prace poglądowe Młodzieńczy toczeń układowy – aktualne spojrzenie na etiopatogenezę, obraz kliniczny, leczenie i konsekwencje psychofizyczne choroby Juvenile systemic lupus – a current view to etiopathogenesis, clinical pattern, treatment and psychophysical consequences of disease Lidia Hyla-Klekot1, Michał Chyra1, Sylwia Dudek1, Ewa Gacka1, Tomasz Koszutski2 1 Oddział Nefrologii Dziecięcej, Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii 2 Klinika Chirurgii Dziecięcej i Urologii, Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka, Katowice STRESZCZENIE Młodzieńczy toczeń układowy jest przewlekłą chorobą zapalną o podłożu autoimmunologicznym, na którą wpływają czynniki genetyczne, epigenetyczne, środowiskowe i hormonalne. Wiek zachorowania ma kluczowe znaczenie dla przebiegu choroby i rokowania. Zachorowanie przed okresem dojrzewania dowodzi dominującej roli czynników genetycznych i wiąże się z niedojrzałością układu immunologicznego. Ujawnienie choroby w okresie dojrzewania płciowego wskazuje na rolę hormonów płciowych. Młodzieńczy toczeń układowy charakteryzuje się ciężkim, agresywnym przebiegiem z zajęciem ważnych dla życia narządów: nerek, układu krwiotwórczego, układu nerwowego. Objawy ogólnoustrojowe, takie jak gorączka, utrata masy ciała, osłabienie, bóle kostno-stawowe i zmiany skórne mogą wyprzedzać zmiany narządowe bądź występować równoczasowo. Choroba wymaga wieloletniej terapii z wykorzystaniem GK, leków immunosupresyjnych (takich jak cyklofosfamid, MMF, CsA) lub leków biologicznych. Leczenie powinno być prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach i dostosowane do aktywności choroby, ze szczególnym dążeniem do ograniczenia skumulowanej dawki steroidów. Toczeń trzewny układowy to choroba destrukcyjna w zakresie zarówno zdrowia fizycznego, jak i psychicznego. Choroba i jej wieloletnie leczenie powodują nieodwracalne zaburzenia w rozwoju i funkcjonowaniu organizmu, obniżają jakość życia, upośledzają rozwój psychoemocjonalny i społeczny młodego człowieka. Standardy Medyczne/Pediatria 2016 T. 13 137-149 SŁOWA KLUCZOWE: MŁODZIEŃCZY TOCZEŃ UKŁADOWY WIEK ZACHOROWANIA ZABURZENIA IMMUNOLOGICZNE OBJAWY PRZECIWCIAŁA PRZECIWJĄDROWE BIOPSJA NERKI LECZENIE POWIKŁANIA WCZESNE I PÓŹNE ROKOWANIE JAKOŚĆ ŻYCIA ABSTRACT Juvenile systemic lupus is a chronic inflammatory autoimmune disease and genetic, epigenetic, environmental and hormonal factors play a role in its aetiopathogenesis. The age on onset is of vital significance for a course and prognosis of this disease. Falling ill before puberty is associated with a predominant role of genetic factors and immaturity of the immune system. Pubertal manifestation indicates the leading role of sex hormones. Juvenile systemic lupus has a severe, aggressive course with involvement of vital organs such as kidneys, haematopoietic system and nervous system. Systemic symptoms such as fever, body weight loss, asthenia, dermal lesion, and bone and joints pain may precede organ lesions or appear simultaneously. Long-term treatment with glucocorticosteroids, or immunosuppressive therapy with cyclophosphamide, mycophenolate mofetil, and cyclosporine A or biological agents, is necessary. Treatment should be conducted in specialised centres and must be individualised depending on the disease activity, with a special aim of