Zatorowość p³ucna w wieku rozwojowym

KLINICZNA
Alergia AstmaIMMUNOLOGIA
Immunologia 2007, 12(4):
184-190
184
Zatorowoœæ p³ucna w wieku rozwojowym
Pulmonary embolism in childhood
ELIZA WASILEWSKA 1/, ALICJA BA£ANDA 2/, BARBARA KACZOROWSKA-HAÆ 2/, GRZEGORZ MINCEWICZ 1/,
AGNIESZKA ALOSZKO 1/
1/
2/
Poradnia Alergologiczna Kliniki Alergologii ACK SPSK nr 1 AM w Gdañsku
Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii ACK SPSK nr 1 AM w Gdañsku
Streszczenie
Summary
Zatorowoœæ p³ucna (ZP) jest chorob¹ rzadko diagnozowan¹ u dzieci.
W ostatnich latach wzros³a liczba doniesieñ na temat wystêpowania
zatorowoœci p³ucnej w tej grupie wiekowej. W artykule opisano czynniki
ryzyka, objawy i leczenie zatorowoœci p³ucnej u dzieci. Podkreœlono
rolê odmiennych ni¿ u doros³ych czynników ryzyka (obecnoœæ ¿ylnych
cewników centralnych, nabytych lub wrodzonych koagulopatii) oraz
trudnoœci w rozpoznaniu ZP u dzieci.
Pulmonary thromboembolism (PTE) is uncommonly diagnosed in the
pediatric patient. A number of case reports of pediatric PTE has
increased over the last years. This article reviews the risk factors,
clinical presentation and treatment of pulmonary embolism in children.
We focused on risk factors of pediatric PTE (congenital or acquired
coagulopathy, central venous lines) different than adult and difficulties
of diagnosis.
S³owa kluczowe: zatorowoœæ p³ucna, czynniki ryzyka, dzieci
Key words: pulmonary embolism, risk factors, children
© Alergia Astma Immunologia, 2007, 12(4): 184-190
Adres do korespondencji / Address for correspondence
www.mediton.pl/aai
Eliza Wasilewska
Zak³ad Alergologii Kliniki Alergologii AM
ul. Dêbinki 7, 80-292 Gdañsk
tel. (58) 349 26 11, fax (58) 349 13 22
e-mail: [email protected]
Nades³ano: 20.09.2006
Zakwalifikowano do druku: 10.10.2006
Skróty u¿ywane w tekœcie:
ZP – zatorowoœæ p³ucna
choroba z-z – choroba zakrzepowo-zatorowa
ACLA – przeciwcia³a antykardiolipinowe
LA – antykoagulant toczniowy
APCR – opornoœæ na aktywowane bia³ko C
AT III – antytrombina III
W codziennej praktyce lekarskiej zatorowoœæ p³ucna
(ZP) nie nale¿y do jednostek chorobowych czêsto rozpoznawanych u dzieci. Powszechnie uwa¿a siê, ¿e choroba
zakrzepowo-zatorowa (z-z) z jej manifestacj¹ p³ucn¹ dotyczy g³ównie osób doros³ych [1].
W ostatnich latach wzros³a liczba doniesieñ na temat
wystêpowania zakrzepicy w populacji dzieci i m³odzie¿y
[2,3,4,5,6]. Zwiêkszona wykrywalnoœæ choroby z-z w tej
grupie wiekowej mo¿e byæ efektem postêpu, jaki dokona³
siê w rozwoju i dostêpnoœci do nieinwazyjnych metod
obrazowania naczyñ (badania ultrasonograficzne z kolorowym obrazowaniem przep³ywu duplex-doppler, echokardiografia, scyntygrafia, spiralna tomografia komputerowa), prowadzeniem dok³adnej diagnostyki koagulologicznej, jak równie¿ mo¿liwoœci¹ monitorowania zaburzeñ
hemostazy w trakcie prowadzonego leczenia farmakologicznego. Poprawa opieki medycznej, wyd³u¿enie czasu
prze¿ycia dzieci z chorobami przewlek³ymi dot¹d nieuleczalnymi, spowodowa³ wyst¹pienie nowych, niespotykanych dot¹d powik³añ dotycz¹cych tak¿e uk³adu oddechowego.
Brak du¿ych badañ epidemiologicznych uniemo¿liwia
szczegó³ow¹ ocenê wystêpowania choroby u pacjentów
w wieku rozwojowym. Najdok³adniej powik³ania zakrzepowe zosta³y opisane w Canadian Register of Venous
Thromboembolism [2]. Autorzy podaj¹, ¿e zakrzepica i zatorowoœæ p³ucna wystêpowa³a odpowiednio u 5,3 i 0,86
pacjentów na 10 000 wszystkich przyjêtych do szpitala
dzieci. Oznacza to, ¿e w cytowanym materiale w ci¹gu
10 lat ZP wyst¹pi³a u 39 dzieci.
Jednak bior¹c pod uwagê grupy szczególnego ryzyka,
okazuje siê, ¿e powik³ania z-z s¹ czêstsze. U dzieci z zespo³em nerczycowym, u których powik³ania z-z opisywano u 1,8%-6% pacjentów, Hoyer i wsp., po wykonaniu
badania scyntygraficznego p³uc u wszystkich pacjentów,
wykazali obecnoœæ ZP a¿ w 28% przypadków [7,8]. Prace Pascual i Woodruff wykaza³y, ¿e u dzieci, którym
za³o¿ono z powodu wodog³owia zastawkê Pudenza z odprowadzeniem koñcówki do jam serca, ZP rozpoznano
Wasilewska E, Ba³anda A, Kaczorowska-Haæ B i wsp. Zatorowoœæ p³ucna w wieku rozwojowym
przy¿yciowo jedynie u 0,4%, podczas gdy w badaniach
autopsyjnych stwierdzono j¹ a¿ w 60% przypadków
[9,10].
Rozpoznanie zatorowoœci p³ucnej u pacjenta w wieku
rozwojowym jest trudne, co powodowaæ mo¿e zani¿enie
danych epidemiologicznych, a tak¿e opóŸniaæ proces w³aœciwego leczenia, stanowi¹c stan zagro¿enia ¿ycia pacjenta b¹dŸ skutkuj¹c powstaniem trwa³ych nastêpstw – nadciœnienia lub/i serca p³ucnego.
Celem pracy by³o omówienie czynników ryzyka, objawów, metod rozpoznawania i leczenia zatorowoœci p³ucnej u dzieci.
185
coraz czêœciej podnoszona i badana jest rola wrodzonych
zaburzeñ uk³adu hemostazy. Ocenia siê, ¿e wrodzone trombofilie obecne s¹ u 13-78% dzieci z chorob¹ z-z [16].
