czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 2/2003 Nr 4(5)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Hypogonadyzm hypogonadotropowy u młodych mężczyzn – diagnoza
i leczenie
Young male patients with hypogonadotropic hypogonadism – diagnosis
and treatment
1
1
2
Artur Wdowiak, 1Szymon Bakalczuk, 1, 2Grzegorz Bakalczuk, 1Artur Mroczkowski, 1Grzegorz Jakiel
Klinika Rozrodczości i Andrologii Akademii Medycznej w Lublinie
Zakład Immunologii Klinicznej Akademii Medycznej w Lublinie
Adres do korespondencji: Artur Wdowiak, Klinika Rozrodczości i Andrologii AM, ul. Staszica 16, 20–081 Lublin, tel. (81) 53 246 19, fax: (81) 53 294 86,
e-mail: [email protected]
Słowa kluczowe: hypogonadyzm hypogonadotropowy, niepłodność
Key words: hypogonadotropic hypogonadism, male infertility
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
Wstęp. Hypogonadyzm hypogonadotropowy stanowi jedną z przyczyn męskiej niepłodności. Podjęcie odpowiedniego,
wczesnego leczenia tego schorzenia daje szansę posiadania potomstwa mężczyznom nim obciążonym. W związku
z faktem, iż terapia jest długotrwała oraz podejmowana wcześnie, problem tego schorzenia obejmuje działania
lecznicze zarówno pediatrów, jak i andrologów.
Materiał i metody. W pracy przedstawiono alternatywne metody leczenia hypogonadyzmu hypogonadotropowego,
analizując przebieg terapii 22 pacjentów prowadzonych od 16 roku życia przez Poradnię Przykliniczną
Kliniki Rozrodczości i Andrologii AM w Lublinie. Porównano efekty stosowania pochodnych testosteronu i
urogonadotropinami.
Wyniki i wnioski. Stwierdzono występowanie podobnych efektów stosowania obu terapii w zakresie uzyskania
drugo- i trzeciorzędowych cech płciowych u pacjentów. W grupie pacjentów leczonych urogonadotropinami uzyskano
parametry nasienia pozwalające na posiadanie potomstwa. Mężczyźni stosujący pochodne testosteronu nie mieli
plemników w ejakulacie. Wykazano, że terapia gonadotropinami jest bardziej skuteczna w terapii hypogonadyzmu
hypogonadotropowego młodych mężczyzn.
Introduction. Hypogonadotropic hypogonadism is one of the reasons of male infertility. Early beginning of
appropriate treatment of this illness gives chances of having children for men with hypogonadotropic hypogonadism.
Since treatment of this illness takes a very long time and begins at a very young age, the problem of curing
hypogonadotropic hypogonadism concerns both pediatricians and andrologists.
Material and methods. In this study alternative methods of treatment of hypogondotropic hypogonadism were
discussed, by analysing the therapy process of 22 patients who were treated from 16 years of age in the Clinic of the
Vol. 2/2003, Nr 4(5)
43
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 2/2003;4(5):43-46
Department of Reproduction and Andrology of the University School of Medicine in Lublin. The effects of using
derivatives of testosterone and urogonadotropins were compared.
Results and conclusions. Similar effects of using both therapies were found in obtaining secondary and third-rate
genital features in male patients. In group of patients who were treated by urogonadotropins, semen parameters which
enable patients to have children were obtained. Male patients who were treated by derivatives of testosterone do not
have spermatozoons in eiaculate. It was indicated that therapy of urogonadotropins is more efficient in treatment of
young male with hypogonadotropic hypogonadism.
Wstęp
Hypogonadyzm hypogonadotropowy stanowi
jedną z przyczyn męskiej niepłodności. Podjęcie
odpowiedniego wczesnego leczenia stwarza możliwości posiadania potomstwa mężczyznom obciążonym tą chorobą. Właściwy dobór terapii daje szansę uniknięcia konieczności stosowania wysoko zaawansowanych i kosztownych technik wspomaganego rozrodu, jak ICSI czy TESA [1-4]. W terapii
hypogonadyzmu hypogonadotropowego stosuje się
substytucję pochodnymi testosteronu, urogonadotropinami lub HCG. Właściwy dobór preparatu determinuje wykształcenie się cech płciowych i wpływa na jakość nasienia, co umożliwia na posiadanie
potomstwa w sposób naturalny [3, 5-7]. W związku
z faktem, iż terapia jest długotrwała oraz podejmowana wcześnie, problem tego schorzenia obejmuje działania lecznicze zarówno pediatrów, jak i andrologów.
