slajdy - Wszechnica Żywieniowa w SGGW

advertisement
Czy cholesterol jest dobry?
Dr n. med. Ewa Wieniawska-Szewczyk
(Zakład Biochemii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego)
CHOLESTEROL
Organizm człowieka syntetyzuje
codziennie 1,0 – 1,5 g cholesterolu,
27
a z pożywienia pobiera ok. 0,3 – 0,6 g
oraz
wydala z
żółcią ok.
1,3 g
(Chol)
21
23
25
26
24
19
A B C – fenantren
18
20 22
D
C
D – cyklopentan
A
B
cykolopentanoperhydrofenantren
U osoby prawidłowo przygotowanej
do badania
stężenie chol w osoczu powinno być
poniżej 5,2 mmol/L (200 mg/dL)
H. Ciborowska, A. Rudnicka, DIETETYKA, PZWL, Warszawa 2010
Wszystkie komórki jądrzaste mają zdolność do syntetyzowania cholesterolu
W komórce synteza cholesterolu jest rozłożona między cytoplazmę,
retikulum endoplazmatyczne i proksysomy
50% ogólnoustrojowego cholesterolu produkowane jest w wątrobie
15% w tkance jelit
znaczna część w skórze i mózgu
Ogólny schemat metabolizmu
komórkowego cholesterolu
jądro komórkowe
retikulum
osocze
mitochondra
receptor
LDL
endosom
błony
LDL
Pokarm
acetylo- CoA
lizosom
cholesterol
Estry
aminokwasy kwasy
cholesterolu
tłuszczowe
HMG-CoA
usuwanie
cholesterolu
komórka docelowa dla LDL
Discovery of the Lipoproteins, Their Role in Fat Transport and Their
Significance as Risk Factors, Robert E. Olson, J. Nutr. 128: 439S – 443S, 1998.
HDL
Synteza cholesterolu – lokalizacja komórkowa
Źródłem wszystkich atomów węgla jest acetylo-CoA
1.Cytoplazma
Acetylo-CoA (koenzym A jest pochodną witaminy B5) – w cytozolu powstaje
z mitochondrialnego cytrynianu (cykl kwasów trójkarboksylowych
– cykl Krebsa) przy udziale liazy cytrynianowej oraz z etanolu
NADPH – niezbędne do do syntezy (pochodna witaminy B3)
2. Mitochondria – acetylo-CoA pochodzący z a- (pirogronian) i b- oksydacji
jest substratem do syntezy 3-hydroksymetyloglutarylo-CoA (HMG-CoA),
z którego powstają ciała ketonowe
3. W retikulum endoplazmatycznym – jest reduktaza HMG-CoA (NADPH),
która przyczynia się do powstania mewalonianu, który przechodzi do
peroksysomów
4. W peroksysomach - jest także reduktaza HMG-CoA (NADPH); mewalonian
jest przekształcany w peroksysomach aż do FPP (pirofosforanu farnezylu)
6. FPP przechodzi do retikulum endoplazmatycznego  skwalen  lanosterol
(może przejść do peroksysomów)  cholesterol
Etapy syntezy cholesterolu
1.
2.
Z acetylo-CoA powstaje HMG-CoA,
Z hydroksymetyloglutarylo-CoA pod wpływem reduktazy (NADPH)
powstaje mewalonian.
