slajdy - Wszechnica Żywieniowa w SGGW
advertisement
Czy cholesterol jest dobry? Dr n. med. Ewa Wieniawska-Szewczyk (Zakład Biochemii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego) CHOLESTEROL Organizm człowieka syntetyzuje codziennie 1,0 – 1,5 g cholesterolu, 27 a z pożywienia pobiera ok. 0,3 – 0,6 g oraz wydala z żółcią ok. 1,3 g (Chol) 21 23 25 26 24 19 A B C – fenantren 18 20 22 D C D – cyklopentan A B cykolopentanoperhydrofenantren U osoby prawidłowo przygotowanej do badania stężenie chol w osoczu powinno być poniżej 5,2 mmol/L (200 mg/dL) H. Ciborowska, A. Rudnicka, DIETETYKA, PZWL, Warszawa 2010 Wszystkie komórki jądrzaste mają zdolność do syntetyzowania cholesterolu W komórce synteza cholesterolu jest rozłożona między cytoplazmę, retikulum endoplazmatyczne i proksysomy 50% ogólnoustrojowego cholesterolu produkowane jest w wątrobie 15% w tkance jelit znaczna część w skórze i mózgu Ogólny schemat metabolizmu komórkowego cholesterolu jądro komórkowe retikulum osocze mitochondra receptor LDL endosom błony LDL Pokarm acetylo- CoA lizosom cholesterol Estry aminokwasy kwasy cholesterolu tłuszczowe HMG-CoA usuwanie cholesterolu komórka docelowa dla LDL Discovery of the Lipoproteins, Their Role in Fat Transport and Their Significance as Risk Factors, Robert E. Olson, J. Nutr. 128: 439S – 443S, 1998. HDL Synteza cholesterolu – lokalizacja komórkowa Źródłem wszystkich atomów węgla jest acetylo-CoA 1.Cytoplazma Acetylo-CoA (koenzym A jest pochodną witaminy B5) – w cytozolu powstaje z mitochondrialnego cytrynianu (cykl kwasów trójkarboksylowych – cykl Krebsa) przy udziale liazy cytrynianowej oraz z etanolu NADPH – niezbędne do do syntezy (pochodna witaminy B3) 2. Mitochondria – acetylo-CoA pochodzący z a- (pirogronian) i b- oksydacji jest substratem do syntezy 3-hydroksymetyloglutarylo-CoA (HMG-CoA), z którego powstają ciała ketonowe 3. W retikulum endoplazmatycznym – jest reduktaza HMG-CoA (NADPH), która przyczynia się do powstania mewalonianu, który przechodzi do peroksysomów 4. W peroksysomach - jest także reduktaza HMG-CoA (NADPH); mewalonian jest przekształcany w peroksysomach aż do FPP (pirofosforanu farnezylu) 6. FPP przechodzi do retikulum endoplazmatycznego skwalen lanosterol (może przejść do peroksysomów) cholesterol Etapy syntezy cholesterolu 1. 2. Z acetylo-CoA powstaje HMG-CoA, Z hydroksymetyloglutarylo-CoA pod wpływem reduktazy (NADPH) powstaje mewalonian. 3. Z mewalonianu powstają „aktywne jednostki izoprenoidowe”. 4. Z jednostek izoprenoidowych (pirofosforan izopentenylu) powstaje pirofosforan farnezylu, a z niego dolichol ( 16 reszt), ubichinon, hem a oraz skwalen pirofosforan farnezylu – farnezylacja białek obróbka potranslacyjna pirofosforan geranogeranylu – prenylacja białek 5. Skwalen jest przekształcany do lanosterolu, a następnie szlaki przemian rozgałęziają się na dwa: Kandutcha-Russela i Blocha W szlaku Kandutcha-Russela powstaje 7-dehydrocholesterol – prekursor kalcitriolu (wit. 1,25OHD3) Ostatecznie powstaje cholesterol Do syntezy cholesterolu energia i reszty fosforanowe są dostarczane z ATP Enzymy redukujące zawierają cytochromy P450 (CYP) i posiłkują się NADPH (pochodna witaminy B3) NADPH pochodzi w komórce z przemian „jabłczanowych” i z cyklu heksozomonofosforanowego Działanie proapoptotyczne statyn może okazać się działaniem przeciwnowotworowym kalcytriol Postepy Hig Med Dosw. (online), 2008; 62: 393-404 Regulacja syntezy cholesterolu Regulacja aktywności reduktazy HMG-CoA - degradacja proteolityczna, - kowalencyjna modyfikacja - fosforylacja/defosforylacja – hormonalna insulina , TSH , glukagon , - oddziaływanie na transkrypcję – SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein) Regulacja aktywności enzymu ACAT – acylo-CoA: cholesterol acylotransferaza Cholesterol wpływa na receptor LDL i HDL (transport