Cel pracy
W pracy przedstawiono stosowane metody leczenia hypogonadyzmu hypogonadotropowego
w aspekcie oceny długoterminowych skutków
terapii.
Materiał i metody
Analizie poddano przebieg terapii 22 pacjentów, u których rozpoznano hypogondyzm hypogonadotropowy, leczonych przez Poradnię Przykliniczną Kliniki Rozrodczości i Andrologii AM w
Lublinie w latach 1996-2003. Pacjenci byli w wieku
16–17 lat, gdy rozpoczynano leczenie. Kryterium
włączenia do grupy był poziom hormonów w surowicy krwi: FSH < 1,0 mUI/ml, LH < 1,0 mUI/ml,
testosteron < 2 ng/ml. 16 chorych zgłosiło się do leczenia po raz pierwszy, a 6 będąc w trakcie leczenia pochodnymi testosteronu. Z grupy 16 pacjentów, którzy zgłosili się do leczenia po raz pierwszy,
3 nie zaakceptowało, ze względu na czynnik finansowy, leczenia urogonadotropinami.
44
W trakcie leczenia 13 pacjentów przyjmowało urogonadotropiny hMG (Menogon, Humegon),
9 pochodne testosteronu (w obu przypadkach od 16
roku życia). Porównano efekty stosowania pochodnych testosteronu (Omnadren, Undestor, Testosteronum prolongatum) z urogonadotropinami poprzez ocenę drugo- i trzeciorzędowych cech płciowych u mężczyzn poddanych terapii i standardowe
badanie ich nasienia (wg norm WHO z 2000 r.).
Stopień wykształcenia cech płciowych podzielono na trzy grupy: A – prawidłowo wykształcone
prącie i jądra, B – prawidłowe prącie i mała objętość jąder, C – mikropenis i mała objętość jąder.
Uzyskane wyniki spermiogramów podzielono na
trzy grupy: A – normogramy, B – nasienie z gęstością lub ruchliwością poniżej norm WHO, C – brak
plemników w ejakulacie.
We wszystkich grupach mężczyźni nie byli obciążeni innymi chorobami, które mogłyby wpłynąć na wystąpienie zaburzeń dojrzewania. Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej. Wartości analizowanych parametrów, mierzonych w skali
nominalnej, scharakteryzowano za pomocą liczebności i odsetka. Do stwierdzenia istotności różnic
pomiędzy zależnymi grupami przed i po leczeniu
zastosowano nieparametryczny test znaków. Przyjęto 5% błąd wnioskowania i związany z nim poziom istotności p < 0,05, wskazujący na istnienie
różnic statystycznie znamiennych. Badanie statystyczne przeprowadzono z wykorzystaniem oprogramowania komputerowego STATISTICA v. 6.1
(StatSoft, Polska).
Wyniki
W grupie pacjentów leczonych urogonadotropinami przed rozpoczęciem leczenia stwierdzano
małą objętość jąder i mały wymiar penisa (grupa
C), tab. I. W trakcie leczenia wymienionymi preparatami uzyskano we wszystkich przypadkach pełny rozwój cech płciowych, przejawiający się prawidłową wielkością prącia i normalną objętością jąder
(grupa A). Test znaków wykazał, że zmiana, która
Wdowiak A. i inni – Hypogonadyzm hypogonadotropowy u młodych mężczyzn...