steroid sparing. Visceral lupus is a destructive disease with regard to physical and mental health alike. Along with treatment lasting for many years this disease has irreversible effects on the growth and functions of the body, reduces the quality of life, disturbs the psychoemotional and social development of young people. Standardy Medyczne/Pediatria 2016 T. 13 137-149 KEY WORDS: JUVENILE SYSTEMIC LUPUS AGE ON ONSET IMMUNE SYSTEM CLINICAL COURSE ANTINUCLEAR ANTIBODIES KIDNEY BIOPSY TREATMENT EARLY AND LATE COMPLICATIONS PROGNOSIS QUALITY OF LIFE Wprowadzenie Młodzieńczy toczeń układowy, choroba określana mianem „wielkiej zagadki i wielkiej niewiadomej”1, to przewlekła, nieuleczalna choroba zapalna o podłożu autoimmunologicznym. Cechuje ją szerokie spektrum zaburzeń immunologicznych, powstawanie autoprzeciwciał z następowym formowaniem kompleksów immunologicznych, które deponowane w różnych narządach indukują proces zapalny2. STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2016 T. 13 137-149 137 prace poglądowe Układ odpornościowy dzieci, które zachorowały na toczeń, nie jest zdolny do prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, różnicującej antygeny własne od obcych. Utrata tej kluczowej własności jest wypadkową oddziaływania czynników genetycznych, środowiskowych, hormonalnych i epigenetycznych. Zachorowanie przed okresem dojrzewania, szczególnie u chłopców, zapowiada bardzo agresywny przebieg z zajęciem i uszkodzeniem wielu narządów3. Toczeń młodzieńczy może rozpocząć się podstępnie i przebiegać z okresami zaostrzeń i powolnej progresji lub też bardzo gwałtownie, stanowiąc bezpośrednie zagrożenie życia4. Zwykle w pierwszej fazie choroby występują objawy ogólnoustrojowe, takie jak gorączka (uznawana za „gorączkę o niejasnej przyczynie”), zmęczenie, bóle stawów i mięśni, zmiany skórne. Objawy te mogą występować równocześnie lub pojawiać się w różnych konfiguracjach, w różnych okresach trwania choroby5. Z reguły toczeń młodzieńczy ma bardzo agresywny przebieg i cechuje się równoczesnym zajęciem wielu narządów, szczególnie układu nerwowego, nerek i układu krwiotwórczego3. Mimo że podłoże patofizjologiczne i różnorodne manifestacje kliniczne tocznia u pacjentów pediatrycznych są tożsame z postacią występującą u dorosłych, to przebieg, następstwa choroby i skutki terapii są w tej grupie wiekowej dramatyczne. Dzieci i młodzież, które zachorowały na toczeń układowy, doznają od tej chwili ogromu niezwykle negatywnych doświadczeń, zaburzających w sposób nieodwracalny ich rozwój fizyczny, psychiczny i społeczny6. Wybrane aspekty etiopatogenezy tocznia trzewnego Toczeń trzewny jest archetypem wieloukładowej choroby zapalnej, w patogenezę której zaangażowane są czynniki genetyczne, epigenetyczne oraz środowiskowe2,3,7. Podłoże genetyczne choroby udowodniono w ponad 66% przypadków. Według najnowszych badań około 30 genów wykazuje związek z potencjalnym ryzykiem zachorowania. Produkty tych genów są ogniwami kluczowych szlaków immunologicznych. Badania immunogenetyczne wykazały asocjacje wystąpienia choroby z antygenami zgodności tkankowej HLA-1, HLA-B8 i HLA-DR3 oraz mutacjami w zakresie białek dopełniacza8,9. Rozwój choroby jest następstwem utraty tolerancji dla własnych antygenów i nadprodukcji różnego typu autoprzeciwciał. Poliklonalna aktywacja limfocytów B i synteza