zwrotny) Metabolizm cholesterolu (C) w makrofagu receptory ACAT – acylotransferaza odtworzenie CE magazyn – krople CE uwalniane produkty SR-A „scavenger receptor” (zmiatacz) estry cholesterolu CD36 translokaza kt LDLR receptory dla LDL transport zwrotny cholesterolu „pakowanie” HDL ACEH – kwaśna hydrolaza CE - hydroliza LDL z przeznaczeniem do wykorzystania w komórce NCEH – obojętna hydrolaza CE - hydroliza z przeznaczeniem do wydalenia Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, red. Aldona Dembińska-Kieć, Jerzy w. Naskalski, Elsevier Urban&Partner, Wrocław2010, ISBN 978-83-7609-137-2 Zwiększenie stężenia cholesterolu w komórce może być spowodowane - pobieraniem LDL za pośrednictwem receptora - pobieraniem lipoprotein inną drogą - wychwytywaniem cholesterolu z lipoprotein bogatych w cholesterol - syntezą de novo - hydrolizą estrów cholesterolu przez esterazę Krążenie TAG (triacylogliceroli) i cholesterolu w organizmie Wątroba jest głównym źródłem lipidów i cholesterolu krążących we krwi w formie lipoprotein (poza chylomikronami, które powstają w nabłonku jelita). Wątroba syntetyzuje TAG z glukozy i innych metabolitów, poza tym dostaje ~ 10% zaabsorbowanego tłuszczu z diety (remnanty chylomikronów). Wątroba eksportuje TAG w postaci VLDL Wątroba - główny dostawca tłuszczu do mięśni i tkanki tłuszczowej Wątroba – główne miejsce syntezy cholesterolu w organizmie; eksportuje go w postaci VLDL, które są przekształcane w osoczu w LDL Do wątroby docierają HDL pokarm Jelito chylomikrony CM TG triacyloglicerole Lipaza Lipoproteinowa LDL Wątroba Tkanka tłuszczowa Wolne Kwasy Tłuszczowe HDL Tkanki obwodowe Uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych (FFA ) z tkanki tłuszczowej jest zależne od hormonów białko transportu jące estry chol OGÓLNY METABOLIZM LIPOPROTEIN transferaza pod wpływem jej działania powstają estry chol Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, red. Aldona Dembińska-Kieć, Jerzy w. Naskalski, Elsevier Urban&Partner, Wrocław2010, ISBN 978-83-7609-137-2 Mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego dla receptora LDL chroni komórki przed nadmierną kumulacją estrów cholesterolu. Nadmiar cholesterolu w komórce hamuje receptor LDL Defekty genetyczne takie, jak całkowity brak receptora LDL , upośledzona synteza lub nieprawidłowa struktura apo B100 mogą być przyczynami wzrostu stężenie LDL w osoczu i sprzyjać rozwojowi miażdżycy. Oczyszczanie osocza z nadmiaru cholesterolu przez makrofagi dzięki obecności na nich receptorów zmiatających może doprowadzić w nich do nadmiernej kumulacji estrów cholesterolu, a w konsekwencji do powstania obumarłych komórek „piankowatych” miażdżyca Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, red. Aldona Dembińska-Kieć, Jerzy w. Naskalski, Elsevier Urban&Partner, Wrocław2010, ISBN 978-83-7609-137-2 Utylizacja cholesterolu w organizmie Z nabłonka jelita cholesterol pokarmowy jest transportowany w osoczu i limfie w kapsułach lipoproteinowych chylomikronach Dowożony do tkanek przez LDL – oddziaływanie poprzez receptor błonowy W tkankach substrat do syntezy hormonów steroidowych i składnik błon komórkowych Cholesterol nie jest lipidem będącym źródłem energii dla komórki Transport zwrotny z tkanek do wątroby w HDL W wątrobie przetwarzany w sole kwasów żółciowych – używane do emulgacji tłuszczów w procesie trawienia i wchłaniania lipidów (w tym witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i karotenoidów) w jelicie (część tracona – wydalona) Zmniejszenie stężenie cholesterolu w komórce może być spowodowane - wypływem cholesterolu do HDL - estryfikacją cholesterolu w komórce przez ACAT - zużyciem cholesterolu do syntezy hormonów steroidowych - zużyciem cholesterolu do syntezy soli kwasów żółciowych Trzy choroby związane z zaburzeniami w gospodarce lipoproteinowej miażdżyca – dotyczy tworzenia się płytki na tętnicach LDL ksantomatoza – dotyczy żółtych zmian tłuszczowych LDL i b-VLDL choroba Alzheimera – dotyczy zaburzeń psychicznych apoE-4 cholesterol per se nie powoduje tych chorób Discovery of the Lipoproteins, Their Role in Fat Transport and Their Significance as Risk Factors, Robert E. Olson, J. Nutr. 128: 439S – 443S, 1998. Cholesterol (chol) metabolizm i homeostaza w mózgu według Protein Cell 2015, 6(4)254-264 20% chol organizmu jest w mózgu. z tego 70-80% chol w mózgu dorosłej osoby jest w osłonce mielinowej. Pozostały w błonach komórkowych astrocytów i neuronów. Utrzymywany jest stały poziom chol w mózgu poprzez syntezę de novo. Nie jest dowożony z obwodu przez LDL, ponieważ nie pozwala na to bariera krew mózg. Najwięcej chol potrzebuje mózg rosnący, tworzący osłonki mielinowe. Po mielinacji neurony syntetyzują mniej chol, korzystają pochodzący z zewnętrz (z gleju). W różnych obszarach mózgu jest inny poziom chol. Czas półtrwania chol w mózgu jest 6 miesięcy do 5 lat, dla kontrastu w osoczu jest kilka dni. Defekt w metabolizmie chol choroby Niemana-Picka C, Hantingtona, Alzheimera, Parkinsona. Aktywny produkt cholesterolu to oksycholesterol. chol 24hydroksychol (24OHC) - lipofilny bardziej od cholesterolu i łatwiej przechodzi barierę krew mózg. Jest pakowany do HDL. 24OHC poprzez oddziaływanie z receptorami LXR (jądrowy receptor w chromatynie wpływający na transkrypcję) reguluje ogólnoustrojowy metabolizm cholesterolu nie tylko w mózgu. Neurony mają transportery zależne od ATP: ABCA1, ABCG1, ABCG4 – transport chol do błony plazmatycznej. W gleju jest syntetyzowane białko apoE, z którym jest transportowany chol z astrocytu do neuronu, a tam wiąże się z LRP (lipoprotein related protein - receptor). Apo E wzrasta w gleju 150 razy przy uszkodzeniu mózgu Dzięki apoE możliwy jest transport chol między komórkami mózgu ABCA1 – kluczowe w formowaniu połączeń apoE-lipoproteina W lizosomach astrocytów i neuronów występują transportujące białka transbłonowe NPC1 (Nieman-Pick type C1) i NPC2. NPC1 – białko transbłonowe z domeną steroidowrażliwą i NPC2 – białko wewnętrzne wiążące chol. Dysfunkcja jednego z tych białek nagromadzenie cholesterolu Mimo dużej wiedzy na temat metabolizmu cholesterolu pozostaje wiele pytań. Genetyczne i środowiskowe czynniki ryzyka ChNS (choroby niedokrwiennej serca). dziedziczenie – wady metaboliczne podwyższone LDL i VLDL (40% - 60%) niskie HDL chol (45% - 75%) podwyższone TG (40% - 80%) podwyższone BMI (body mass index) (25% - 60%) podwyższone ciśnienie górne(50% - 70%) i dolne (50% - 65%) podwyższona lipoproteina a (90%) podwyższona Hcys (45%) cukrzyca 2 typu (40 – 80%) podwyższony fibrynogen (20% -50%) podwyższone C-RP (40%) płeć, wiek, wywiad rodzinny nikotynizm dieta, ruch (aktywność fizyczna) infekcje środowisko w życiu płodowym World J Cardiol. Aug 26, 2014; 6(8): 755-763 Genetics of coronary heart disease with reference to ApoAI-CIII-AIV gene region zanieczyszczenie powietrza Suraksha Agrawal, Sarabjit Mastana Przygotowanie pacjenta do diagnozowania dysliplipidemii W diagnostyce zaburzeń gospodarki lipidowej uzyskanie wiarygodnych wyników wymaga standaryzacji pobierania i przygotowania materiału do oznaczeń. A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. „Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej” w „ Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010 Klasyfikacja dyslipidemii według Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego Dyslipidemia cholesterol mmol/L (mg%) trójglicerydy mmol/L (mg%) Hipercholesterolemia izolowana: - łagodna 5,2 – 6,5 (200 – 250) < 1,7 (150) - umiarkowana 6,5 – 7,8 (250 – 300) < 1,7 (150) - znaczna > 7,8 (> 300) < 1,7 (150) Hipertriglicerydemia izolowana: - umiarkowana < 5,2 (200) 2,3 – 4,6 (200 – 400) - znaczna < 5,2 (200) > 