Tab. I. Rozwinięcie cech płciowych przed leczeniem
Table I. Developing of sex features before treatment
Grupa
A
B
C
Urogonadotropiny
0
0
13
Poch. testosteronu
0
6*
3
* W grupie leczonej poch. testosteronu 6 pacjentów wcześniej przyjmowało leki
Tab. II. Rozwinięcie cech płciowych po leczeniu
Table II. Developing of sex features after treatment
Grupa
A
B
C
zmiana/prawdopodob.
Urogonadotropiny
13
0
0
+ z = 3,33
p = 0,0009
Poch. testosteronu
0
9
9
+ z = 2,67
p = 0,0008
Tab. III. Wyniki badania nasienia przed terapią
Table III. Results of semen examination before therapy
Grupa
A
B
C
Urogonadotropiny
0
0
13
Poch. testosteronu
0
0
9
Tab. IV. Wyniki badania nasienia po terapii
Table IV. Results of semen examination after therapy
Grupa
A
B
C
zmiana/praw-dopodob.
Urogonadotropiny
po leczeniu
3
10
0
+ z = 3,32
p = 0,0008
Poch. testosteronu
po leczeniu
0
0
9
_
wystąpiła po leczeniu, jest istotna statystycznie (z
= 3,33, p = 0,0009). W przypadku terapii pochodnymi testosteronu u wszystkich pacjentów wystąpił przyrost penisa do prawidłowej wielkości, natomiast objętość jąder nie zmieniła się (grupa B).
Zmiana ta była znamienna statystycznie (z = 2,67,
p = 0,008), tab. II.
W badanych grupach pacjentów przed podjęciem leczenia stwierdzono brak plemników w ejakulacie (grupa C), tab. III. W wyniku zastosowanej terapii w grupie przyjmującej urogonadotropiny
uzyskano 23,07% spermiogramów prawidłowych
(grupa A) i 76,93% spermiogramów niespełniających kryteriów WHO (grupa B). Uzyskana poprawa
parametrów nasienia była istotna statystycznie (z =
3,32, p = 0,0008). W przypadku chłopców przyjmu-
jących pochodne testosteronu parametry nasienia
nie uległy zmianie podczas leczenia (tab. IV).
Dyskusja
Wyniki uzyskane w naszych badaniach są zgodne z rezultatami podobnych analiz na świecie. Prace Burguesa, Leya oraz Saala wykazują, że odpowiedź na leczenie pochodnymi testosteronu oraz
gonadotropinami jest zachowana w takim stopniu,
jak w naszych badaniach [5, 7, 8]. Wyniki uzyskane przez Okayame wykazywały, że średnie stężenie
testosteronu po 6 miesiącach leczenia jest niższe od
normy, a co za tym idzie, wykształcenie cech płciowych i spermatogeneza może być słabsza [9]. Rozbieżność ta może wynikać z doboru grupy pacjen45
Praca oryginalna
tów lub z różnic pomiędzy jakością leków (technologia produkcji 17 lat temu mogła być inna). W naszych badaniach uzyskano wyższy stopień odpowiedzi steroidogenicznej jąder niż w pracy Kirka,
co może mieć związek z faktem stosowania przez
niego HCG podczas substytucji, a nie gonadotropin, jak w naszych badaniach [10]. Wyniki uzyskane przez nas w zakresie wzrostu objętości jąder są porównywalne z wynikami Burguesa, Laya,
Liu, Saala i Kliescha [6-8,11]. Poprawa parametrów nasienia w naszych badaniach jest porównywalna z tą, jaką stwierdzili Saal, Schpohl i Kirk
[7, 10, 12]. Burgues uzyskał nieco lepsze parametry nasienia, stosując oczyszczone FSH, którego nie
stosowaliśmy ze względu na wysoką cenę preparatu [5]. Jakkolwiek spermatogramy uzyskane po terapii często nie spełniały norm WHO, to prace Van
Zyla, Zukermana i Sherifa, Leya, Sokola udowadniają, że istnieje możliwość zajścia w ciążę pomimo
obniżonych parametrów nasienia [2, 4, 8, 13-15]. W
Endokrynol. Ped., 2/2003;4(5):43-46
rezultacie naszych badań nie uzyskaliśmy efektów
niepożądanych w postaci ginekomastii, jak Burgues i Schopohl [5, 12]. Nasze wyniki potwierdzają
badania Shetty, który opisał biologiczny efekt długotrwałego stosowania pochodnych testosteronu w
postaci hamowania spermatogenezy [3].