Do wrodzonych postaci trombofilii zaliczamy: opornoœæ na aktywowane bia³ko C (APCR – activated protein
C resistance – stanowi a¿ 46% wszystkich wrodzonych
trombofilii), niedobór inhibitorów krzepniêcia – antytrombiny III (AT III), bia³ka C, bia³ka S oraz wystêpowanie
podwy¿szonego stê¿enia czynnika VIII, dysfibrynogenemii, dysplazminogenemii, mutacji genu protrombiny
20210A.
Najczêœciej wystêpuj¹cym defektem jest wrodzona
opornoœæ na aktywowane bia³ko C. W latach 90. odkryto
Czynniki ryzyka
i opisano mechanizm tego defektu, polegaj¹cy na punktoW 1845 roku Virchow po raz pierwszy wysun¹³ tezê, wej mutacji genu czynnika V, zwanego Leiden, który staaktualn¹ do dzisiaj, ¿e, aby powsta³ zator, musi zaistnieæ je siê oporny, tzn. nie ulega degradacji pod wp³ywem bia³co najmniej jeden z trzech czynników: zmniejszenie prze- ka C [17]. Szacuje siê, ¿e mutacja ta jest obecna u 3-6%
p³ywu krwi, uszkodzenie œródb³onka naczyñ krwionoœnych ogó³u populacji [18,19], ale czêstotliwoœæ jej wzrasta do
lub stan podwy¿szonej krzepliwoœci. Nale¿y pamiêtaæ, ¿e 20-40%, jeœli analizie poddaje siê doros³ych pacjentów
organizm dziecka posiada naturalne mechanizmy obron- z pierwszym incydentem choroby zakrzepowej [18,20].
ne, zapobiegaj¹ce nadmiernej krzepliwoœci krwi: ni¿szy W populacji polskiej czêstoœæ APCR wynosi oko³o 10%
ni¿ u doros³ych poziom trombiny w surowicy krwi, zwiêk- wœród chorych na ¿yln¹ chorobê zakrzepowo-zatorow¹
szony poziom alfa-2-makroglobuliny (inhibitor trombiny) [21]. Natomiast u dzieci, u których wyst¹pi³ incydent zaoraz specyficzne w³aœciwoœci naczyñ krwionoœnych (dzia- krzepicy, czêstotliwoœæ mutacji V Leiden wynosi od 13
³anie antytrombinowe) [2,11]. A zatem, aby powsta³ zator do 45% [22,23].
Inne postacie wrodzonej trombofilii – niedobór bia³ka
u dzieci, konieczna jest obecnoœæ kilku czynników ryzyka,
S
lub
bia³ka C, jeœli wystêpuje w postaci homozygotyczw odró¿nieniu do pacjentów doros³ych, u których prawie
nej,
doprowadza
do zgonu wewn¹trzmacicznie b¹dŸ obpo³owa przypadków ¿ylnej choroby z-z wystêpuje przy
braku uchwytnych czynników ryzyka [12]. Andrew i wsp. jawia siê piorunuj¹c¹ plamic¹ kilka godzin po urodzeniu
stwierdzi³, ¿e u 96% dzieci z powik³aniami z-z uda³o siê [24]. U heterozygot (defekt dziedziczy siê wówczas auwykryæ czynniki ryzyka, a u ponad po³owy wystêpowa³y tosomalnie dominuj¹co) niedobór bia³ka S czy C objawia
siê „³agodniej”, jako epizody zakrzepicy ¿y³ koñczyn doljednoczeœnie co najmniej 3 czynniki [2].
nych, têtnicy p³ucnej, ¿y³ pachowych, nerkowych, g³owy,
Wiek
¿y³y pró¿nej. Szacuje siê, ¿e zatorowoœæ p³ucna wystêpuRyzyko wyst¹pienia zakrzepicy, a tak¿e zatoru têtni- je nawet u 23-38% heterozygot, przy czym u ponad 20%
cy p³ucnej jest wy¿sze w dwóch grupach wiekowych, tj. pacjentów objawy kliniczne zakrzepicy wyst¹pi³y przed
u noworodków oraz m³odzie¿y w okresie pokwitania [13]. 20 r.¿. [23]. Czêstoœæ wystêpowania niedoboru bia³ka S
Szczególnie predysponowane do zaburzeñ z-z s¹ nowo- w ca³ej populacji wynosi 1:100, bia³ka C 1:16000-1:32000
rodki przedwczeœnie urodzone oraz bêd¹ce w ciê¿kim sta- osób [21,25,26]. Razem stanowi¹ ok. 10% spoœród wronie ogólnym, z powodu czêsto wspó³istniej¹cej infekcji, dzonych trombofilii.
Jednym z pierwszych wykrytych defektów uk³adu heobecnoœci wk³uæ do¿ylnych, zaburzeñ krzepliwoœci krwi,
niedojrza³oœci organizmu. Ryzyko wzrasta tak¿e u nowo- mostazy by³ niedobór antytrombiny (AT). Wystêpuje z czêstotliwoœci¹ 1:1000-1:5000 ogó³u populacji i stanowi 4-5%
rodków matek z policytemi¹ i cukrzyc¹ [14].
Do czynników predysponuj¹cych w populacji nasto- wszystkich genetycznie uwarunkowanych trombofilii [26].
latek nale¿¹ zmiany hormonalne w organizmie oraz sto- Postaæ homozygotyczna jest letalna, natomiast u heterosowanie doustnych œrodków antykoncepcyjnych powo- zygot objawy kliniczne wystêpuj¹ u po³owy pacjentów
duj¹cych zwiêkszon¹ krzepliwoœæ krwi. Bernstein i wsp. przed 25 r.¿. [27], g³ównie jako zakrzepica ¿y³ koñczyn
podaj¹, ¿e u 75% nastolatek z ZP obecne by³y takie czyn- dolnych, rzadziej ZP.
Obecnie uwa¿a siê, ¿e nawet wówczas, gdy zidentyfiniki ryzyka, jak stosowanie doustnych œrodków antykonkowano czynnik zewnêtrzny, który przyczyni³ siê do wycepcyjnych lub/i przebyta ci¹¿a lub poronienie [15].
tworzenia zakrzepicy, nale¿y sprawdziæ, czy dodatkowo
Zaburzenia krzepniêcia krwi
u dziecka nie s¹ obecne wrodzone defekty krzepniêcia.