3. Z mewalonianu powstają „aktywne jednostki izoprenoidowe”.
4. Z jednostek izoprenoidowych (pirofosforan izopentenylu) powstaje
pirofosforan farnezylu, a z niego dolichol ( 16 reszt), ubichinon, hem a oraz
skwalen
pirofosforan farnezylu
– farnezylacja białek
obróbka
potranslacyjna
pirofosforan
geranogeranylu –
prenylacja białek
5. Skwalen jest przekształcany do lanosterolu, a następnie szlaki
przemian rozgałęziają się na dwa: Kandutcha-Russela i Blocha
W szlaku Kandutcha-Russela powstaje 7-dehydrocholesterol –
prekursor kalcitriolu (wit. 1,25OHD3)
Ostatecznie powstaje cholesterol
Do syntezy cholesterolu energia i reszty fosforanowe są dostarczane
z ATP
Enzymy redukujące zawierają cytochromy P450 (CYP) i posiłkują się
NADPH (pochodna witaminy B3)
NADPH pochodzi w komórce z przemian „jabłczanowych” i z cyklu
heksozomonofosforanowego
Działanie proapoptotyczne statyn może
okazać się działaniem
przeciwnowotworowym
kalcytriol
Postepy Hig Med Dosw. (online), 2008; 62: 393-404
Regulacja syntezy cholesterolu
Regulacja aktywności reduktazy HMG-CoA
- degradacja proteolityczna,
- kowalencyjna modyfikacja - fosforylacja/defosforylacja – hormonalna
insulina , TSH , glukagon ,
- oddziaływanie na transkrypcję – SREBP
(Sterol Regulatory Element Binding Protein)
Regulacja aktywności enzymu ACAT – acylo-CoA: cholesterol acylotransferaza
Cholesterol wpływa na receptor LDL i HDL (transport zwrotny)
Metabolizm cholesterolu (C) w makrofagu
receptory
ACAT – acylotransferaza odtworzenie CE
magazyn
– krople CE
uwalniane
produkty
SR-A
„scavenger
receptor”
(zmiatacz)
estry cholesterolu
CD36
translokaza
kt
LDLR
receptory
dla LDL
transport zwrotny
cholesterolu
„pakowanie” HDL
ACEH – kwaśna hydrolaza CE
- hydroliza LDL
z przeznaczeniem do
wykorzystania w komórce
NCEH – obojętna hydrolaza CE - hydroliza z przeznaczeniem
do wydalenia
Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, red. Aldona Dembińska-Kieć, Jerzy w. Naskalski, Elsevier
Urban&Partner, Wrocław2010, ISBN 978-83-7609-137-2
Zwiększenie stężenia cholesterolu w komórce może być
spowodowane
- pobieraniem LDL za pośrednictwem receptora
- pobieraniem lipoprotein inną drogą
- wychwytywaniem cholesterolu z lipoprotein bogatych
w cholesterol
- syntezą de novo
-
hydrolizą estrów cholesterolu przez esterazę
Krążenie TAG (triacylogliceroli) i cholesterolu w organizmie
Wątroba jest głównym źródłem lipidów i cholesterolu krążących
we krwi w formie lipoprotein (poza chylomikronami, które powstają
w nabłonku jelita).
Wątroba syntetyzuje TAG z glukozy i innych metabolitów,
poza tym dostaje ~ 10% zaabsorbowanego tłuszczu z diety (remnanty
chylomikronów).
Wątroba eksportuje TAG w postaci VLDL
Wątroba - główny dostawca tłuszczu do mięśni i tkanki tłuszczowej
Wątroba – główne miejsce syntezy cholesterolu w organizmie;
eksportuje go w postaci VLDL, które są przekształcane w osoczu w LDL
Do wątroby docierają HDL
pokarm
Jelito
chylomikrony CM
TG triacyloglicerole
Lipaza Lipoproteinowa
LDL
Wątroba
Tkanka
tłuszczowa
Wolne Kwasy
Tłuszczowe
HDL
Tkanki
obwodowe
Uwalnianie
wolnych kwasów
tłuszczowych (FFA )
z tkanki tłuszczowej
jest zależne
od hormonów
białko
transportu
jące estry
chol
OGÓLNY METABOLIZM LIPOPROTEIN
transferaza
pod
wpływem
jej działania
powstają
estry chol
Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, red. Aldona
Dembińska-Kieć, Jerzy w. Naskalski, Elsevier Urban&Partner, Wrocław2010, ISBN
978-83-7609-137-2
Mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego dla receptora LDL
chroni komórki przed nadmierną kumulacją estrów cholesterolu.
Nadmiar cholesterolu w komórce hamuje receptor LDL
Defekty genetyczne takie, jak całkowity brak receptora LDL ,
upośledzona synteza lub nieprawidłowa struktura apo B100 mogą
być przyczynami wzrostu stężenie LDL w osoczu i sprzyjać
rozwojowi miażdżycy.
Oczyszczanie osocza
z nadmiaru cholesterolu przez makrofagi dzięki obecności
na nich receptorów zmiatających może doprowadzić w nich
do nadmiernej kumulacji estrów cholesterolu,
a w konsekwencji do powstania obumarłych komórek
„piankowatych”  miażdżyca
Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, red. Aldona Dembińska-Kieć, Jerzy w. Naskalski, Elsevier
Urban&Partner, Wrocław2010, ISBN 978-83-7609-137-2
Utylizacja cholesterolu w organizmie
Z nabłonka jelita cholesterol pokarmowy jest transportowany w osoczu i limfie
w kapsułach lipoproteinowych  chylomikronach
Dowożony do tkanek przez LDL – oddziaływanie poprzez receptor błonowy
W tkankach
substrat do syntezy hormonów steroidowych
i składnik błon komórkowych
Cholesterol nie jest lipidem będącym źródłem energii dla komórki
Transport zwrotny z tkanek do wątroby w HDL
W wątrobie przetwarzany w sole kwasów żółciowych
– używane do emulgacji tłuszczów w procesie trawienia i wchłaniania lipidów
(w tym witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i karotenoidów) w jelicie
(część tracona – wydalona)
Zmniejszenie stężenie cholesterolu w komórce może być
spowodowane
- wypływem cholesterolu do HDL
- estryfikacją cholesterolu w komórce przez ACAT
- zużyciem cholesterolu do syntezy hormonów steroidowych
- zużyciem cholesterolu do syntezy soli kwasów żółciowych
Trzy choroby związane z zaburzeniami w gospodarce lipoproteinowej
miażdżyca – dotyczy tworzenia się płytki na tętnicach  LDL
ksantomatoza – dotyczy żółtych zmian tłuszczowych  LDL i b-VLDL
choroba Alzheimera – dotyczy zaburzeń psychicznych  apoE-4
cholesterol per se nie powoduje tych chorób
Discovery of the Lipoproteins, Their Role in Fat Transport and Their
Significance as Risk Factors, Robert E. Olson, J. Nutr. 128: 439S – 443S, 1998.