autoprzeciwciał jest inicjowana przez uwalnianie z komórek apoptotycznych autoantygenów jądrowych. Gromadzenie autoantygenów jest następstwem zaburzenia regulacji procesu apoptozy. Wiodącą rolę w etiopatogenezie choroby odgrywają limfocyty T CD4+. To właśnie utrata zdolności regulatorowej przez te komórki skutkuje 138 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2016 T. 13 137-149 GŁÓWNE TEZY 1. Młodzieńczy toczeń układowy jest przewlekłą chorobą zapalną o podłożu autoimmunologicznym, na którą wpływ mają czynniki genetyczne, epigenetyczne, środowiskowe i hormonalne. 2. Toczeń jest chorobą wieloukładową. W postaci młodzieńczej najczęściej zajęte są nerki, układ krwiotwórczy i ośrodkowy układ nerwowy. 3. Wieloukładowa manifestacja choroby, a także wieloletnie leczenie immunosupresyjne zaburzają w sposób nieodwracalny rozwój fizyczny, psychiczny i społeczny pacjentów pediatrycznych. zachwianiem homeostazy immunologicznej i utratą tolerancji dla własnych antygenów1,2,8. Jednym z czynników odpowiedzialnych za uszkodzenia narządowe w toczniu jest aktywacja układu dopełniacza. W pewnych sytuacjach wrodzony niedobór białek układu dopełniacza, zaburzający jego autoregulację, stanowi istotny czynnik predysponujący do rozwoju choroby. U chorych na toczeń udowodniono także nieprawidłowe funkcjonowanie bardzo wielu ogniw układu odporności, w tym receptorów TLR 7 i TLR 9, receptorów makrofagów, oraz dysfunkcję komórek dendrytycznych1,10. Wśród czynników środowiskowych wymienia się zakażenia wirusowe (EBV, wirusy z rodziny Herpes), bakteryjne, niepożądane działanie niektórych leków, a także promieniowanie ultrafioletowe9. Wiek zachorowania – znaczenie dla przebiegu choroby i rokowania Młodzieńczy toczeń układowy może się ujawnić w każdym wieku, niemniej zachorowania poniżej piątego roku życia zdarzają się wyjątkowo rzadko, zaś wyraźny wzrost liczby zachorowań obserwowany jest po ukończeniu jedenastego roku życia11. Ocenia się, że 15-20% ogólnej liczby zachorowań na toczeń układowy dotyczy pacjentów pediatrycznych6,12,13. Ujawnienie tocznia trzewnego u najmłodszych dzieci jest dowodem silnego wpływu predyspozycji genetycznych, a także wyrazem niedojrzałości układu immunologicznego, często też koreluje z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku chorób autoimmunologicznych14. Stosunek płci wynosi w najmłodszej grupie wiekowej 5:4, ale w okresie dojrzewania narasta przewaga płci żeńskiej i wynosi 8-10:13,8,12. Wzrost częstości zachorowań wśród dziewcząt w okresie dojrzewania płciowego dowodzi znaczącej roli żeńskich hormonów płciowych w etiopatogenezie choroby14,15. Wiek zachorowania ma decydujące znaczenie dla przebiegu choroby i rokowania. Im młodsze dziecko, tym obraz choroby jest cięższy, częściej występują objawy neuropsychiatryczne, skłonność do infekcji i powikłań zakrzepowych (TTP)12,14. prace poglądowe Tabela 1. Porównanie częstości występowania objawów klinicznych i laboratoryjnych tocznia trzewnego u pacjentów niepełnoletnich i dorosłych16 OBJAW TOCZEŃ DZIECIĘCY TOCZEŃ U DOROSŁYCH Wysypka 40-60% 60-80% Nadwrażliwość na światło 35-50% 35-50% Łysienie plackowate 15-30% 20-55% Owrzodzenia śluzówki jamy ustnej 20-30% 20-30% Zapalenie stawów 60-70% 80-95% Nefropatia toczniowa 60-80% 35-50% Objawy neurologiczne 20-45% 10-25% Objawy ze strony układu oddechowego 15-40% 