Udział jądra konarowo-mostowego nakrywki w regulacji snu
advertisement
PRACA ORYGINALNA ISSN 1641–6007 Sen 2002, Tom 2, Nr 4, 109–119 SEN Udział jądra konarowo-mostowego nakrywki w regulacji snu paradoksalnego Participation of pedunculopontine tegmantal nucleus in regulation of paradoxical sleep Anita Nowacka Katedra Fizjologii Zwierząt Uniwersytetu Gdańskiego Abstract Participation of PPN in regulation of paradoxical sleep It is well documented that the pedunculopontine tegmental nucleus (PPN) is involved in various phenomena of the paradoxical sleep (PS). Lesion of PPN cholinergic neurons reduce PS-sleep, cortical activation, muscle atonia during PS-sleep, and PGO waves. Cholinergic stimulation of PPN evokes hippocampal theta rhythm — one of the tonic indicator of PS in rodents. Relative importance of PPN in the system of theta generation is unknown. Adres do korespondencji: Dr n. przyr. Anita Nowacka Katedra Fizjologii Zwierząt Uniwersytetu Gdańskiego ul. Kładki 24 80–822 Gdańsk tel.: (0 58) 301 94 34 faks: (0 58) 301 40 85 On the experimental model of the urethane anaesthetized male rats it was found that temporal inactivation of PPN by means of direct microinjection procaine completely blocked the hippocampal theta rhythm elicited by sensory stimulation GABA-ergic and glutamatergic neurone elements within PPN are involved in theta generation. It was found that glutamate and GABA-receptors agonist-muscimol while injected into PPN suppressed sensory-elicited theta. Opposit effect exerted intra-PPN administration of GABAA antagonist-bicuculline and NMDA receptor blocker-MK-801. Which indicates a crucial role of PPN in elicitation of the tonic indicator of PS — hippocampal theta rhythm. Key words: paradoxical sleep, pedunculopontine tegmental nucleus, hippocampal theta rhythm Podłoże morfologiczne powstawania snu paradoksalnego Poszukiwanie neuronalnych substratów, biorących udział w regulacji snu paradoksalnego (PS, paradoxical sleep), rozpoczęto w połowie ubiegłego wieku (w 1953 r.), po odkryciu tej fazy snu przez Aserinskiego i Kleitmana [1]. Dziś, po 50 latach badań, można stwierdzić, że regulacja snu paradoksalnego odbywa się przy udziale wieloośrodkowego systemu, którego funkcja jest wypadkową wpływu jego poszczególnych składowych. Za obszar krytyczny dla powstawania snu paradoksalnego uważa się grzbietową nakrywkę przedniego mostu, która otrzymuje projekcje ze wszystkich głównych jąder włączonych w kontrolę cyklu sen-czuwanie: serotonergicznych neuronów grzbietowego jądra szwu (DRN, dorsal raphe nuc- leus), noradrenergicznych komórek miejsca sinawego (LC, locus coeruleus), neuronów pola olbrzymiokomórkowego nakrywki (FTG, gigantocellular tegmental field), a także cholinergicznych neuronów leżących w okolicy jądra konarowo-mostowego nakrywki (PPN, pedunculopontine tegmental nucleus). Cała ta strefa wydaje się miejscem integracji wpływów neuronalnych, które zwrotnie oddziałują na siebie w procesie generacji cyklu sen wolnofalowy-sen paradoksalny [2]. Badania aktywności pojedynczych neuronów pozwoliły na wyróżnienie grupy cholinoceptywnych neuronów leżących w okolicy PPN, aktywnych jedynie podczas epizodów PS (neurony PSon), jak również neuronów jądra szwu i miejsca sinawego o minimalnej aktywności wyładowań podczas PS (neurony PS-off) [3, 4]. Uważa się, że neurony PS-off w okre- www.sen.viamedica.pl 109 SEN 2002, Tom 2, Nr 4 sie czuwania i snu wolnofalowego, przez swoje połączenia z komórkami przedniej nakrywki mostu, wywierają hamujące działanie na znajdujące się tam neurony PS-on [5]. Równowaga wpływów tych dwóch populacji