Wrodzone
Nabyte
Do czynników ryzyka, niezale¿nych od wieku, nale¿y
Nabyte zaburzenia krzepniêcia wystêpuj¹ wówczas,
obecnoœæ nabytych b¹dŸ wrodzonych tombofilii. Obecnie gdy dochodzi do: niedoboru lub dysfunkcji czynników
186
krzepniêcia, wzrostu aktywacji uk³adu krzepniêcia czy
defektu uk³adu fibrynolizy. W pediatrii sytuacje takie,
wystêpuj¹ w: chorobach nowotworowych, autoimmunologicznych (toczeñ, colitis ulcerosa, zespó³ antyfosfolipidowy), zespole nerczycowym, chorobie Kawasaki, skrajnym niedo¿ywieniu, uogólnionych reakcjach zapalnych.
Do grupy szczególnie wysokiego ryzyka wyst¹pienia
choroby z-z nale¿y pacjent z chorob¹ nowotworow¹. Zaburzenia predysponuj¹ce do zakrzepicy mog¹ powstaæ
praktycznie w ka¿dym typie nowotworu, ale szczególnie
czêsto wystêpuj¹ u dzieci, u których rozpoznano bia³aczkê. Uderzo analizuj¹c pacjentów w tej grupie chorych,
stwierdzi³, ¿e powik³ania z-z jawne klinicznie wyst¹pi³y
u ok. 15%, a zatorowoœæ p³ucna u 2,9% pacjentów [28].
W materiale w³asnym Ba³anda poddaj¹c analizie 71 dzieci z bia³aczk¹, stwierdzi³a, ¿e zaburzenia uk³adu krzepniêcia wystêpowa³y a¿ u 94% pacjentów (jako obni¿ony poziom AT, bia³ka S, bia³ka C, fibrynogenu, plazminogenu,
skrócony czas czêœciowej tromboplastyny po aktywacji),
jawna klinicznie ¿ylna choroba z-z u 22 dzieci (30%), w tym
u dwojga (2,8%) rozpoznano zatorowoœæ p³ucn¹ [29]. Marraro zwraca uwagê, ¿e dane epidemiologiczne dotycz¹ce
ZP u pacjentów onkologicznych mog¹ byæ zani¿one ze
wzglêdu na fakt, i¿ objawy, takie jak: dusznoœæ, niewydolnoœæ oddechowa wystêpuj¹ce w trakcie terapii, przypisywane s¹ raczej powik³aniom infekcyjnym czy niepo¿¹danej reakcji na leki ni¿ zatorowoœci p³ucnej. Nie bez znaczenia jest fakt, ¿e znaczna czêœæ powik³añ z-z mo¿e byæ
niema klinicznie, pozostaj¹c nierozpoznana [30]. W chorobach nowotworowych zaburzenia zakrzepowe maj¹
charakter z³o¿ony i wieloczynnikowy. Wywo³ane s¹ zarówno obecnoœci¹ nowotworu, jak i stosowanym leczeniem wraz z jego dzia³aniami ubocznymi. Obecnoœæ
w ustroju procesu nowotworowego wywo³uje szereg
zmian w organizmie, powoduj¹c stan nadkrzepliwoœci.
Same komórki nowotworowe produkuj¹ substancje o charakterze prokoagulantów (czynnik tkankowy: TF – tissue
factor, prokoagulant nowotworowy: CP –proteinaza cysteinowa), powoduj¹c aktywacjê osoczowego uk³adu
krzepniêcia, a poprzez uwalnianie dwufosforanu adenozyny (ADP) i tromboksanów mog¹ bezpoœrednio aktywowaæ p³ytki krwi [31].
Wrastanie komórek nowotworowych do naczyñ krwionoœnych, a tak¿e niepo¿¹dane dzia³anie cytokin uwalnianych przez makrofagi naciekaj¹ce nowotwór doprowadza do uszkodzenia przeciwtrombogennych w³aœciwoœci
œródb³onka naczyñ i aktywacji miejscowego procesu zakrzepowego [31].
Zwiêkszone ryzyko powstania choroby zakrzepowej wynika równie¿ ze stosowania leków cytostatycznych (w szczególnoœci L-asparaginazy, bleomycyny, dakarbazyny),
glikokortykosteroidów. Najlepiej poznane jest dzia³anie
L-asparaginazy, której niepo¿¹danym dzia³aniem jest: hipoproteinemia, zmniejszenie produkcji osoczowych czynników krzepniêcia (II,IV,V,VI), inhibitorów krzepniêcia
(bia³ka C i S , AT), obni¿enie stê¿enia plazminogenu i fi-
Alergia Astma Immunologia 2007, 12(4): 184-190
brynogenu. Stosowanie preparatów asparaginazy wi¹¿e
siê zarówno z ryzykiem krwawienia, jak i zakrzepicy o ró¿nym stopniu nasilenia i lokalizacjach [32].
Wspó³istnienie dodatkowych czynników ryzyka, zwi¹zanych z chorob¹ nowotworow¹, jak: powik³ania infekcyjne
(szczególnie w okresach neutropenii – uogólnione zaka¿enie bakteryjne, wirusowe i grzybicze), zabiegi operacyjne, obecnoœæ centralnego cewnika ¿ylnego, ¿ywienie
pozajelitowe, okresy wyniszczenia i unieruchomienia pacjenta, stanowi znaczny wzrost ryzyka powstania choroby z-z. Jest on tak¿e wy¿szy, jeœli obecna jest hiperleukocytoza i zwi¹zany z ni¹ zespó³ lizy guza.
O skali problemu choroby zakrzepowej u osób z chorob¹
nowotworow¹ œwiadczy fakt, i¿ mo¿e ona znacznie czêœciej nawracaæ nawet po zakoñczonym leczeniu w stosunku do osób zdrowych, mimo stosowania profilaktycznie doustnych antykoagulantów [33].
Grupê wy¿szego ryzyka stanowi¹ tak¿e dzieci z zespo³em nerczycowym, u których powik³ania z-z jawne klinicznie opisywane s¹ u 1,8%-6% pacjentów [7]. Jednak,
jak wspomniano, monitoruj¹c dok³adnie wszystkich pacjentów, rzeczywista czêstotliwoœæ powik³añ z-z mo¿e byæ
znacznie wy¿sza i obejmowaæ ok. 21-28% przypadków
[8,34].
Powik³ania z-z w zespole nerczycowym spowodowane
s¹ wzrostem krzepliwoœci krwi, za co odpowiedzialny jest
zmniejszony poziom antytrombiny oraz wzrost produkcji
bia³ek krzepniêcia (fibrynogenu, czynnika II, VII, VIII,
X). Upoœledzeniu ulega tak¿e funkcja p³ytek krwi, powoduj¹c sk³onnoœæ do samoistnej agregacji. Zatory mog¹
formowaæ siê w ¿y³ach nerkowych (30-50% przypadków),
miednicy mniejszej, koñczynach dolnych. [8,35].