20-90% Zapalenie osierdzia, tamponada serca 10-15%, 2,5-3% 25- 30%, 2,5-5% Limfadenopatia 20-30% 15-25% ANA, anty-dsDNA > 90%, 50-85% > 90%, 40-55% Anty-RNP 20-30% 5-33% Najbardziej charakterystyczne Trombocytopenia, anemia Zakrzepica żylna W 2009 roku ukazała się metaanaliza porównująca przebieg kliniczny tocznia oraz powikłania choroby i terapii immunosupresyjnej u dzieci i pacjentów dorosłych. Praca ta udokumentowała różnice w częstości występowania objawów narządowych w tych grupach wiekowych (Tabela 1). Z ustaleń autorów zebranych prac wynika, że wskaźnik 10-letniego przeżycia wynosi 90% w obu grupach wiekowych, niemniej jednak spektrum objawów klinicznych oraz zakres i profil odległych następstw choroby różni się istotnie między tymi grupami16 (Tabela 2). Wczesne zachorowanie oznacza zastosowanie w przebiegu całej terapii większej skumulowanej dawki steroidów oraz wieloletniej, agresywnej terapii immunosupresyjnej. Spustoszenie czynione przez chorobę jest zatem potęgowane ubocznymi skutkami przewlekłej terapii4,6,11. Tabela 2. Objawy kliniczne tocznia młodzieńczego OBJAW TOCZEŃ DZIECIĘCY Objawy ogólnoustrojowe Gorączka, zmęczenie, utrata masy ciała, anoreksja (amenorrhea) Objawy skórne Wysypka w okolicy jarzmowej, rumień krążkowy, nadwrażliwość na światło słoneczne, uogólniona wysypka, owrzodzenia jamy ustnej Objawy stawowe/mięśniowe Zapalenie wielu stawów, zapalenie ścięgien i pochewek ścięgnistych, bóle, zapalenie mięśni, martwica aseptyczna kości Objawy kardiologiczne Pericarditis (z wysiękiem lub bez), endocarditis, zapalenie naczyń wieńcowych Objawy płucne Pleuritis, pneumatitis, krwawienie do pęcherzyków płucnych, nadciśnienie płucne Objawy naczyniowe Fenomen Raynauda, livedo reticularis, zakrzepica, vasculitis Objawy ze strony przewodu pokarmowego Peritonitis, hepatosplenomegalia, zapalenie trzustki, colitis Objawy neurologiczne Wymioty, psychoza, incydenty naczyniowe, porażenie nerwów czaszkowych, łagodne nadciśnienie śródczaszkowe Objawy nerkowe Glomerulonephritis, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, mocznica STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2016 T. 13 137-149 139 prace poglądowe Tabela 3. Porównanie kryteriów rozpoznania tocznia rumieniowatego według ARA z modyfikacją z 1997 r. wg ACR oraz kryteriów SLICC z 2012 r. KRYTERIA ACR KLASYFIKACJI TOCZNIA TRZEWNEGO (4 z 11 kryteriów) KRYTERIUM DEFINICJA Rumień w kształcie motyla Stały rumień płaski lub lekko uniesiony, umiejscowiony na policzkach i grzbiecie nosa Nadwrażliwość na światło Osutka w wyniku nietypowej reakcji na światło słoneczne Rumień krążkowy Zmiany rumieniowate lekko wzniesione z przylegającym rogowaceniem, łuszczeniem i zaczopowaniem mieszków, w starszych zmianach może się pojawić zanikowe bliznowacenie Nienadżerkowe zapalenie stawów Zapalenie stawów bez nadżerek, zajęcie co najmniej dwóch stawów obwodowych, charakteryzujące się bolesnością, obrzękiem lub wysiękiem Zapalenie błon surowiczych Zapalenie opłucnej – ból opłucnowy w wywiadzie lub tarcie opłucnowe, lub wysięk w jamie opłucnej LUB Zapalenie osierdzia – udokumentowane na podstawie zmian w EKG lub tarcia osierdziowego, lub obecności wysięku w jamie osierdzia Utrzymujący się białkomocz powyżej 0,5 g/dobę lub powyżej +++ LUB Nerkowe Wałeczki w moczu Neurologiczne Napady drgawek lub zaburzenia neurologiczne