neuronalnych decyduje o wystąpieniu i czasie trwania epizodów snu paradoksalnego oraz cykliczności występowania snu wolnofalowego i snu paradoksalnego. Udział jądra konarowo-mostowego nakrywki w regulacji snu paradoksalnego Na udział PPN w regulacji snu paradoksalnego po raz pierwszy zwrócił uwagę Jouvet w 1962 roku [6], jednak najwięcej dowodów potwierdzających to przypuszczenie uzyskano dopiero na przełomie lat 1980/1990. Wyniki badań z wykorzystaniem metod lezji elektrolitycznych, cytotoksycznych, transekcji mózgu, stymulacji farmakologicznej, metod elektrofizjologicznych oraz immunohistochemicznych, potwierdzają związek PPN zarówno z tonicznymi (desynchronizacja korowa, hipokampalny rytm theta), jak i fazowymi (fale mostowo-kolankowopotyliczne — PGO, ponto-geniculo-occipital waves, skurcze kloniczne mięśni, szybkie ruchy gałek ocznych) zjawiskami, będącymi wskaźnikami snu PS. Elektrolityczna lezja cholinergicznych neuronów PPN redukuje lub całkowicie eliminuje PS, aktywację korową, atonię mięśniową w czasie PS oraz fale PGO [7]. Iniekcja kwasu kainowego do PPN wywołuje aż 5-tygodniową supresję PS [8]. Podobny efekt pojawia się w wyniku hipoksji okołonarodzeniowej, która powoduje zmniejszenie liczby cholinergicznych komórek w PPN i skutkuje zaburzeniami PS [9]. Przeciwstawne efekty, a mianowicie istotne wydłużenie całkowitego czasu PS, na skutek wydłużenia czasu trwania poszczególnych jego epizodów, uzyskano po elektrycznej stymulacji tej okolicy [10]. Podobne działanie miała iniekcja egzogennego tlenku azotu [11] lub jego donora (SNAP, S-nitrosopenicillamine) do PPN [12], natomiast podanie blokera syntazy tlenku azotu powoduje znaczący (60%) spadek całkowitego snu PS [11, 12]. Związek PPN z PS potwierdzają również nowe metody anatomii czynnościowej, dzięki którym wykazano, że indukcja PS przez iniekcję cholinomimetyków do przyśrodkowej części tworu siatkowatego mostu wywołuje wzrost ekspresji protoonkogenu c-fos w PPN. Ekspresja c-fos, który jest wskaźnikiem wzbudzenia neuronalnego, trwa tak długo, jak faza PS [13]. Udział jądra konarowo-mostowego nakrywki w regulacji hipokampalnego rytmu theta, jednego z tonicznych wskaźników PS Iniekcja związków cholinomimetycznych do PPN indukuje kilka fizjologicznych wskaźników PS: desynchronizację korową, fale PGO, szybkie ruchy gałek ocznych, atonię mięśniową oraz najważniejszy toniczny 110 wskaźnik PS — hipokampalny rytm theta. Hipokampalny rytm theta jest najlepiej zsynchronizowanym wzorcem EEG, rejestrowanym w formacji hipokampalnej mózgu ssaków, wyraźnie odróżniającym się od innych form aktywności EEG. Jego amplituda może dochodzić nawet do 2000 mV. U gryzoni zakres częstotliwości tego rytmu wynosi 3–12 Hz (ryc. 1). Generowany jest przez struktury leżące poza formacją hipokampalną (ryc. 2). Najszerzej przyjęty model generacji rytmu theta uwzględnia funkcjonalne powiązanie tworu siatkowatego pnia mózgu przyśrodkowej przegrody tylnego podwzgórza oraz formacji hipokampalnej [14]. W postulowanym, wielopoziomowym modelu regulacji rytmu theta zarówno aktywność przegrody [15], struktury ściśle powiązanej anatomicznie i funkcjonalnie z formacją hipokampa, jak i podwzgórza, kodującego częstotliwość tego rytmu [16], są modulowane przez wstępujące drogi z pnia mózgu, traktowanego jako właściwy i pierwotny rozrusznik opisywanej aktywności. Pierwsze badania weryfikujące takie przypuszczenie przeprowadzono już w latach 60. i dowiedziono, że iniekcja związków cholinomimetycznych w okolice pnia mózgu wywołuje sen paradoksalny, którego indykatorem, przynajmniej u gry- Rycina 1. Hipokampalny rytm theta u