na skutek
działania leku dochodzi do hamowania interakcji podjednostki α cząsteczki TNF z receptorami p55 oraz p75 znajdującymi się na powierzchni komórki. Ponadto adalimumab moduluje odpowiedź biologiczną regulowaną normalnie przez TNF-α
w zakresie różnych mechanizmów, między innymi na poziomie
cząsteczek adhezji międzykomórkowej (VCAM-1, ICAM-1),
odpowiedzialnych za zjawisko migracji leukocytów [28, 34].
W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszenie
stężenia białka C- reaktywnego oraz innych wskaźników
stanu zapalnego, w tym OB i IL-6 w surowicy krwi pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych adalimumabem. Stwierdzano także obniżenie stężenia metalopro-
&ARM0RZEGL.AUK
teinaz macierzy pozakomórkowej (MMP-1, MMP-3), odpowiedzialnych między innymi za niszczenie chrząstki stawowej
u tych osób chorych. U pacjentów chorych na reumatoidalne
zapalenie stawów leczonych adalimumabem zaobserwowano
znaczne zmniejszenie nasilenia objawów zapalanych oraz zatrzymanie procesu degradacji tkanek stawowych [20].
Golimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, tworzącym stabilne kompleksy o dużym powinowactwie, zarówno do rozpuszczalnej, jak i przezbłonowej postaci ludzkiego czynnika martwicy nowotworu α, zapobiegając
wiązaniu się TNF-α z jego receptorami [37,38].
Stwierdzono, że wiązanie TNF-α przez golimumab neutralizuje indukowaną przez TNF-α ekspresję na powierzchni komórek cząsteczek adhezyjnych E-selektyny, cząsteczek
adhezji komórkowej naczyń (VCAM-1) i cząsteczek adhezji
międzykomórkowej śródbłonka (ICAM-1). Ponadto, w badaniach in vitro, wykazano hamowanie przez golimumab
wydzielanie interleukiny 6 (IL-6), interleukiny 8 (IL-8) oraz
czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów (GMCSF) indukowane przez TNF-α [37, 38].
U osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów
leczonych golimumabem stwierdza się obniżenie stężenia
wskaźników stanu zapalnego, w tym CRP, IL-6 oraz – cząsteczek ICAM-1, czynnika wzrostu komórek śródbłonka naczyniowego (VEGF) i MMP-3 w surowicy krwi [37, 38].
Certolizumab jest humanizowanym fragmentem Fab
przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciw
TNF-α, połączonego – w procesie pegylacji – z glikolem
polietylenowym. Preparat ten wytwarzany jest na drodze
fermentacji mikrobiologicznej, a proces pegylacji ma na
celu wydłużenie okresu półtrwania leku [38].
U pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów leczonych certolizumabem obserwuje się zmniejszenie m. in. stanu zapalnego i szybkości postępu uszkodzenia
stawów mierzonego radiologicznie [38].
Ostatnim z leków biologicznych anty-TNF-α, stosowanym w leczeniu pacjentów chorych na reumatoidalne za-
palenie stawów jest etanercept. Lek ten uzyskano dzięki
połączeniu dwóch ludzkich receptorów p75 TNF-α z fragmentem Fc ludzkiej IgG1 [5, 28, 34]. Etanercept poprzez
blokowanie dwóch z trzech miejsc wiążących w cząsteczce
TNF-α, uniemożliwia jego wiązanie się z receptorami związanymi z błoną komórkową [23].
Odległe badania skuteczności oraz tolerancji stosowania
etanerceptu u osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów wykazały jego dużą skuteczność przeciwzapalną oraz
zdolność hamowania postępu zmian radiologicznych [23].
Terapia lekami biologicznymi jest najczęściej skojarzona z podawaniem metotreksatu, w wyjątkowych sytuacjach
– ze stosowaniem innych leków immunosupresyjnych lub
modyfikujących przebieg choroby [5]. Leki antycytokinowe – za wyjątkiem infliksymabu – można również stosować
w monoterapii, jednakże taki sposób podawania pacjentom
tych leków zmniejsza ich skuteczność terapeutyczną [5].