Anemia hemolityczna z retikulocytozą LUB Leukopenia poniżej 4000/uL, stwierdzana co najmniej dwukrotnie LUB Hematologiczne Limfopenia poniżej 1500/uL, stwierdzana co najmniej dwukrotnie LUB Małopłytkowość poniżej 100 tys./uL KRYTERIA IMMU 140 ANA Nieprawidłowe miano przeciwciał przeciwjądrowych w badaniu metodą immunofluorescencji pośredniej lub inną odpowiednią metodą w dowolnym czasie, gdy chory nie przyjmował leków mogących wywołać ich wytwarzanie Zaburzenia immunologiczne Przeciwciała anty-DNA lub anty-Sm, lub przeciwciała antyfosfolipidowe w klasie IgM lub IgG, lub antykoagulant toczniowy, lub fałszywie dodatni wynik testu VDRL, utrzymujący się przez co najmniej 6 miesięcy, potwierdzony testem immobilizacji krętków STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2016 T. 13 137-149 prace poglądowe KRYTERIA SLICC KLASYFIKACJI TOCZNIA RUMIENIOWATEGO UKŁADOWEGO (4 z 17 kryteriów, włączając w to co najmniej jedno kryterium immunologiczne i jedno kliniczne LUB potwierdzony przez biopsję toczeń nerkowy) KRYTERIUM DEFINICJA KRYTERIA KLINICZNE Ostry toczeń skórny Toczniowa wysypka policzkowa, toczeń pęcherzykowy, martwica toksyczna, wysypka grudkowo-plamista, wysypka fotowrażliwa LUB Podostry toczeń rumieniowaty (niestwardniałe zmiany łuszczycopodobne lub wielopierścieniowe zmiany, które ustępują bez bliznowacenia) Przewlekły toczeń skórny Klasyczny rumień krążkowy, miejscowy (nad szyją) rumień krążkowy, uogólniony (nad i pod szyją) rumień krążkowy, toczeń przerostowy, toczeń z zapaleniem tkanki podskórnej, toczeń błon śluzowych Łysienie niebliznowaciejące Łysienie z zaburzeniem struktury włosa Stawowe Zapalenie maziówki, obejmujące co najmniej dwa stawy, charakteryzujące się puchnięciem lub wysiękiem LUB Co najmniej 30-minutowa poranna sztywność stawów Zapalenie błon surowiczych Nerkowe Typowe zapalenie opłucnej przez dłużej niż jeden dzień, wysięki doopłucnowe lub tarcia opłucnej LUB Typowe bóle, powyżej jednego dnia, wysięki osierdziowe, tarcia osierdziowe lub zapalenie osierdzia wykryte w EKG Stosunek białka do kreatyniny w moczu (lub białka z DZM) reprezentujący utratę 500 mg białka/24 godz. LUB Wałeczki erytrocytarne Neurologiczne Napady drgawkowe, psychoza, mnogie zapalenie pojedynczych nerwów, zapalenie rdzenia kręgowego, neuropatia czaszkowa lub obwodowa Anemia hemolityczna Anemia hemolityczna Leukopenia poniżej 4000/mm^3 co najmniej raz Leukopenia lub limfopenia Limfopenia poniżej 1000/mm^3 co najmniej raz Trombocytopenia Trombocytopenia mniej niż 100 tys./mm^3 ANA Poziom ANA powyżej górnego zakresu normy Anty-Sm Obecność przeciwciał przeciwko antygenowi jądrowemu SM Anty-dsDNA Przeciwciała powyżej górnego poziomu normy (lub 2x powyżej górnego poziomu normy w badaniu ELISA) Antyfosfolipidowe Dodatni test na antykoagulant toczniowy; fałszywie dodatni test na szybkie reaginy osoczowe; średnie lub wysokie miano przeciwciał antykardiolipinowych; pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał anty-B2-glikoproteina 1 Niski poziom dopełniacza Niskie C3; niskie C4; LUB niskie CH50 Bezpośredni test Coombsa Bezpośredni test Coombsa przy braku anemii hemolitycznej UNOLOGICZNE STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2016 T. 13 137-149 141 prace poglądowe Manifestacja kliniczna i kryteria rozpoznania W większości przypadków pierwsze symptomy tocznia