Wnioski
1. Stwierdzono, że substytucja hormonalna urogonadotropinami wśród mężczyzn obciążonych hypogonadyzmem hypogonadotropowym daje szansę
wykształcenia cech płciowych i polepsza parametry nasienia.
2. Terapia pochodnymi testosteronu nie pozwala na poprawę parametrów nasienia i nie wywołuje
wzrostu jąder.
3. Wykazano, że urogonadotropiny dają lepsze
efekty lecznicze niż pochodne testosteronu.
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
46
Burris A.S., Clark R.V., Vantman D.J. et al.: A low sperm concentration does not preclude fertility in men with isolated
hypogonadotrophic hypogonadism after gonadotropin therapy. Fertil. Steril., 1988:50, 343-347.
Sheriff D.S.: Setting standards of male fertility. I. Semen analyses in 1500 patients – a report. Andrologia, 1983:15, 687692.
Shetty G., Wilson G., Huhtaniemi I. et al.: Gonadotropin-releasing hormone analogs stimulate and testosterone inhibits the
recovery of spermatogenesis in irradiated rats. Endocrinology, 2000:141 (5), 1735-1745.
Van Zyl J.A., Menkveld R., Van W. Kotze T.J. et al.: Oligozoospermia: a seven year survey of incidence, chromosomal
aberrations, treatment and pregnancy rate. Int. J. Fertil., 1975:20,
129-132.
Burgues S., Calderon M.D. and the Spanish Collaborative Group on Male Hypogonadotropic Hypogonadism. Subcutaneous
self-administration of highly purified follicle stimulating hormone and human chorionic gonadotrophin for the treatment of
male hypogonadotrophic hypogonadism. Hum. Reprod., 1997:12 (5), 980-986.
Kliesch S., Behre H.M., Nieschlag E.: High efficiacy of gonadotropin or pulsatile gonadotropin-realasing hormone treatment
in hypogonadotrophic hypogonadal men. Eur. J. Endocrinol., 1994:131, 347-354.
Saal W., Happ J., Cordes U. et al.: Subcutaneous gonadotropin therapy in male patients with hypogonadotrophic
hypogonadism. Fertil. Steril., 1991:56, 319-324.
Ley S.B., Leonard J.M.: Male hypogonadotrophic hypogonadism: factors influencing response to human chorionic
gonadotropin and human menopausal gonadotropin, including prior exogenous androgens. J. Clin. Endocrinol. Metab.,
1985:61, 746-752.
Okuyama A., Nakamura M., Namiki M. et al.: Testicular responsiveness to long-term administration of hCG and hMG in
patients with hypogonadotrophic hypogonadism. Home Res., 1986:23, 21-30.
Kirk J.M.W., Savage M.O., Grant D.B. et al.: Gonadal function and response to to human chorionic and menopausal
gonadotropin therapy in male patients with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Clin. Endocrinol., 1994:41, 57-63.
Liou L., Blanks S.M., Barnes K.M. et al.: Two-year comparison of testicular response to pulsatile gonadotropin-releasing
hormone and exogenous gonadotropins from the inception of therapy in men with isolated hypogonadotrophic hypogonadism.
J. Clin. Endocrinol. Metab., 1988:67, 1140-1145.
Schopohl J., Mehltretter G., Von Zumbusch R. et al.: Comparison of gonadotropin-releasing hormone and gonadropin
therapy in male patients with idiopathic hypothalamic hypogonadism. Fertil. Steril., 1991:56, 1143-1150.
Sokol R.Z., Sparkes R.: Demonstrated paternity in spite of severe idiopathic oligospermia. Fertil. Steril., 1987:47, 356-358.
WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction, 1999.
Zukerman A., Rodriguez-Rigau L.J., Smith K.D. et al.: Frequency distribution of sperm counts in fertile and infertile males.
Fertil. Steril., 1997:28, 1310-1313.