W leczeniu osób chorych na reumatoidalne zapalenie
stawów – oprócz wyżej opisanych leków – stosuje się też
i inne leki biologiczne, takie jak: inhibitor interleukiny 1
(anakinra), inhibitor receptora interleukiny 6 (tocilizumab),
hamujące czynność limfocytów B (rituksymab) oraz hamujące sygnał stymulujący aktywację limfocytów T (abatacept)
[28, 34, 35, 39, 40].
Inhibitor interleukiny 1 – anakinra jest rekombinowanym, nieglikozylowanym homologiem jej receptora
(IL-1Ra). Wskazaniem do zastosowania anakinry u osób
chorych na reumatoidalne zapalenie stawów jest przede
wszystkim aktywna postać tej choroby, przy jednoczesnym
stwierdzeniu nieskuteczności innych leków modyfikujących
przebieg choroby, w tym także inhibitorów TNF-α. Po zastosowaniu anakinry u pacjentów chorych na reumatoidalne
zapalenie stawów obserwuje się zarówno zmniejszenie aktywności procesu zapalnego, jak i postępu zmian nadżerkowych w stawach [28, 34]. Lek ten nie jest jeszcze zarejestrowany w Polsce do leczenia osób chorych na reumatoidalne
zapalenie stawów.
I FAZA LECZENIA REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW
Brak przeciwwskazań do
stosowania metotreksatu
Rozpoczęcie podawania
metotreksatu
Niepowodzenie w I fazie leczenia
Należy rozpocząć II fazę leczenia
Przeciwwskazania do
stosowania metotreksatu
Kliniczne rozpoznanie
reumatoidalnego zapalenia stawów
Wprowadzenie na krótki czas do
leczenia glikokortykosteroidów
– małej lub dużej dawce
o
Nie
Osiągnięcie celu leczenia*
w ciągu 3 – 6 miesięcy
o
Tak
Rozpoczęcie podawania
leflunomidu, domięśniowo
preparatu soli złota lub
sulfosalazyny
Kontynuowanie
dotychczasowego
leczenie
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
II FAZA LECZENIA REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW
Występowanie niekorzystnych
czynników prognostycznych tj.:
RF/ aCCP (w
wysokim stężeniu),
bardzo wysoka
aktywność choroby,
wczesne uszkodzenie
stawów
Włączenie do leczenia
leku biologicznego
– zwłaszcza inhibitora TNF-A
Niepowodzenie w II fazie leczenia
Należy rozpocząć III fazę leczenia
Niepowodzenie lub nieskuteczność i/lub
toksyczność w I fazie leczenia
Osiągnięcie celu leczenia*
w ciągu 3 – 6 miesięcy
Nie
Nie
Osiągnięcie celu leczenia*
w ciągu 3 – 6 miesięcy
Brak niekorzystnych
czynników prognostycznych
Zastosowanie drugiego
syntetycznego LMPCh:
leflunomidu, metotreksatu lub soli złota
(w iniekcji domięśniowej) w monoterapii
lub ewentualnie w terapii skojarzonej
(z lub bez glikokortykosteroidem)
Tak
Kontynuowanie
dotychczasowego
leczenie
III FAZA LECZENIA REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW
Lek biologiczny i/lub
syntetyczny LMPCh
Zmiana leczenia biologicznego:
zamienić dotychczas stosowany
inhibitor TNF-A na inny (+ LMPCh)
lub
zastąpić inhibitorr TNFTNF: A
abataceptem (+ LMPCh) lub
rituksymabem (+ LMPCh) lub
tocilizumabem (+/- LMPCh)
Niepowodzenie lub nieskuteczność i/lub
toksyczność w II fazie leczenia
Osiągnięcie celu leczenia*
w ciągu 3 – 6 miesięcy
Nie
Tak
Kontynuowanie
dotychczasowego
leczenie
* – cel leczenia – remisja kliniczna lub jeśli nie można jej uzyskać – to niska aktywność choroby
LMPCh – leki modyfikujące przebieg choroby
TNF-α – czynnik martwicy nowotworów
RF – czynnik reumatoidalny
aCCP – przeciwciała przeciwko cyklicznym cytrulinowanym peptydom
Ryc. 1. Schemat leczenia osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, oparty na zaleceniach Europejskiej Ligi do
Walki z Reumatyzmem, wg [42,43], zmodyfikowano.
Tocilizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne, biorące udział w hamowaniu biologicznego działania
interleukiny 6, poprzez wiązanie się zarówno z rozpuszczal-
nymi, jak i ulegającymi ekspresji w błonach komórkowych
receptorami IL-6 (IL-6R). W związku z powyższym, lek ten
zmniejsza udział IL-6 w rozwoju procesu zapalnego zarów-
&ARM0RZEGL.AUK
no w stawach, jak i innych narządach, w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów [35].
Rituksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CD20, będącym immunoglobuliną
IgG1k, której cząsteczka składa się z łańcuchów lekkich
mysich i łańcuchów ciężkich pochodzenia ludzkiego. Stosowanie tego preparatu u osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów powoduje zmniejszenie aktywności procesu
zapalnego w stawach. Rituksymab może być stosowany zarówno w monoterapii, a także w skojarzeniu z metotreksatem lub cyklofosfamidem [28, 34, 40].
Abatacept, określany również jako CTLA-4lg to nowy
lek klasy selektywnych modulatorów kostymulacji limfocytów T. Lek ten jest rozpuszczalnym rekombinowanym białkiem fuzyjnym, które wpływa hamująco na interakcje kostymulujące pomiędzy receptorem CD28 i ligandami CD80/
CD86, co przeciwdziała aktywacji limfotytów T. Abatacept
– w odróżnieniu od inhibitorów TNF-α – nie neutralizuje
bezpośrednio cytokin prozapalnych, ale swoiście hamuje
aktywację limfocytów T. Wskazaniem do podania abataceptu jest umiarkowana lub ciężka postać reumatoidalnego
zapalenia stawów, z niedostateczną odpowiedzią na jeden lub
więcej leków modyfikujących przebieg choroby, takich jak
metotreksat lub inhibitor TNF-α. Abatacept zmniejsza przede
wszystkim progresję zmian strukturalnych w stawach [39, 41].
Podsumowanie
Odpowiednio dobrana i wcześnie włączona terapia lekami modyfikującymi przebieg choroby skutecznie hamuje proces zapalny, powstawanie nadżerek oraz zapobiega
uszkodzeniu tkanek i niepełnoprawności w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów.
W 2010 roku Europejska Liga do Walki z Chorobami
Reumatycznymi opracowała nowe zalecenia dotyczące leczenia osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów
klasycznymi (syntetycznymi) i biologicznymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (Ryc.
1) [42, 43]. W zaleceniach tych zwrócono szczególną uwagę na rozpoczęcie leczenia osób chorych na reumatoidalne
zapalenie stawów syntetycznymi LMPCh, niezwłocznie po
rozpoznaniu tej choroby. Grupa ekspertów ELUAR stwierdziła, że każde opóźnienie w zażywaniu leków modyfikujących przebieg choroby u pacjentów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów pogarsza ich rokowania [42,
43]. W aktualnych zaleceniach Europejskiej Ligi do Walki
z Chorobami Reumatycznymi zwrócono również szczególną uwagę na metotreksat, jako lek tzw. pierwszego rzutu,
zarówno w monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym, co wynika ze skuteczności i względnego bezpieczeństwa stosowania tego leku [43].
Piśmiennictwo
1. Lee DM, Weinblatt ME. Rheumatoid arthritis. Lancet
2001; 358: 903-911.
2. Olewicz-Gawlik A, Hrycaj P. Jakość życia chorych
na reumatoidalne zapalenie stawów – badania własne i przegląd literatury. Reumatologia 2007; 45(6):
346-349.
3. Wisłowska M, Jakubicz D, Olczyk-Wrochna K. Znaczenie układu OPG/RANKL/ RANK w destrukcji kości
w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów. Reumatologia 2009; 47(2): 67-74.
4. Filipowicz-Sosnowska A, Stanisławska-Biernat E, Zubrzycka-Sienkiewicz A. Reumatoidalne zapalenie stawów. Reumatologia 2004; 42: 1-16.