Zwiêkszone ryzyko wyst¹pienia choroby zakrzepowozatorowej wystêpuje tak¿e u pacjentów, u których obecne s¹ przeciwcia³a antyfosfolipidowe. Najczêœciej spotykane s¹ przeciwcia³a antykardiolipinowe (ACLA) oraz
antykoagulant tocznia (LA). ObecnoϾ antykoagulantu
tocznia predysponuje do ¿ylnych powik³añ zakrzepowych
w tym ZP, gdy obecne s¹ przeciwcia³a ACLA obok zakrzepicy ¿ylnej wystêpuj¹ tak¿e powik³ania zakrzepowe
naczyñ têtniczych [36]. Powik³ania zakrzepowe wystêpuj¹ najczêœciej u chorych z toczniem uk³adowym i obecnymi p/c LA (ok. 50% pacjentów). Levy stwierdzi³ powik³ania z-z u 54% (13 z 24) pacjentów z toczniem i p/c LA,
przy czym u 2 wyst¹pi³a jawna klinicznie zatorowoœæ p³ucna. Co ciekawe, u 4 pacjentów wyst¹pi³y kilkukrotne nawracaj¹ce incydenty z-z, w tym u jednego pomimo stosowanej sta³ej profilaktyki doustnymi antykoagulantami [4].
Przeciwcia³a antyfosfolipidowe mog¹ byæ obecne tak¿e
w przebiegu nowotworów z³oœliwych, infekcji, stanów
zapalnych, a tak¿e u osób przyjmuj¹cych leki – fenytoinê,
chinidynê, chininê. APLA stwierdza siê u ok. 2% dzieci
czêsto choruj¹cych i przyjmuj¹cych antybiotyki [36,37,38].
Opisano ciê¿kie powik³ania z-z i zatorowoœæ p³ucn¹
w przebiegu ospy wietrznej u osób z obecnymi przeciwcia³ami antyfosfolipidowymi [5].
Wasilewska E, Ba³anda A, Kaczorowska-Haæ B i wsp. Zatorowoœæ p³ucna w wieku rozwojowym
W ok. 46% przypadków zespó³ antyfosfolpidowy jest
pierwotny, tzn. nie towarzyszy innym chorobom. W takich przypadkach objawy zakrzepicy ¿ylnej mog¹ wyst¹piæ u m³odych, ca³kowicie dotychczas zdrowych osób [6].
Dok³adny patomechanizm powstawania zmian zakrzepowych nie jest znany. Sugeruje siê, ¿e przeciwcia³a antyfosfolipidowe mog¹ wchodziæ w interakcje z fosfolipidami p³ytek krwi powoduj¹c ich agregacjê, a tak¿e zaburzaæ proces aktywacji bia³ka C, S i prekalikreiny, oraz
zmniejszaæ aktywnoœæ AT [36,37,38].
Cewniki centralne
Rolê cewników w formowaniu siê skrzepliny i mo¿liwoœci rozwoju zatoru têtnicy p³ucnej zauwa¿ono ju¿ w latach 60. Opisano wówczas przypadki zatorowoœci p³ucnej u dzieci, którym wszczepiono cewniki komorowoprzedsionkowe w leczeniu wodog³owia [39]. Obecnie stosowanie cewników i linii centralnych jest coraz czêstsze.
Zak³adane s¹ one u pacjentów wymagaj¹cych d³ugotrwa³ego podawania substancji parenteralnie (leków, cytostatyków, ¿ywienia pozajelitowego). Czêstoœæ wystêpowania zakrzepicy u pacjentów z liniami centralnymi wynosi od 1% (prace badaj¹ce przypadki objawowe klinicznie) do 35-75% pacjentów (badania obejmuj¹ce postacie
bezobjawowe zakrzepicy) [40,41,42,43]. Andrew i wsp.
podaj¹, ¿e u dzieci poni¿ej 1 r.¿. wk³ucia i cewniki ¿ylne
stanowi¹ g³ówny czynnik predysponuj¹cy i wywo³uj¹cy
zakrzepicê [2].
Zatorowoœæ p³ucna stwierdzana jest w oko³o 18%
przypadków zakrzepicy zwi¹zanej z cewnikiem [44]. Cewniki, jako cia³o obce, maj¹ w³aœciwoœci trombogenne –
uszkadzaj¹ œcianê naczynia, zaburzaj¹ przep³yw krwi,
a substancje podawane przez cewnik dzia³aj¹ dra¿ni¹co
na œródb³onek naczyñ. Zmiany zakrzepowe zwi¹zane
z cewnikiem mog¹ mieæ charakter tylko fibrynowej otoczki, która tworzy siê na wszystkich centralnych cewnikach,
nie daj¹c ¿adnych objawów klinicznych. Jednak¿e, gdy
uformuje siê na nich skrzeplina, pierwszym, nag³ym objawem mo¿e byæ w³aœnie zator têtnicy p³ucnej. Inn¹ postaci¹ s¹ zatory w œwietle cewnika, które mog¹ byæ przyczyn¹ jego niedro¿noœci, a nastêpnie obj¹æ procesem zakrzepowym œcianê ca³ego naczynia, pog³êbiaj¹c jego niedro¿noœæ. U dzieci wk³ucia centralne najczêœciej zak³adane s¹ do naczyñ górnej po³owy cia³a, st¹d zmiany z-z
rozwijaj¹ siê w dorzeczu ¿y³y g³ównej górnej.
Urazy
Uraz u osób doros³ych jest bardzo wa¿nym czynnikiem ryzyka wyst¹pienia powik³añ z-z. Uformowanie siê
materia³u zatorowego w przebiegu urazu wi¹¿e siê z przerwaniem ci¹g³oœci naczyñ krwionoœnych, zabiegami operacyjnymi, d³ugotrwa³ym unieruchomieniem, rzadziej wynaczynieniem siê szpiku (zator t³uszczowy). Mo¿liwoœæ
wyst¹pienia powik³añ jest tak wysoka, ¿e pomimo stosowana profilaktyki (doustnymi antykoagulantami), ryzyko
powstania zakrzepicy ¿y³ g³êbokich u osób doros³ych wynosi ponad 21% [45].
187
W przeciwieñstwie do doros³ych, ryzyko rozwoju zakrzepicy u dzieci po urazach jest bardzo niskie. Wi¹¿e siê
to nie tylko z protekcyjnym dzia³aniem niskiego poziomu
trombiny, ale tak¿e w³aœciw¹ dla dzieci zwiêkszon¹ ruchliwoœci¹, która znacznie skraca czas unieruchomienia.