są niespecyficzne: gorączka „o niejasnej przyczynie”, osłabienie, zmęczenie, utrata masy ciała, bóle mięśni, stawów, gorsze samopoczucie. W okresie dojrzewania właściwa i obiektywna ich interpretacja jest utrudniona, gdyż ten etap rozwoju człowieka charakteryzuje się chwiejnością emocjonalną i skłonnością do somatyzacji zjawisk psychoemocjonalnych11. Patognomoniczny dla SLE rumień w kształcie motyla na twarzy występuje u dzieci dość rzadko. Częstość występowania zmian rumieniowych na skórze nasady nosa oraz w rzucie kości jarzmowych oceniana jest u młodych pacjentów na około 30%. Podejrzenie LE powinny wzbudzić następujące przesłanki: niespecyficzne objawy, takie jak gorączka, uczucie zmęczenia, bóle mięśni i stawów, szczególnie u dorastających dziewcząt; leukopenia, a szczególnie limfopenia; małopłytkowość, szczególnie gdy stwierdza się dodatnie przeciwciała ANA; przedłużająca się infekcja, nieodpowiadająca na leczenie przeciwbakteryjne; wysypki skórne, utrata masy ciała, aktywny osad moczu (szczególnie u dorastających dziewcząt). Przebieg kliniczny tocznia trzewnego charakteryzuje się występowaniem okresów zaostrzeń i remisji. Okresowo nawracający wzrost aktywności choroby określany jest popularnie terminem „rzut”– ang. flare, co w tłumaczeniu oznacza nawrót aktywności klinicznej pozornie wyleczonej choroby. „Flare” może wystąpić w sposób nagły bądź podstępny i może manifestować się zajęciem jednego narządu lub wielu narządów z towarzyszącą kombinacją objawów ogólnoustrojowych. Wśród czynników wyzwalających „flare” wymienia się działanie promieni ultrafioletowych, stres fizyczny i psychiczny, przedłużające się infekcje, ciążę czy wreszcie zaprzestanie przyjmowania leków (ang. non-compliance). Objawy kliniczne budzące podejrzenie wzrostu aktywności choroby to: uczucie zmęczenia, bóle stawów i mięśni, wystąpienie nowych lub nasilenie istniejących uprzednio zmian skórnych, przedłużający się, uporczywy ból głowy, gorączka, bóle brzucha17. Podejrzenie „flare” powinno być potwierdzone poprzez wykonanie badań laboratoryjnych. Określono tzw. profil immunologiczny zaostrzenia tocznia. Obejmuje on niedokrwistość, limfopenię, wzrost OB, wzrost miana przeciwciał anty-dsDNA, obniżenie składowych C3, C4 dopełniacza, wzrost miana przeciwciał przeciw nukleosomom oraz anty-C1q. U 30% pacjentów w okresie „flare” występuje proteinuria > 1 g/dobę oraz obniżenie GFR. Wielu autorów posługuje się 142 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2016 T. 13 137-149 skalą SLEDAI w ocenie aktywności tocznia i przyjmuje wzrost oceny w tej skali o 3 punkty, jako marker „flare”18. Wczesna identyfikacja rozwijającego się „flare” ma decydujące znaczenie dla intensyfikacji leczenia immunosupresyjnego. Sposób postępowania terapeutycznego jest zdeterminowany profilem objawów narządowych i z reguły obejmuje zastosowanie dużych dawek steroidów w postaci „pulsów” metyloprednizolonu, a w przypadku nefropatii toczniowej i neurotocznia dodatkowo podanie cyklofosfamidu17. W praktyce klinicznej rozpoznanie układowego tocznia trzewnego (SLE) powinno się opierać na ocenie kryteriów diagnostycznych wg ARA. Kryteria te zostały wprowadzone przez Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne w roku 1986, a następnie zmodyfikowane w 1997 r. Spełnienie 4 z 11 kryteriów stanowiło podstawę rozpoznania SLE16. W