4,6 (> 400) 5,2 – 6,5 (200 – 250) 2,3 – 4,6 (200 – 400) Hiperlipidemia mieszana: - umiarkowana - znaczna > 7,8 (300) > 4,6 (400) A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. „Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej” w „ Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010 Podstawowe zasady postępowania: w okresie poprzedzającym badanie (1 – 2 tygodnie) należy zachować normalną dietę, utrzymać stałą masę ciała (unikać głodówek) oraz prowadzić zwyczajny tryb życia, 2 - 3 dni przed badaniem nie wolno pić alkoholu, 14 – 16 godzin przed pobraniem krwi ostatni dozwolony posiłek to sucha bułka i herbata (woda), po 14 – 16 godzinnym głodzeniu należy pobierać krew na czczo, nie wolno przyjmować leków wpływających na gospodarkę lipidową, przez 30 minut przed badaniem pacjent powinien pozostawać w spoczynku (np. siedzieć), A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. „Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej” w „ Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010 badanie należy przeprowadzić przy braku choroby, urazu i jakiejkolwiek przyczyny wtórnej dyslipidemii, *** trzeba szybko oddzielić surowicę od skrzepu lub osocze od elementów morfotycznych A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. „Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej” w „ Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010 Hyperlipidemię można rozpoznać, gdy wyniki oznaczeń lipidowych są podwyższone przynajmniej w dwóch badaniach wykonanych w odstępie 2 – 3 tygodni. Pomiary upoważniające do rozpoznania hipercholesterolemii powinny być wykonane nie wcześniej niż: 3 tygodnie po przebyciu łagodnych chorób, 6 tygodni (niektóre źródła zalecają 3 miesiące) po przebyciu ostrych chorób, zawału serca, zabiegów chirurgicznych. A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. „Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej” w „ Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010 Błędy wynikające z pobierania próbek do badań poszczenie dieta trwająca 14 – 16 godzin jest zasadniczo niezbędna do oznaczenia - trójglicerydów, - stężenie HDL przejściowo zmniejsza się po posiłku, - lepiej jest oznaczenie cholesterolu wykonać również na czczo, przedłużająca się głodówka (np. 6 dni) daje wzrost stężenia cholesterolu i trójglicerydów o ok. 8% oraz o ok. 20% zmniejszenie cholesterolu HDL. Nie może być zatem przeprowadzana przed oznaczaniem lipidów. A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. „Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej” w „ Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010 Błędy wynikające z pobierania próbek do badań pozycja ciała gdy pacjent stoi, siedzi lub leży, wyniki oznaczania lipidów znacznie się różnią. Zmianie postawy z leżącej na stojącą towarzyszy gwałtowna hemokoncentracja i wzrost stężenia lipidów we krwi, wynikające z adrenalinemii. Stężenie lipidów po 30 minutach stania porównane z mierzonym po 30 minutach leżenia było większe o ok. 19% dla cholesterolu LDL, VLDL, HDL a ok. 12% dla trójglicerydów. A. Dembińska-Kieć, I. Wybrańska, J. Hartwich, M. Kwaśniak. „Biochemia kliniczna i diagnostyka zaburzeń gospodarki lipidowej” w „ Diagnostyka Laboratoryjna z elementami biochemii klinicznej, Red A. Dębińska-Kieć, J. W. Naskalski wyd III, Elsevier & Urban Wrocław 2010 Błędy wynikające z pobierania próbek do badań różnice między surowicą a osoczem oznaczanie cholesterolu w surowicy różni się od oznaczeń w osoczu w zależności od zastosowanego antykoagulantu (substancji hamującej krzepnięcie krwi obecnej w probówce do pobrania krwi). Gdy jako antykoagulantu używa się - EDTANa2 wyniki z osocza są wyższe o ok 3%, - szczawianów wyniki z osocza są niższe o ok. 9% - cytrynianów wyniki z osocza są niższe o ok. 14% - fluorków wyniki z osocza są niższe o ok. 14%