Wg Andrew i wsp. dopiero znacznie przed³u¿aj¹ca
siê hospitalizacja z powodu urazu rdzenia krêgowego powoduje wzrost ryzyka choroby zakrzepowej nawet do 10%
[2]. Spoœród tej grupy dzieci (z zakrzepic¹ po urazach)
mo¿liwoœæ wyst¹pienia zatorowoœci p³ucnej jest niska i wynosi 0,000069%, wzrastaj¹c jedynie u dzieci z zaburzeniami neurologicznymi (pora¿enia koñczyn) po urazach
rdzenia krêgowego do 1,85% [46].
Do grupy pacjentów podwy¿szonego ryzyka rozwoju
choroby z-z nale¿¹ tak¿e dzieci z wrodzonymi wadami
serca. Powik³ania zakrzepowe mog¹ u nich powstaæ z powodu zaburzonej hemodynamiki krwi, obecnoœci obcych
materia³ów w formie ³at, kateterów czy po zabiegach operacyjnych (leczniczych, diagnostycznych – cewnikowania serca). Najczêœciej, wœród tej grupy chorych, ostry
zator têtnicy p³ucnej wystêpuje po zabiegu Fontana [47].
Inne
Do niezmiernie rzadkich nale¿¹ przypadki zatorowoœci p³ucnej niezwi¹zanej z obecnoœci¹ skrzepliny. Materia³em zatorowym mo¿e byæ: cia³o obce, masy guza, bakterii, grzybów, t³uszcz. Do specyfiki okresu dzieciêcego
nale¿y mo¿liwoœæ wyst¹pienia licznych, drobnych zatorów odga³êzieñ têtnicy p³ucnej, w przebiegu ciê¿kiego odwodnienia (choroby biegunkowe, ciê¿kie oparzenia) czy
w stanach d³ugotrwa³ego niedo¿ywienia [48].
Objawy kliniczne
Stan kliniczny oraz manifestacja objawów zale¿¹
w du¿ej mierze od choroby podstawowej towarzysz¹cej
pacjentowi, funkcji uk³adu kr¹¿enia i oddechowego oraz
rozleg³oœci zmian w p³ucach spowodowanych przez zator. St¹d te¿ objawy czêsto s¹ ró¿norodne i ma³o charakterystyczne, czego efektem mo¿e byæ opóŸnienie postawienia prawid³owego rozpoznania.
Zatorowoœæ p³ucna mo¿e mieæ przebieg ostry lub
przewlek³y. W przypadkach o ostrym przebiegu objawy
kliniczne czêsto s¹ wynikiem rozwiniêtego ju¿ wstrz¹su,
co w klinice pediatrycznej mo¿e byæ mylone ze wstrz¹sem septycznym. W przypadkach o przebiegu przewlek³ym najczêœciej stwierdzana jest: dusznoœæ, kaszel (czasami z krwiopluciem), tachypnoe, tachykardia, rzadziej
rzê¿enia i œwisty nad p³ucami.
Dusznoœæ wystêpuj¹ca w przebiegu zatorowoœci p³ucnej jest ma³o specyficzna, mo¿e byæ wy³¹cznie wysi³kowa,
ale tak¿e wystêpowaæ w spoczynku, mieæ charakter sta³y
b¹dŸ napadowy. W przypadkach obwodowej zatorowoœci
wystêpuje podra¿nienie i ból op³ucnej, ale objawy bólowe
w klatce piersiowej s¹ trudne do interpretacji szczególnie
u m³odszych dzieci. Izolowany, nag³y incydent dusznoœci
spowodowany jest zazwyczaj centraln¹ zatorowoœci¹
188
p³ucn¹ bez podra¿nienia op³ucnej. Do ma³o charakterystycznych nale¿¹ tak¿e takie objawy jak: podwy¿szona temperatura, niepokój, ko³atanie serca, omdlenia.
Nale¿y zaznaczyæ, ¿e czêœæ przypadków zatorowoœci
p³ucnej przebiega bezobjawowo, a rozpoznawana jest
dopiero podczas badañ autopsyjnych. Analizuj¹c retrospektywnie nag³e, niespodziewane zgony u dzieci, Byard
stwierdzi³, ¿e ZP by³a przyczyn¹ 8 zgonów spoœród 17
500 przebadanych autopsyjnie przypadków [49]. Monagle zaœ wykaza³ 7 przypadków ZP spoœród 69 nag³ych
niespodziewanych zgonów [40]. W przypadku powtarzaj¹cych siê licznych, niemych klinicznie incydentów zatorowoœci p³ucnej, dochodzi do powstania przewlek³ego
nadciœnienia p³ucnego, prowadz¹cego z kolei do powstania serca p³ucnego. Powik³anie to w klinice pediatrycznej
mo¿e byæ pierwszym objawem sk³aniaj¹cym do przeprowadzenia diagnostyki ró¿nicowej i rozpoznania ZP [50,51].
Do specyfiki okresu dzieciêcego nale¿y tak¿e fakt, ¿e
u dzieci objawy podstawowej, ciê¿kiej choroby czêsto dominuj¹ w obrazie klinicznym nawet, jeœli wyst¹pi³ masywny
zator.
Diagnostyka ró¿nicowa
Z powodu ma³o charakterystycznych i nieswoistych
objawów zator têtnicy p³ucnej u dzieci mo¿e byæ mylony
z: zapaleniem p³uc, astm¹ oskrzelow¹, obrzêkiem czy niedodm¹ p³uc.
Rozpoznanie
W ustaleniu prawid³owego rozpoznania u pacjentów
pediatrycznych pomocna jest analiza czynników ryzyka
oraz dotychczasowej historii choroby pacjenta. Badanie
przedmiotowe uk³adu oddechowego mo¿e byæ u czêœci
pacjentów prawid³owe.
Obecnie brak jest oddzielnych, stworzonych tylko dla
dzieci, standardów rozpoznawania zatorowoœci p³ucnej; s¹
one wzorowane na wytycznych dla doros³ych. Przez d³ugi
okres u doros³ych z³otym standardem by³a angiografia naczyñ p³ucnych. U dzieci, ze wzglêdu na du¿¹ inwazyjnoœæ,
metoda ta stosowana jest w wyj¹tkowych przypadkach.