Cholesterol (chol) metabolizm i homeostaza w mózgu według
Protein Cell 2015, 6(4)254-264
20% chol organizmu jest w mózgu.
z tego 70-80% chol w mózgu dorosłej osoby jest w osłonce mielinowej.
Pozostały w błonach komórkowych astrocytów i neuronów.
Utrzymywany jest stały poziom chol w mózgu poprzez syntezę de novo.
Nie jest dowożony z obwodu przez LDL, ponieważ nie pozwala na to
bariera krew mózg.
Najwięcej chol potrzebuje mózg rosnący, tworzący osłonki mielinowe.
Po mielinacji neurony syntetyzują mniej chol, korzystają pochodzący
z zewnętrz (z gleju).
W różnych obszarach mózgu jest inny poziom chol.
Czas półtrwania chol w mózgu jest 6 miesięcy do 5 lat,
dla kontrastu w osoczu jest kilka dni.
Defekt w metabolizmie chol  choroby
Niemana-Picka C, Hantingtona, Alzheimera, Parkinsona.
Aktywny produkt cholesterolu to oksycholesterol.
chol  24hydroksychol (24OHC) - lipofilny bardziej od cholesterolu
i łatwiej przechodzi barierę krew mózg.
Jest pakowany do HDL.
24OHC poprzez oddziaływanie z receptorami LXR
(jądrowy receptor w chromatynie wpływający na transkrypcję)
reguluje ogólnoustrojowy metabolizm cholesterolu
nie tylko w mózgu.
Neurony mają transportery zależne od ATP: ABCA1, ABCG1, ABCG4 –
transport chol do błony plazmatycznej.
W gleju jest syntetyzowane białko apoE, z którym jest transportowany
chol z astrocytu do neuronu, a tam wiąże się z LRP (lipoprotein related
protein - receptor).
Apo E wzrasta w gleju 150 razy przy uszkodzeniu mózgu
Dzięki apoE możliwy jest transport chol między komórkami mózgu
ABCA1 – kluczowe w formowaniu połączeń apoE-lipoproteina
W lizosomach astrocytów i neuronów występują transportujące białka
transbłonowe NPC1 (Nieman-Pick type C1) i NPC2.
NPC1 – białko transbłonowe z domeną steroidowrażliwą
i NPC2 – białko wewnętrzne wiążące chol.
Dysfunkcja jednego z tych białek  nagromadzenie cholesterolu
Mimo dużej wiedzy na temat metabolizmu cholesterolu pozostaje
wiele pytań.
Genetyczne i środowiskowe czynniki ryzyka ChNS (choroby niedokrwiennej serca).
dziedziczenie – wady metaboliczne
podwyższone LDL i VLDL (40% - 60%)
niskie HDL chol (45% - 75%)
podwyższone TG (40% - 80%)
podwyższone BMI (body mass index) (25% - 60%)
podwyższone ciśnienie górne(50% - 70%) i dolne (50% - 65%)
podwyższona lipoproteina a (90%)
podwyższona Hcys (45%)
cukrzyca 2 typu (40 – 80%)
podwyższony fibrynogen (20% -50%)
podwyższone C-RP (40%)
płeć, wiek, wywiad rodzinny
nikotynizm
dieta, ruch (aktywność fizyczna)
infekcje
środowisko w życiu płodowym
World J Cardiol. Aug 26, 2014; 6(8): 755-763
Genetics of coronary heart disease with reference to ApoAI-CIII-AIV gene region
zanieczyszczenie powietrza
Suraksha Agrawal, Sarabjit Mastana
Przygotowanie pacjenta do diagnozowania
dysliplipidemii
W diagnostyce zaburzeń gospodarki lipidowej uzyskanie
wiarygodnych wyników wymaga standaryzacji pobierania
i
przygotowania materiału do oznaczeń.