szczura; kalibracja; 1s, 250 mV Rycina 2. System generacji i regulacji hipokampalnego rytmu theta PPN — jądro konarowo-mostowe; RPO — jądro przednie mostu; PH — tylne podwzgórze; SuM — jądro nadsuteczkowate; MS — przegroda przyśrodkowa; mfb — pęczek przyśrodkowy przodomózgowia www.sen.viamedica.pl Anita Nowacka, Udział PPN w regulacji snu paradoksalnego zoni, jest hipokampalny rytm theta [17]. Lata 70. przyniosły kolejne dowody na udział pnia mózgu w polowej aktywności oscylacyjnej hipokampa. Wykazano, że elektryczne drażnienie tworu siatkowatego wywołuje hipokampalny rytm theta [18, 19]. Badania przeprowadzone w późniejszych latach pozwoliły na precyzyjną lokalizację obszarów pnia mózgu zaangażowanych w jego regulację. Spośród wielu jąder siatkowatych pnia mózgu bezpośredni związek z rytmem theta udowodniono dla: jądra przedniego mostu (RPO, nucleus pontis oralis) [20] oraz jądra siatkowatego nakrywki (RTG, nucleus reticularis tegmenti) [21, 22]. Z jąder tych pobudzenie jest przekazywane przez tylne podwzgórze i przyśrodkową przegrodę do hipokampa. W 1993 roku Vertes i wsp. [23] po raz pierwszy wykazali, że nasilenie transmisji cholinergicznej również w innym jądrze siatkowatym pnia mózgu — jądrze konarowo-mostowym nakrywki (ryc. 3) — wywołuje rytm theta w hipokampie. Sugerowałoby to istotny wpływ tej struktury na aktywność elektryczną hipokampa. Niepoznana pozostaje jednak relatywna waga PPN w systemie regulacji rytmu theta z pnia mózgu. Vertes i wsp. [23] utrzymują, że PPN jest strukturą podrzędną, która działa poprzez odhamowanie głównego generatora zlokalizowanego w jądrze przednim mostu, natomiast Kinney i wsp. [24] wskazują raczej na pierwotną rolę PPN w regulacji rytmu theta. W pracy Nowackiej i wsp. [25] oceniono wpływ okresowego zablokowania czynności PPN na możliwość generacji rytmu theta. W tym celu u szczurów po podaniu narkozy uretanowej zastosowano bezpośrednie, jednostronne iniekcje prokainy do PPN i rejestrowano aktywność elektryczną hipokampa na tle stymulacji czuciowej (ucisk nasady ogona, tail-pinch), która jest klasycznym sposobem indukcji rytmu theta [26]. Prokaina jest anastetykiem, działającym jako niespecyficzny bloker kanałów sodowych [27] i jest często stosowana do mapowania struktur ośrodkowych związanych z regulacją rytmu theta [28]. Stwierdzono, że jednostronne iniekcje proka- Rycina 3. Jądro konarowo-mostowe nakrywki (PPN) widoczne na przekroju strzałkowym mózgu szczura (wg [45]) SEN iny do PPN spowodowały całkowite obustronne zablokowanie możliwości wywołania rytmu theta efektywną dotąd stymulacją czuciową i obniżenie (o 60%) maksymalnej mocy sygnału w paśmie theta (ryc. 4). Pozytywny wynik doświadczenia z prokainą zrodził następne pytanie o swoistość transmiterową wpływu PPN na rytm theta. Jądro PPN jest zbudowane z neuronów, należących do różnych układów transmiterowych, z czego najliczniejsze są neurony cholinergiczne, glutaminergiczne i interneurony GABA-ergiczne [29, 30]. Znaleziono w nim znaczną liczbę receptorów dla kwasu glutaminowego oraz g-aminomasłowego (GABA) [30, 31]. Udział głównego, cholinergicznego układu transmiterowego PPN w regulacji aktywności polowej hipokampa wykazali Vertes i wsp. [23]. W pracy Nowackiej i Trojniar [32] zajęto się dwoma innymi, dużymi układami transmiterowymi PPN: układem glutaminergicznym i GABA-ergicznym, których ewentualny udział w regulacji rytmu theta pozostawał całkowicie nieznany. Wpływ bezpośredniego podania do PPN agonisty (muscimol) i antagonisty (bikukulina) receptora GABAA oraz agonisty (kwas glutaminowy) i antagonisty (MK-801) receptora glutaminergicznego