Pierwszym stosowanym badaniem w rozpoznawaniu zatorowoœci p³ucnej, nadal rekomendowanym dla dzieci, jest
scyntygrafia perfuzyjna i wentylacyjna p³uc. Jest to badanie bezpieczne, czu³e, powtarzalne, powoduj¹ce stosunkowo nisk¹ dawkê napromieniania [2,52]. Obecnie, obok scyntygrafii do oceny ZP u dzieci, stosowana jest spiralna tomografia komputerowa. Wœród zalet badania tomograficznego nale¿y wymieniæ mo¿liwoœæ wizualizacji materia³u
zatorowego (w tym okreœlenie wielkoœci skrzepliny), a tak¿e innego rozpoznania, o ile wykluczono zatorowoœæ. Do
stron ujemnych tomografii nale¿y wysoka dawka napromieniania, potrzeba stosowania jodowych œrodków kontrastowych, a w przypadku obwodowego (dalej ni¿ rozga³êzienia subsegmentalne têtnicy p³ucnej) po³o¿enia skrzepliny mo¿e byæ badaniem niediagnostycznym.
Alergia Astma Immunologia 2007, 12(4): 184-190
MRI wykorzystywany jest do oceny naczyñ obwodowych, ale nie posiada pewnego miejsca w ocenie zatorowoœci.
Wynik gazometrii krwi têtniczej, spoœród badañ biochemicznych, nie nale¿y do decyduj¹cych o rozpoznaniu,
gdy¿ czêsto jest prawid³owy [53]. Oznaczanie stê¿enia
D-dimerów (produkt degradacji fibryny) jest metod¹ bardzo czu³¹, ale o ograniczonej swoistoœci. Podwy¿szone
stê¿enie (powy¿ej 500 µg/ml) z du¿ym prawdopodobieñstwem wskazuje na rozpuszczanie znajduj¹cej siê w organizmie skrzepliny, ale mo¿e tak¿e byæ spowodowane
innymi schorzeniami, jak nowotwory, stany zapalne. Prawid³owe stê¿enie D-dimer z du¿ym prawdopodobieñstwem pozwala natomiast wykluczyæ chorobê z-z [54].
Rozpoznanie zatorowoœci p³ucnej staje siê bardziej
czu³e po analizie wyników kilku badañ: stê¿enia D-dimer,
spiralnej tomografii komputerowej naczyñ p³ucnych, scyntygrafii perfuzyjnej i wentylacyjnej p³uc. Pomocnym badaniem dodatkowym oceniaj¹cym funkcjê prawej komory serca jest ECHO serca. U dzieci wybór badañ obrazowych w celu rozpoznawania zatorowoœci p³ucnej, czêsto
wymaga dostosowania do stanu pacjenta i przebiegu klinicznego choroby.
Leczenie
W piœmiennictwie niewiele jest prospektywnych, randomizowanych badañ, oceniaj¹cych skutecznoœæ i bezpieczeñstwo stosowania leczenia przeciwkrzepliwego u dzieci. W latach 1995-2004 podjêto próbê przeprowadzenia kilku
du¿ych badañ z randomizacj¹, dotycz¹cych leczenia choroby z-z u dzieci, jednak¿e czêœæ z nich zakoñczy³a siê niepowodzeniem, uniemo¿liwiaj¹c weryfikacjê postawionych
za³o¿eñ [57]. Publikowane na ³amach czasopisma “Chest”,
od 1995 roku, wytyczne rekomendowane przez American
College of Chest Phisician (ACCP) najdok³adniej opisuj¹ leczenie przeciwkrzepliwe u dzieci [55]. Jednak¿e
w rozdziale dotycz¹cym leczenia powik³añ z-z u dzieci wiêkszoœæ zaleceñ ma nadal stopieñ 1C (zalecenia œrednio silne) lub 2C (zalecenia bardzo s³abe).
Wg wytycznych VII ACCP Conference z 2004 roku
(ostatnia aktualizacja) zaleca siê [56]: w przypadku pierwszego epizodu zakrzepowo-zatorowego u dzieci powy¿ej
2 m.¿. podanie do¿ylne heparyny niefrakcjonowanej lub
heparyny niskocz¹steczkowej, pod kontrol¹ APTT, który
powinien byæ 2-2,5 razy wyd³u¿ony (aktywnoœæ anty-Xa
0,3-0,7j/ml) przez 5-10 dni; dawki heparyny: pocz¹tkowo
bolus 100-150 j.m/kg, a nastêpnie wlew ci¹g³y (lub iniekcje co 4 godz.) w zale¿noœci od APTT b¹dŸ heparyna
niskocz¹steczkowa co 12 godzin; u noworodków mo¿liwe jest odst¹pienie od prowadzenia terapii przeciwkrzepliwej, a jedynie monitorowanie choroby, z wyj¹tkiem sytuacji znacznego zagro¿enia dla poszczególnych organów
lub koñczyn.
Leki fibrynolityczne powinny byæ stosowane w udokumentowanych, ciê¿kich przypadkach zatorowoœci p³uc-
Wasilewska E, Ba³anda A, Kaczorowska-Haæ B i wsp. Zatorowoœæ p³ucna w wieku rozwojowym
nej. Obecnie u dzieci zalecany jest tkankowy aktywator
plazminogenu (tissue plasminogen activator – tPA), ale
dawkowanie i czas leczenia jest zindywidualizowany, bowiem brak jest dostatecznych badañ do opracowania
wytycznych stosowana tych leków u dzieci. Browne i wsp.
przeprowadzili badania prospektywne z zastosowaniem
tPA (0,5 mg/kg przez 6 godz.) uzyskuj¹c rozpuszczenie
skrzepliny u 13 z 20 dzieci [58]. Zen i wsp. podawa³ z kolei tPA 0,5 mg/kg przez godzinê, a nastêpnie 0,25 mg/kg
do rozpuszczenia skrzepliny lub wyst¹pienia powa¿nych
powik³añ, uzyskuj¹c rozpuszczenie u 16 z 17 dzieci [59].
Ograniczeniem do stosowania fibrynolityków jest czynne
krwawienie, stan po zabiegach chirurgicznych, nowotwory
oun. NajgroŸniejszym powik³aniem jest krwawienie do cun,
które u pacjentów doros³ych wystêpuje u ok.1% [59,60].
Inne powik³ania terapii to: krwawienia do p³uc, uk³adu
pokarmowego i moczowego [58,59,60].
Po przebytym incydencie choroby zatorowo-zakrzepowej profilaktyczne leczenie (podawanie doustnego antykoagulantu lub heparyny niskocz¹steczkowej) obejmuje okres 3-6 m-cy. Sta³e leczenie profilaktyczne zalecane
jest w przypadku nawrotu choroby z-z, nie zwi¹zanego
z wprowadzeniem cewnika do ¿y³y g³ównej. Obecnie brak
jest dostatecznych danych wskazuj¹cych na koniecznoœæ
stosowania profilaktyki pierwotnej u dzieci z cewnikiem
w ¿yle g³ównej. U dzieci z wrodzonymi trombofiliami zaleca siê profilaktycznie leki przeciwzakrzepowe, jeœli istnieje ryzyko do³¹czenia siê dodatkowych czynników ryzyka (np. zabieg operacyjny).