A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. „Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej” w „
Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010
Klasyfikacja dyslipidemii według Europejskiego
Towarzystwa Miażdżycowego
Dyslipidemia
cholesterol mmol/L (mg%)
trójglicerydy mmol/L (mg%)
Hipercholesterolemia izolowana:
- łagodna
5,2 – 6,5 (200 – 250)
< 1,7 (150)
- umiarkowana
6,5 – 7,8 (250 – 300)
< 1,7 (150)
- znaczna
> 7,8 (> 300)
< 1,7 (150)
Hipertriglicerydemia izolowana:
- umiarkowana
< 5,2 (200)
2,3 – 4,6 (200 – 400)
- znaczna
< 5,2 (200)
> 4,6 (> 400)
5,2 – 6,5 (200 – 250)
2,3 – 4,6 (200 – 400)
Hiperlipidemia mieszana:
- umiarkowana
- znaczna
> 7,8 (300)
> 4,6 (400)
A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. „Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej” w „
Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010
Podstawowe zasady postępowania:
w okresie poprzedzającym badanie (1 – 2 tygodnie) należy zachować
normalną dietę, utrzymać stałą masę ciała (unikać głodówek)
oraz prowadzić zwyczajny tryb życia,
2 - 3 dni przed badaniem nie wolno pić alkoholu,
14 – 16 godzin przed pobraniem krwi ostatni dozwolony posiłek
to sucha bułka i herbata (woda),
po 14 – 16 godzinnym głodzeniu należy pobierać krew na czczo,
nie wolno przyjmować leków wpływających na gospodarkę lipidową,
przez 30 minut przed badaniem pacjent powinien pozostawać
w spoczynku (np. siedzieć),
A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. „Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej” w „
Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010
badanie należy przeprowadzić przy braku choroby, urazu
i
jakiejkolwiek przyczyny wtórnej dyslipidemii,
***
trzeba szybko oddzielić surowicę od skrzepu
lub
osocze od elementów morfotycznych
A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. „Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej” w „
Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010
Hyperlipidemię można rozpoznać, gdy wyniki oznaczeń
lipidowych są podwyższone przynajmniej w dwóch
badaniach wykonanych w odstępie 2 – 3 tygodni.
Pomiary upoważniające do rozpoznania
hipercholesterolemii
powinny być wykonane nie wcześniej niż:
3 tygodnie po przebyciu łagodnych chorób,
6 tygodni (niektóre źródła zalecają 3 miesiące) po przebyciu
ostrych chorób, zawału serca, zabiegów chirurgicznych.
A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. „Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej” w „
Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010
Błędy wynikające z pobierania próbek do badań
poszczenie
dieta trwająca 14 – 16 godzin jest zasadniczo niezbędna do oznaczenia
- trójglicerydów,
- stężenie HDL przejściowo zmniejsza się po posiłku,
- lepiej jest oznaczenie cholesterolu wykonać również na czczo,
przedłużająca się głodówka (np. 6 dni)
daje wzrost stężenia cholesterolu i trójglicerydów o ok. 8%
oraz o ok. 20% zmniejszenie cholesterolu HDL.
Nie może być zatem przeprowadzana przed oznaczaniem
lipidów.
A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. „Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej” w „
Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010
Błędy wynikające z pobierania próbek do badań
pozycja ciała
gdy pacjent stoi, siedzi lub leży, wyniki oznaczania lipidów znacznie się
różnią.
Zmianie postawy z leżącej na stojącą towarzyszy gwałtowna
hemokoncentracja i wzrost stężenia lipidów we krwi, wynikające
z
adrenalinemii.
Stężenie lipidów po 30 minutach stania porównane
z mierzonym po 30 minutach leżenia było większe
o ok. 19% dla cholesterolu LDL, VLDL, HDL
a
ok. 12% dla trójglicerydów.
A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. „Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej” w „
Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010
Błędy wynikające z pobierania próbek do badań
różnice między
surowicą a osoczem
oznaczanie cholesterolu w surowicy różni się od oznaczeń
w osoczu w zależności od zastosowanego antykoagulantu
(substancji hamującej krzepnięcie krwi obecnej w probówce do pobrania krwi).
Gdy jako antykoagulantu używa się
- EDTANa2 wyniki z osocza są wyższe o ok 3%,
- szczawianów wyniki z osocza są niższe o ok. 9%
- cytrynianów wyniki z osocza są niższe o ok. 14%
- fluorków wyniki z osocza są niższe o ok. 14%
Download
Random flashcards
66+6+6+

2 Cards basiek49

Pomiary elektr

2 Cards m.duchnowski

Create flashcards