typu NMDA (N-methyl-d-aspartate) badano, wykorzystując model doświadczalny uretanizowanego szczura, u którego rytm theta wywoływano przez stymulację czuciową. Oba typy receptorów są obecne w PPN [30, 31]. Stwierdzono, że jednostronna iniekcja muscimolu spowodowała obustronne obniżenie mocy sygnału w paśmie theta (3,5–7,5 Hz) oraz ipsilateralny wzrost (o 100%) mocy sygnału w paśmie delta (0–3 Hz) (ryc. 5). Podobnie, jednostronna iniekcja kwasu glutaminowego spowodowała obustronne obniżenie maksymalnej mocy sygnału w paśmie theta oraz dramatyczny (250%) wzrost mocy sygnału w paśmie delta (ryc. 6). Przeciwstawne efekty uzyskano po zastosowaniu blokerów GABA- i glutaminergicznych. Podanie bikukuliny spowodowało pojawianie się obustronnie epizodów rytmu theta (bez konieczności stymulacji czuciowej), trwających około 15 minut (ryc. 7). Zarówno spontaniczny, jak i indukowany rytm theta charakteryzowały się wyższą (o 1 Hz) częstotliwością po podaniu bikukuliny niż w warunkach kontrolnych przed iniekcją. Ponadto zanotowano obustronny wzrost mocy sygnału w paśmie 0–3 Hz i 8–16 Hz. Iniekcja MK-801 wywołała obustronny wzrost mocy sygnału w pasmach 3,5–7,5 Hz i 8–16 Hz (ryc. 8). Uzyskane wyniki wskazują, że neurony okolicy PPN odgrywają kluczową rolę w systemie regulacji rytmu theta, gdyż zablokowanie jego aktywności przez bezpośrednie iniekcje prokainy powoduje supresję rytmu theta. Depresyjny wpływ na aktywność polową w paśmie theta mają neurony i/lub receptory glutaminergiczne i GABA-ergiczne okolicy PPN, gdyż ich okresowe pobudzenie (kwas glutaminowy, muscimol) powoduje supresję rytmu theta, natomiast zablokowanie receptora NMDA (MK-801) i GABAA (bikukulina) wywołuje wzrost www.sen.viamedica.pl 111 SEN 2002, Tom 2, Nr 4 Rycina 4. Supresja rytmu theta po jednostronnej iniekcji prokainy (PROK) do PPN; widma mocy FFT dotyczą przedstawionych zapisów EEG mocy i częstotliwości rytmu theta oraz spontaniczne epizody tego rytmu. W przedstawionych doświadczeniach inhibicja wszystkich systemów neurotransmiterowych PPN za pomocą prokainy spowodowała całkowitą blokadę rytmu theta. Oznacza to, że PPN jest strukturą równie krytyczną dla synchronicznej aktywności elektrycznej hipokampa, jak klasyczne uznane struktury, do których należą: jądro nadsuteczkowate, tylne podwzgórze czy przyśrodkowa przegroda [33–35]. Wpływ PPN na aktyw- 112 ność polową hipokampa jest najprawdopodobniej pośredni, na przykład przez interakcje z RPO. Jądro konarowo-mostowe ma również bezpośrednie połączenia z kompleksem przyśrodkowa przegroda/pęczek przekątny Broca (ryc. 2) [36], co należałoby uwzględnić przy rozważaniu prawdopodobnych mechanizmów wpływu PPN na aktywność polową hipokampa. Można brać pod uwagę, że iniekcja prokainy do PPN spowodowała zahamowanie pobudzającego wpływu tego jądra na neurony przegrody, co objawiło się supresją hipokampalnego rytmu www.sen.viamedica.pl Anita Nowacka, Udział PPN w regulacji snu paradoksalnego SEN Rycina 5. Obniżenie mocy sygnału w paśmie theta oraz obniżenie amplitudy i synchroniczności hipokampalnego sygnału EEG po jednostronnej iniekcji muscimolu (MUSC) do PPN; widma mocy FFT dotyczą przedstawionych zapisów EEG www.sen.viamedica.pl 113 SEN 2002, Tom 2, Nr 4 Rycina 6. Desynchronizacja hipokampalnego rytmu theta po jednostronnej iniekcji kwasu glutaminowego (GLU) do PPN; widma mocy FFT dotyczą przedstawionych zapisów EEG 114 www.sen.viamedica.pl Anita Nowacka, Udział PPN w regulacji snu paradoksalnego SEN Rycina 7. Spontaniczne (nieindukowane stymulacją czuciową) epizody rytmu theta (ST) oraz wzrost częstotliwości rytmu indukowanego (IT) po jednostronnej iniekcji bikukuliny do PPN; widma mocy FFT dotyczą przedstawionych zapisów EEG www.sen.viamedica.pl 115 SEN 2002, Tom 2, Nr 4 Rycina 8. Wzrost synchronizacji i częstotliwości hipokampalnego sygnału EEG w paśmie theta po jednostronnej iniekcji MK-801 do PPN. Widma mocy FFT dotyczą przedstawionych zapisów EEG 116 www.sen.viamedica.pl Anita Nowacka, Udział PPN w regulacji snu paradoksalnego theta. Podobny skutek wywołuje inaktywacja prokainowa/uszkodzenie przyśrodkowej przegrody [37, 38]. Nie można wykluczyć, że regulacja rytmu theta z poziomu PPN odbywa się także przez kompleks przyśrodkowa przegroda/pęczek przekątny Broca. Pobudzenie układu GABA-ergicznego i glutaminergicznego PPN wywołało (podobnie jak w wypadku prokainy) blokadę rytmu theta. Jądro konarowo-mostowe zawiera dużą liczbę neuronów należących do tych układów [29, 30]. Podanie muscimolu wywołało supresję rytmu theta i indukcję hipokampalnych fal delta. Przyjmując, że gęstość receptorów GABAA jest większa na interneuronach GABA-ergicznych, można sądzić, że muscimol sprzyjał depolaryzacji cholinergicznej populacji komórek PPN i w ten sposób uniemożliwił wywołanie rytmu theta. W widmie mocy hipokampalnego sygnału EEG supresji rytmu theta towarzyszył wzrost mocy sygnału w paśmie delta. Podanie kwasu glutaminowego wywołało również zahamowanie rytmu theta oraz miało największy spośród stosowanych środków wpływ na fale delta. Przypuszcza się, że populacja komórek glutaminergicznych moduluje aktywność cholinergicznych neuronów PPN [39, 40]. Można więc sądzić, że kwas glutaminowy wywołał depolaryzację cholinergicznych komórek w tym jądrze i, podobnie jak muscimol, uniemożliwił wywołanie rytmu theta. Wzrost aktywności glutaminergicznej w PPN może oddziaływać supresyjnie na hipokampalny rytm theta przez: SEN 1. Jądro przednie mostu, którego pobudzenie jest niezbędne do uwolnienia rytmu theta [23, 41]; 2. Pobudzenie noradrenergicznego miejsca sinawego (wzrost aktywności komórek tego jądra powoduje supresję snu paradoksalnego) [42]; 3. Pobudzenie (hamującego oscylacyjną aktywność hipokampa) jądra środkowego szwu [43]. Garcia-Rill [44] również zwraca uwagę na udział tych struktur w regulacji synchronicznej aktywności hipokampa postulując, że interakcja jądra przedniego mostu, miejsca sinawego, jądra środkowego szwu jest niezbędna w regulacji rytmu theta i delta. Ponadto autor uważa, że rytmogenne jądra funkcjonują wspólnie dzięki spajającemu ich aktywność jądru PPN. Podsumowując, regulacja hipokampalnego rytmu theta odbywa się przy kompleksowym współdziałaniu wielu struktur zlokalizowanych w całym pniu mózgu oraz między- i przodomózgowiu. Każda struktura włączona w regulację synchronicznej aktywności hipokampa reprezentuje tylko jedną składową obszernego systemu wstępującego. Stopniowo udaje się poznać organizację i hierarchię tych systemów. W niniejszej pracy wykazano, że jądro PPN jest krytyczną składową w rozległym systemie regulującym hipokampalny rytm theta. Wydaje się, że dalszą perspektywą badawczą będzie poznanie wzajemnych relacji czynnościowych pomiędzy poszczególnymi elementami złożonego systemu regulacji rytmu theta w hipokampie. Streszczenie Udział PPN w regulacji snu paradoksalnego Wiele dowodów wskazuje na udział jądra konarowo-mostowego nakrywki (PPN) w regulacji snu paradoksalnego (PS). Wyniki badań z wykorzystaniem metod lezji elektrolitycznych, cytotoksycznych, transekcji mózgu oraz stymulacji farmakologicznej potwierdzają związek PPN zarówno z tonicznymi (desynchronizacja korowa, hipokampalny rytm theta), jak i fazowymi (fale PGO, skurcze kloniczne