Piœmiennictwo
1. Goldhaber SZ, Visani L, de Rosa M i wsp. Acute pulmonary
embolism: clinical outcomes in the International Cooperative
Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet. 1999; 353:
1386-1389l.
2. Andrew A, Dawid M, Adams M i wsp. Venous thromboembolic
complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian
Registry of VTE. Blood. 1994; 83: 1251-7.
3. Babyn PS, Gahunia HK, Massicotte P. Pulmonary
thromboembolism in children Pediatr Radiol. 2005; 35(3): 258-74.
4. Levy DM, Massicotte MP, Harvey E i wsp. Thromboembolism
in paediatric lupus patients. Lupus. 2003; 12(10): 741-6.
5. Padmakumar B, Sun J, Satchithananthan G i wsp. Deep venous
thrombosis and pulmonary embolism following chickenpox. Ann
Trop Paediatr. 2004; 24: 271-4.
6. Góra K, Chlewicka I, Pruszczyk P. ¯ylna choroba zatorowozakrzepowa u 15-letniego chlopca z zespo³em
antyfosfolipidowym. Pol Arch Med Wew. 2004; 4(10): 12291233.
7. Mehls O, Andrassy K, Koderish J. Hemostasis and
thromboembolism in children with nephrotic syndrome.
Differences from adults. Pediatrics. 1987; 110(6): 862-867.
8. Hoyer P, Gouda S, Barthels M i wsp. Thromboembolic
complications in children with nephrotic syndrome. Acta Paediatr
Scan. 1986;.75(5): 804-810.
9. Pascual JMS Prakash UBS Development of pulmonary
hypertension after placement of a ventriculoarterial shunt. Mayo
Clin Proc. 1993; 68: 1177-1182.
189
Leczenie profilaktyczne w przypadku chorób serca,
po implantacji sztucznych zastawek, choroby Kawasaki
obejmuje u dzieci podawanie kwasu acetylosalicylowego. W pojedynczych przypadkach doniesiono tak¿e o stosowaniu filtrów (¿y³a g³ówna górna) oraz embolektomii
p³ucnej w leczeniu ZP [61].
Podsumowanie
Pomimo i¿ zatorowoœæ p³ucna nale¿y do jednostek
rzadko wystêpuj¹cych u dzieci, to w grupach szczególnego ryzyka (pacjenci z cewnikami centralnymi, koagulopatiami) powinna byæ brana pod uwagê w diagnostyce ró¿nicowej w przypadkach o nietypowych, nieswoistych objawach klinicznych ze strony uk³adu oddechowego. U pacjentów w wieku rozwojowym ciê¿ki stan ogólny, objawy
choroby podstawowej mog¹ maskowaæ objawy zatoru
w p³ucach.
U ca³kowicie zdrowych dot¹d m³odych osób, u których rozpoznano zatorowoœæ p³ucn¹ nale¿y poszukiwaæ
innych dodatkowych czynników ryzyka, szczególnie wrodzonych trombofilii. Poniewa¿ brak jest standardów rozpoznawania i leczenia zatorowoœci p³ucnej u dzieci, s¹ one
wzorowane na programach dla doros³ych, jednak¿e wymagaj¹ indywidualnej modyfikacji w poszczególnych przypadkach klinicznych. W leczeniu ¿ylnej choroby z-z zalecane s¹ leki przeciwkrzepliwe, a w ciê¿kich przypadkach
– fibrynolityczne.
10. Woodruff WW 3 rd, Merten DF, Wagner ML i wsp. Chronic
pulmonary emboliom in children. Radiology. 1986; 159: 511-514.
11. Nitschmann E. Berry L, Bridge S i wsp. Morphologic and biochemical features affecting and antithrombic properties of the
inferior vena cava of rabbit pups and adult rabbits. Pediatr Res.
1998; 43: 62-67.
12. Ferrari E. Baudouy M, Cerboni P i wsp. Clinical epidemiology
of venous thrombo-embolic disease. Results of a French
multicentre registry. Eur Heart J. 1997; 18: 685-91.
13. Sutor AH, Man V. Diagnosis of thromboembolic disease during
infancy and childhood Seminar Thromb Hemostasis. 1997; 23(3):
237-246.
14. Kothari SS, Varma S, Wasir HS. Thrombolytic therapy in infants
and children. Am Heart J. 1994; 127: 651-657.
15. Bernstein D, Coupey S, Schonberg K. Pulmonary embolism in
adolescent Am J Dis Child. 1886; 140: 667-71.
16. Chan AK, Deveber G, Monagle P i wsp. Venous thrombosis In
children. J Thromb Haemost. 2003; 1: 1443-1455.
17. Rohrer MJ, Cutler BS, MacDougall E i wsp Prospective study
of incidence of deep venous thrombosis In hospitalized children.
J Vas Surg. 1996; 24: 46-50.
18. Svensson PJ Dahlback B. Resistence to activated protein C as
a basis for venous thrombosis. N Engl J Med. 1994; 330: 517.
19. Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH i wsp. Ethnic distribution
of factor V Leiden in 4047 men i women: implications for venous
thromboembolism screening. Jama. 1997; 277: 1305-07.
190
20. Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H i wsp. Venous thrombosis
due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden
thrombophilia study. Lancet. 1993; 342: 1503-06.
21. Lewandowski K, Turowiecka Z, Ro¿ek M i wsp Czêstoœæ mutacji
Leiden, genu czynnika V u chorych na ¿ylna chorobê
zakrzepowo-zatorow¹: analiza 147 kolejnych przypadków. Acta
Haematol Pol. 1997; 28: 31-34.
22. Hagstrom JN, Walter J, Bluebond-Langner R i wsp. Prevalance
of the factor V Leiden mutation in children and neonates with
thromboembolic disease. J Pediatr. 1998; 133: 777-81.
23. Manco-Johnson M. Disorders of hemostasis in childhood: risk
factors for venous thromboembolism. Thromb Haemost. 1997;
78: 710-714.
24. Heller C, Schobess R, Kurnik K i wsp. Abdominal venous
thrombosis In neonates and infants: role of prothrombic risk
factors – a multicentre case-control study. For the Childhood
Thrombophilia Study Group. Br J Haematol. 2000; 111: 534-539.
25. Lewandowski K, Kwaœnikowski P, Ro¿ek M i wsp. Wrodzona
trombofilia w regionie wielkopolskim. Acta Haematol Pol. 2001;
32: 295-301.
26. Skotnicki AB, Sacha T. Zaburzenia krzepniêcia krwi. Kraków,
Medycyna Praktyczna 1997.