5. Tłustochowicz W i wsp. Stanowisko Zespołu Ekspertów Konsultanta Krajowego ds. Reumatologii w sprawie diagnostyki i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Reumatologia 2008; 46: 111-114.
6. Onozaki K. Etiological and biological aspects of cigarette smoking in rheumatoid arthritis. Inflamm Allergy
Drug Targets 2009; 8(5): 364-368.
7. Barancewicz-Łosek M, Berny-Moreno J. Zmiany skórne w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów.
Post. Derm. Alergol XXI 2004; 6: 300-305.
8. Tobón GJ, Youinou P, Saraux A. The environment, geoepidemiology, and autoimmune disease: Rheumatoid
arthritis. J Autoimmun. 2010; 9: A288-A292.
9. Trefler J, Paradowska-Gorycka A, Matyska-Piekarska
E, Rell-Bakalarska M, Wojciechowska B, Łącki JK.
Wpływ czynników genetycznych na rozwój i ciężkość
przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów – część I.
Pol Merk Lek 2009; 27 (158): 157-160.
10. Trefler J, Paradowska-Gorycka A, Łącki JK. Wpływ
czynników genetycznych na rozwój i ciężkość przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów – część II. Pol
Merk Lek 2009; 27(158): 161-165.
11. Alamanos Y, Drosos AA. Epidemiology of adult rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2005; 4(3): 130-136.
12. Orozco G, Rueda B, Martin J. Genetic basis of rheumatoid
arthritis. Biomed Pharmacother 2006; 60(10): 656-662.
13. Orozco G, Barton A. Update on the genetic risk factors
for rheumatoid arthritis. Expert Rev Clin Immunol.
2010; 6(1): 61-75.
14. Matyska-Piekarska E, Łuszczewski A, Łącki J, Wawer
I. Rola stresu oksydacyjnego w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów. Postepy Hig Med Dosw
2006; 60: 617-623.
15. Aletaha D et al. 2010 rheumatoid arthritis classification
criteria: an American College of Rheumatology/European League Againts Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2010; 69: 964-975.
16. Filipowicz-Sosnowska A, Przygodzka M. Diagnostyka
wczesnego reumatoidalnego zapalenia stawów (rzs) w świetle współczesnych danych. Przew Lek 2001; 4(4): 12-18.
17. Saraux A et al. Ability of the American College of Rheumatology 1987 criteria to predict rheumatoid arthritis in patients with early arthritis and classification of these patients
two years later. Arthritis Rheum 2001; 44(11): 2485-2491.
18. Arnett FC et al. The American Rheumatism Association
1987 revised criteria for the classification of rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31(3): 315-324.
19. Banal F, Dougados M, Combescure C, Gossec L. Sensitivity and specificity of the American College of Rheumatology 1987 criteria for the diagnosis of rheumatoid
arthritis according to disease duration: a systematic literature review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2009;
68(7): 1184-1191.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
20. Filipowicz-Sosnowska A, Stanisławska-Biernat E, Zubrzycka-Sienkiewicz A. Reumatoidalne zapalenie stawów. Reumatologia 2004; 42(1): 1-16.
21. Zimmermann-Górska I. Reumatologia kliniczna. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 2008.
22. Kuligowska M, Odrowąż-Sypniewska G. Nowe standardy laboratoryjne w diagnostyce i monitorowaniu
progresji zmian kostno-stawowych w reumatoidalnym
zapaleniu stawów. Voice 2007; 2(16): 14-19.
23. Filipowicz-Sosnowska A. Reumatoidalne zapalenie
stawów (rzs) – współczesne leczenie. Przew Lek 2002;
5(10): 32-41.
24. Ringold S, Singer NG. Measures of disease activity in
rheumatoid arthritis: a clinician’s guide. Curr Rheum
Rev 2008; 4: 259-265.
25. Wisłowska M, Kalińska I, Olczyk-Kwiecień B. Stare i nowe metody oceny aktywności choroby, stopnia
uszkodzenia tkanek i utraty funkcji w reumatoidalnym
zapaleniu stawów. Prob Lek 2006: 45(2): 52-56.