mięśni, szybkie ruchy gałek ocznych) zjawiskami, będącymi wskaźnikami snu PS. Iniekcja kwasu kainowego do PPN wywołuje kilkutygodniową supresję snu PS, natomiast obustronna elektrolityczna lezja PPN, uszkadzająca około 90% komórek cholinergicznych tej struktury, redukuje liczbę epizodów PS oraz eliminuje szybkie ruchy gałek ocznych. Podobny efekt pojawia się w wyniku hipoksji okołonarodzeniowej, która powoduje zmniejszenie liczby cholinergicznych komórek (grupa ACh5) w PPN. Po iniekcji egzogennego tlenku azotu lub jego donora (SNAP) do PPN istotnie wydłużył się całkowity czas snu PS na skutek wydłużenia czasu trwania poszczególnych jego epizodów, podanie blokera syntazy tlenku azotu powodowało znaczące (60%) skrócenie całkowitego czasu snu PS. Iniekcja związków cholinomimetycznych do PPN wywołuje kilka fizjologicznych wskaźników PS: desynchronizację korową, fale PGO, hipokampalny rytm theta, szybkie ruchy gałek ocznych, atonię mięśniową. Epizody rytmu theta u uretanizowanych zwierząt pojawiają się już 2 minuty po iniekcji karbacholu do PPN i trwają około 13 minut. W cyklu doświadczeń, dotyczących uretanizowanych szczurów, badano udział PPN oraz jego dwóch dużych układów transmiterowych: glutaminergicznego i GABA-ergicznego w generacji rytmu theta 2 (atropinowrażliwy, anestetykooporny występujacy w fazie PS u gryzoni). Posługując się metodą bezpośrednich mikroiniekcji domózgowych, stwierdzono, że okresowe zablokowanie czynności PPN za pomocą prokainy powoduje supresję rytmu theta wywołaną stymulacją sensoryczną. Depresyjny wpływ na aktywność polową hipokampa w paśmie theta miało także podanie agonistów receptorów glutaminergicznych i GABA-ergicznych (mikroiniekcje odpowiednio kwasu glutaminowego i muscimolu). Supresja rytmu theta przejawiała się około 50-procentowym spadkiem mocy sygnału w paśmie theta, bez zmian jego częstotliwości. Zablokowanie receptora NMDA i GABAA (mikroiniekcje odpowiednio MK-801 i bikukuliny) spowodowało nasilenie aktywności polowej hipokampa w paśmie theta, przejawiające się 30-procentowym wzrostem mocy i 1-hercowym wzrostem częstotliwości rytmu theta oraz występowa- www.sen.viamedica.pl 117 SEN 2002, Tom 2, Nr 4 niem spontanicznych epizodow tego rytmu (szczególnie licznych i długich po podaniu bikukuliny). Stymulacja glutaminergiczna i GABA-ergiczna PPN wywołała jednocześnie bardzo silny (w wypadku kwasu glutaminowego osiągający 250%) wzrost mocy sygnału hipokampalnych fal delta. Wyniki te wskazują na krytyczne znaczenie PPN w generacji hipokampalnego rytmu theta 2, będącego wskaźnikiem snu paradoksalnego, a także na udział tego jądra w indukcji snu wolnofalowego. Słowa kluczowe: sen paradoksalny, jądro konarowo-mostowe nakrywki, hipokampalny rytm theta Piśmiennictwo 1. Aserinsky E., Kleitman N. Regularly occuring periods of eye motolity, and concomitant phenomena during sleep. Science 1953; 118: 273–274. 2. Hobson J.A., Mc Carley R.W., Wyzinski P.W. Sleep cycle oscillation: reciprocal discharge by two brainstein neuronal groups. Science 1975; 189: 55–58. 3. Hobson J.A., Lydic R., Baghdoyan H.A. Evolving concepts of sleep cycle generation: from brain centers to neuronal populations. Behav. Brain Sci. 1986; 9: 371–448. 4. McGinty D.J., Drucker-Colin R. Sleep mechanisms: Biology and control of REM sleep. Int. Rev. Neurobiol. 1982; 23: 391–436. 5. Mitani A., Ito K., Hallanger A.E., Wainer B.H., Kataoka K., McCarley R.W. Cholinergic projection from laterodorsal and pedunculopontine tegmental nuclei to the pontine gigantocellular tegmental field in the cat. Brain Res. 1988; 541: 397–402. 