27. Vinazzer H. Hereditary and aquired antithrombin deficiency.
Semin Thromb Hemost. 1999; 25: 257-272.
28. Uderzo C, Faccini P, Rovelli A i wsp. Pulmonary
thromboembolism in childhood leukemia: 8-years expirience in a
pediatric hematology centem. J Clin Oncol. 1995; 13: 2805-2812.
29. Ba³anda A. Wystêpowanie nadkrzepliwoœci u dzieci leczonych
z powodu chorób rozrostowych uk³adu krwiotwórczego. Praca
doktorska Akademia Medyczna Gdañsk 2004.
30. Marraro G, Uderzo C, Marchi P i wsp. Acute respiratory failure
and pulmonary thrombosis In leukemic chidren. Cancer. 1991;
67: 696-702.
31. Chojnowski K The coagulopathy of acute lymphoblastic
leucaemia. Acta Hematol Pol. 2000; 31(4): 371-378.
32. Nowak-Gottl U, Ahlke E, Schulze-Westhoff P i wsp. Changes in
coagulation and fibrynolisis in childhood ALL: a two-step dose
reduction of one E. coli asparaginase preparation. Br J Hematol.
1996; 95: 123-126.
33. Wojtukowicz MZ, Sierko E. Jatrogenne powik³ania zatorowozakrzepowe u chorych nowotworowych; próby zapobiegania
i sposoby leczenia. Nowa Med. 2001; 5-6: 113-115.
34. Andrew M, Brooker LA. Haemostatic complications in renal
disorders of the young. Pediatr Nefrol. 1996; 10: 88-99.
35. Schlegel N. Thromboembolic risk and complications in nephrotic
children. Semin Thromb Hemost. 1997; 23: 271-280.
36. Bick RL Baker WF. Antiphospholipid syndrome and thrombosis.
Semin Thromb Hemost. 1999; 25: 333-350.
37. Manco-Johnson MJ, Nuss R. Lapus anticoagulant In children
with thrombosis. Am J Hematol. 1995; 48: 240-243.
38. Nuss R, Hays T, Chudgar U i wsp. Antiphospholipid antibodies
and coagulation regulatory protein abnormalities in children with
pulmonary emboli. J Pediatr Hematol Oncol. 1997; 19: 202-207.
39. Emery JL, Hilton HB. Lung and hurt complications of the
treatment of hydrocephaluis by ventriculostomy. Surgery. 1961;
50; 309-314.
40. Monagle P, Adams M, Mahoney M i wsp. Outcome of pediatric
thromboembolic disease: a report from the Canadian childhood
thrombophilia registry. Pediatr Res. 2000; 47: 763-6.
41. Andrew M, MarzinottoV, Pencharz P i wsp. A cross-sectional
study of catheter –related thrombosis In children receiving total
parental nutrition at home. J Pediatr. 1995; 126: 358-63.
Alergia Astma Immunologia 2007, 12(4): 184-190
42. Knofler R, Siegert E, Lauterbach I i wsp. Clinical importance of
prothrombotic risk factors in pediatric patients with malignancy
– impact of central venous lines. Eur J Pediatr. 1999; 158(suppl.
3): 147-150.
43. Molinari AC, Castagnola E, Mazzola C i wsp. Thromboembolic
complications related to indwelling central venous catheters in
children with oncological/hematological diseases: a retrospective
study of 362 catheters. Support Care Cancer. 2001; 9: 539-544.
44. Streif W, Andrew ME. Venous thromboembolic events in
pediatric patients. Diagnosis and management. Hematol Oncol
Clin North Am. 1998; 3: 1283-1312.
45. Burns GA, Cohn SM, Frumento RJ i wsp. Prospective ultrasound
evaluation of venous thrombosis In high- pisk trauma patients.
J. Trauma. 1993; 35: 405-8.
46. Mc Bride WJ, Gadowski GR, Kelner MS i wsp. Pulmonary
embolism in pediatric trauma patients. J Trauma. 1994; 37:
913-15.
47. Van Omen CH, Ottenkamp J, Lam J i wsp. The risk of
postthrombotic syndrome in children with congenital hart disease.
J Pediatr. 2002; 141: 582-586.
48. Berhson J (red.). Podrêcznik Pediatrii. Nelson Wydawnictwo
Naukowe PWN Warszawa 1996: 1251.
49. Byard RW, Cutz E. Sudden and unexpected death in infancy and
childhood due to pulmonary embolism. An autopsy study. Arch
Pathol Lab Med. 1990; 114: 142-144.
50. Croyle PH, Place RA, Hilgenberg AD. Massive pulmonary
emboliom in a high school wrestler. JAMA. 1979; 241: 827-828.
51. Worsley DF, Alami A. Comprehensive analysis of the results of
the PIOPED study. Prospective investigation of pulmonary
embolism diagnosis study. J Nucl Med. 1995; 36: 2380-2387.
52. The PIOPED Investigators (1990) Value of the ventilation/
perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the
prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis
(PIOPED). JAMA. 1990; 263: 2753-2759.
53. Place RC. Pulmonary embolism in the pediatric emergency
department. Clin Ped Emerg Med. 2005; 6: 244-252.
54. Perrier A. Diagnosis of pulmonary emboliom by a decision
analysis-based strategy including clinical probability, D-dimer
levels, and ultrasonography: a management study. Arch Intern
Med. 1996; 156: 531-6.
55. Michelson AD, Bovill E, Andrew M. Antithrombotic therapy
in children. Chest 1995; 108(Suppl.): 506-522.
56. Monagle P, Chan A, Chalmers E i wsp. Antithrombotic therapy
in children. Chest. 2004; 126(Suppl.3): 645-690.
57. Massicotte P, Sofronas M, de Veber G. Difficulties in performing
clinical trials of antithrombotic therapy in neonates and children.
Thromb Res. 2006; 118: 153-163.
58. Browne M, Newall F, Campbell J i wsp. Thrombolytic therapy
with tissuse plasminogen activator (tPA), analysis, of safety and
outcome in children. J Thromb Haemost. 2003; (Suppl. 1): 14881489.
59. Zenz W, Arlt F, Sodia S. Thrombolytic therapy in pediatric
patients. Thromb Haemost. 1997; 77: 132-4.
60. Gupta AA, Leader M, Andrew M i wsp. Safety and outcomes
of thrombolysis with tissuse plasminogen activator for treatment
of intravascular thrombosis in children. J Pediatr. 2001; 139:
682-8.
61. Khong PL, John PR. Technical aspects of insertion and removal
of an vena cava inferior IVC filter for prophylactic treatment of
pulmonary embolus. Pediatr Radiol. 1997; 27: 239-241.