26. Ranganath VK, Khanna D, Paulus HE. ACR remission
criteria and response criteria. Clin Exp Rheumatol 2006;
24(6): S-14-21.
27. Mäkinen H, Kautiainen H, Hannonen P, Sokka T. Is DAS28
an appropriate tool to assess remission in rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis 2005; 64(10): 1410-1413.
28. Pluta R, Jankowski A, Han S. Ketoprofen jako lek z wyboru w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Farm Przeg
Nauk 2008; 11-12: 14-17.
29. Zimmermann-Górska I. Współczesne podejście do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Alerg Astma
Immun 1999; 4: 83-90.
30. Minaur NJ, Jefferiss C, Bhalla AK, Beresford JN. Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. I. In
vitro effects on cells of the osteoblast lineage. Rheumatology (Oxford) 2002 ; 41(7): 735-740.
31. Katchamart W, Trudeau J, Phumethum V, Bombardier C. Methotrexate monotherapy versus methotrexate combination therapy with non-biologic disease
modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2010; 14 (4):
495-502.
32. Katchamart W, Trudeau J, Phumethum V, Bombardier
C. Efficacy and toxicity of methotrexate (MTX) monotherapy versus MTX combination therapy with non-biological disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis.
Ann Rheum Dis 2009; 68(7): 1105-1112.
33. Sharp JT, Strand V, Leung H, Hurley F, Loew-Friedrich I.
Treatment with leflunomide slows radiographic progression
of rheumatoid arthritis: results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators
Group. Arthritis Rheum 2000; 43(3): 495-505.
34. Zimmermann-Górska I. Zastosowanie leków biologicznych
w chorobach reumatycznych. Przew Lek 2007; 3: 40-47.
35. Zimmermann-Górska I. Postępy w diagnostyce i terapii
w reumatologii. Przew Lek 2008; 1: 124-128.
36. Głuszko P. Wpływ leczenia biologicznego na metabolizm kostny chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.
Pol J Endocrinol 2009; 60(2): 115-122.
37. Kay J, Rahman MU. Golimumab: a novel human anti-TNF-alfa monoclonal antibody for the treatment of
rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and psoriatic arthritis. Core Evid 2010; 15(4): 159-170.
38. Mittal M, Raychaudhuri SP. Golimumab and certolizumab:
the two new anti-tumor necrosis factor kids on the block.
Indian J Dermatol Venereol Leprol 2010; 76(6) 602-608.
39. Maxwell L, Singh JA. Abatacept for rheumatoid arthritis: a Cochrane systematic review. J Rheumatol 2010;
37(2): 234-245.
40. Bagust A et al. Rituximab for the treatment of rheumatoid arthritis. Health Technol Assess 2009; 13(2): 23-29.
41. Wiland P, Kowalewska B, Roszkowska E, Szechińska J.
Rola abataceptu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia
stawów. Reumatologia 2007; 45(4): 205-214.
42. Smolen J S et al. ELUAR recommendations for the
management of rheumatoid arthritis with synthetic and
biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann
Rheum. Dis 2010; 69: 964-975.
43. Smolen J S et al. Treating rheumatoid arthritis to target:
recommendations of an international task force. Ann
Rhum Dis 2010; 69: 631-637.
data otrzymania pracy: 30.11.2010 r.
data akceptacji do druku: 06.12.2010 r.
Adres do korespondencji:
dr n. med. Agnieszka Jura-Półtorak
Katedra i Zakład Chemii Klinicznej i Diagnostyki Laboratoryjnej
Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej
Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
ul. Jedności 8
41-200 Sosnowiec
Tel. +48 32 364 11 50
e-mail: [email protected]
Download
Random flashcards
123

2 Cards oauth2_google_0a87d737-559d-4799-9194-d76e8d2e5390

ALICJA

4 Cards oauth2_google_3d22cb2e-d639-45de-a1f9-1584cfd7eea2

Pomiary elektr

2 Cards m.duchnowski

Prace Magisterskie

2 Cards Pisanie PRAC

Create flashcards