6. Jouvet M. Recherches sur les structures nerveuses et les mechanismes responsales des differentes du sommeil physiologique. Arch. Ital. Biol. 1962; 100: 125–206. 7. Shiromani P.J., Armstrong D.M., Berkowitz A., Jeste D.V., Gillin J.C. Distribution of acetyltransferase immunoreactive somata in the feline brainstem: implications for REM sleep generation. Sleep 1988; 11: 1–16. 8. Webster H.H., Jones B.E. Neurotoxic lesions of the dorsolateral pontomesencephalic tegmentum-cholinergic cell area in the cat. II. Effects upon sleep-waking states. Brain Res. 1988; 458: 285–302. 9. Tanaka H., Takahashi S., Miyamoto A., Oki J., Cho K., Okuno A. Effects of neonatal hypoxia on brainstem cholinergic neurons — pedunculopontine nucleus and laterodorsal tegmental nucleus. Brain Dev. 1995; 17: 264–270. 10. Thakkar M., Portas C., McCarley R.W. Chronic low-amplitude electrical stimulation of laterodorsal tegmental nucleus of freely moving cats increases REM sleep. Brain Res. 1996; 723: 223–227. 11. Hars B. Endogenous nitric oxide in the rat pons promotes sleep. Brain Res. 1999; 816: 209–219. 12. Datta S., Patterson E.H., Siwek D.F. Endogenous and exogenous nitric oxide in the pedunculopontine tegmentum induces sleep. Synapse 1997; 27: 69–78. 13. Shiromani P.J., Malik M., Winston S., McCarley R.W. Time course of Fos-like immunoreactivity associated with cholinergically induced REM sleep. J. Neurosci. 1995; 15: 3500–3508. 14. Bland B.H., Oddie S.D. Anatomical, electrophysiological and pharmacological studies of ascending brainstem hippocampal synchronizing pathways. Neurosci. Biobehav. Rev. 1998; 22: 259–273. 15. Bland B.H., Oddie S.D., Colom L.V., Vertes R.P. The extrinsic modulation of medial septal cell discharges by the ascending brainstem hippocampal synchronizing pathway. Hippocampus 1994; 4: 649–660. 16. Oddie S.E., Bland B.H., Colom L.V., Vertes R.P. The midline posterior hypothalamic region comprises a critical part of the ascending brainstem hippocampal synchronizing pathway. Hippocampus 1994; 4: 454–473. 17. George R., Haslett W.L., Jenden D.J. A cholinergic mechanism in the brainstem reticular formation: induction of paradoxical sleep. Int. J. Neuropharmacol. 1964; 3: 541–552. 118 18. Apostol G., Creutzfeld O.D. Crosscorrelation between the activity of septal units and hippocampal EEG activity during arousal. Brain Res. 1974; 67: 65–75. 19. Klemm W.R. Effects of electrical stimulation of brainstem reticular formation on hippocampal theta rhythm and muscle activity in unanaesthetized, cervical-, and midbrain-transected rats. Brain Res. 1972; 41: 331–344. 20. Vertes R.P. An analysis of ascending brainstem systems involved in hippocampal synchronization and desynchronization. J. Neurophysiol. 1981; 46: 1140–1159. 21. Bourgin P., Escourrou P., Gaultier C., Andrien J. Induction of rapid eye movement sleep by carbachol infusion into the pontine reticular formation in the rat. Neuroreport 1995; 6: 532–536. 22. Vertes R.P. Brain stem generation of hippocampal EEG. Prog. Neurobiol. 1982; 19: 159–186. 23. Vertes R.P., Colom L.V., Fortin W.J., Bland B.H. Brain stem sites for carbachol elicitation of the hippocampal theta rhythm in the rat. Exp. Brain Res. 1993; 96: 419–429. 24. Kinney G.G., Vogel G.W., Feng P. Brainstem carbachol injections in the urethane anesthetized rat produce hippocampal theta rhythm and cortical desynchronization: a comparison of pedunculopontine tegmental versus nucleus pontis oralis injection. Brain Res. 1998; 809: 307–313. 25. Nowacka A., Jurkowlaniec E., Trojniar W. Microinjection of procaine into the pedunculopontine tegmental nucleus suppresses hippocampal theta rhythm in urethane-anesthetized rats. Brain Res. Bull. 2002; 58: 379–386. 26. Bland B.H. The physiology and pharmacology of hippocampal formation theta rhythms. Prog. Neurobiol. 1986; 26: 1–54. 27. Malpeli J.G., Schiller P.H. A method of reversible inactivation of small regions of brain tissue. J. Neurosci. Methods 1979; 1: 143–151. 28. Kirk I.J., McNaughton N. Mapping the differential effects of procaine on frequency and amplitude of reticularly elicited hippocampal rhythmical slow activity. Hippocampus 1993; 3: 517–526. 29. Clements J.R., Grant S. Glutamate-like immunoreactivity in neurons of the laterodorsal tegmental and pedunculopontine nuclei in the rat. Neurosci. Lett. 1990; 120: 70–73. 30. Jones B.E. The relationship among acetylcholine and norepinephrine and GABA neurons within the pons of the rat. Anat. Rec. 1989; 223: 57–60. 31. Spann B.M., Grofova I. Cholinergic and non-cholinergic neurons in the rat PPN. Anat. Embriol. 1992; 1896: 215–227. 32. Nowacka A., Trojniar W. Influence of GABA-ergic and glutamatergic transmission in the pedunculopontine tegmental nucleus on hippocampal theta activity. Eur. J. Neurosci. 2000; 12: 80. 33. Colom L.V., Richard D., Bland B.H. Hippocampal formation neurons code the level of activation of the cholinergic septohippocampal pathway. Brain Res. 1987; 410: 12–20. 34. McNaughton N., Logan B., Panickar K.S. i wsp. Contribution of synapses in the medial supramammillary nucleus to the frequency of hippocampal theta rhythm in freely moving rats. Hippocampus 1995; 5: 534–545. 35. Gołębiewski H., Eckersdorf B., Konopacki J. The effect of intraseptal procaine injection on hippocampal theta in freely moving cat. Brain Res. Bull. 1999; 49: 407–412. 36. Woolf N.J., Butcher L.L. Cholinergic systems in the rat brain. III. Projections from the pontomesencephalic tegmentum to the thalamus, rectum, basal ganglia and basal forebrain. Brain Res. Bull. 1986; 16: 603–637. www.sen.viamedica.pl Anita Nowacka, Udział PPN w regulacji snu paradoksalnego 37. Smythe J.W., Colom L.V., Bland B.H. The extrinsic modulation of hippocampal theta depends on the coactivation of cholinergic and GABA-ergic medial septal inputs. Neurosci. Biobehav. Rev. 1992; 16: 289–308. 38. Lawson V.H., Bland B.H. The role of the septohippocampal pathway in the regulation of hippocampal field activity and behavior: analysis by the intraseptal microinfusion of carbachol, atropine, and procaine. Exp. Neurol. 1993; 120: 132– –144. 39. Inglis W.L., Winn P. The pedunculopontine tegmental nucleus: where the striatum meets the reticular formation. Prog. Neurobiol. 1995; 47: 1–29. 40. Lanca J.A., Sanelli T.R., Corrigall W.A. Nicotine-induced fos expression in the pedunculopontine mesencephalic tegmentum in the rat. Neuropharmacology 2000; 39: 2808–2817. SEN 41. Nunez A., de Andreas I., Garcia-Austt E. Relationships of nucleus reticularis pontis oralis neuronal discharge with sensory and carbachol evoked hippocampal theta rhythm. Exp. Brain Res. 1991; 87: 303–308. 42. Rasmussen K., Morilak D.A., Jacobs B.L. Single unit activity of locus coeruleus in the freely moving cat. I. During naturalistic behaviors and in response to simple and complex stimuli. Brain Res. 1986; 371: 324–334. 43. Monti J.M., Monti D. Role of dorsal raphe nucleus serotonin 5-HT1A receptor in the regulation of REM sleep. Life Sci. 2000; 66: 1999–2012. 44. Garcia-Rill E. The pedunculopontine nucleus. Prog. Neurobiol. 1991; 36: 363–389. 45. Paxinos G., Watson Ch. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. Academic Press, San Diego 1998. www.sen.viamedica.pl 119