roku 2012 wprowadzono nowe kryteria SLICC, znacznie rozszerzone i uwzględniające szeroki wachlarz manifestacji klinicznej. Obecnie stanowią one obowiązującą, najbardziej uznaną i aktualną skalę, także w diagnostyce tocznia młodzieńczego (Tabela 3)19-21. Objawy kliniczne ze strony najczęściej zajętych układów i narządów Układ krwiotwórczy Zmiany w układzie krwiotwórczym są jedną z najczęstszych manifestacji tocznia u dzieci i młodzieży. Zaburzenia te mają charakter ostrego lub przewlekłego obniżenia liczby leukocytów lub płytek krwi bądź niedokrwistości13. Zarówno trombocytopenia, jak i leukopenia mogą wyprzedzać rozpoznanie tocznia o wiele miesięcy11. Liczba leukocytów utrzymuje się zwykle w granicach 2-4 tysięcy. Szacuje się, że objaw ten występuje u 2/3 młodocianych pacjentów. Niezwykle istotne jest, że leukopenia nie wynika z obniżenia liczby granulocytów, lecz spadku bezwzględnej liczby limfocytów. Limfopenia uznana jest za czuły i przydatny wskaźnik w ocenie aktywności choroby. Niedokrwistość ma charakter złożony. Wykazuje cechy niedokrwistości mikrocytarnej hipochromicznej z niedoboru żelaza bądź też jest następstwem procesu autoimmunohemolitycznego11. W ostrym okresie tocznia młodzieńczego stwierdza się niskie stężenia żelaza w surowicy, ale paradoksalnie jego zawartość w szpiku kostnym jest zwiększona. Epizody niedokrwistości autoimmunohemolitycznej mogą wyprzedzać rozwój tocznia czasem o kilka miesięcy, a nawet lat. Jeśli u pacjenta z nawracającymi epizodami niedokrwistości autoimmunohemolitycznej wykryte zostaną przeciwciała anty-dsDNA, to należy uznać ją za zwiastun rozwijającego się tocznia. Sporadycznie niedokrwistości autoimmunohemoli- prace poglądowe tycznej towarzyszy małopłytkowość i dodatni odczyn Coombsa. Mówimy wówczas o zespole Evansa11. Obniżenie liczby płytek krwi poniżej 100 tysięcy jest jednym z kryteriów diagnostycznych tocznia trzewnego. Może ono mieć charakter izolowany, wyprzedzając rozwój pełnoobjawowej choroby czasem o wiele lat. W takich przypadkach rozpoznaje się zwykle małopłytkowość idiopatyczną, a leczenie steroidami prowadzi do czasowej normalizacji liczby płytek. Jeśli małopłytkowości towarzyszą zmiany skórne, zapalenie mięśni i obecność przeciwciał przeciwjądrowych ANA, należy ją traktować jako objaw prodromalny tocznia. Około 15% dzieci z małopłytkowością idiopatyczną rozwija po latach pełnoobjawowy toczeń trzewny. Rzadką, lecz bardzo ciężką postacią małopłytkowości poprzedzającej rozwój tocznia jest zakrzepowa plamica małopłytkowa, będąca następstwem powstawania przeciwciał przeciwko proteazie rozkładającej czynnik von Willebranda5. Skóra i błony śluzowe Zgodnie z obowiązującymi kryteriami diagnostycznymi tocznia, zmiany dotyczące skóry i błon śluzowych mogą przybrać następujące postacie13,22: rumień policzkowy (ang. malar rash); rumień obrączkowy (ang. discoid rash); nadwrażliwość na światło słoneczne; owrzodzenia jamy ustnej. Skórna manifestacja tocznia jest bardzo częsta i występuje u 60-85% dzieci22. Najczęstszym i zarazem najbardziej specyficznym dla tocznia obrazem skóry jest rumień policzkowy, czyli osutka zlokalizowana na skórze grzbietu nosa i okolicy jarzmowej, układająca się w kształt skrzydeł motyla. Taki obraz świadczy o ostrej fazie choroby i koreluje z jej aktywnością, jednak w młodzieńczej postaci choroby występuje zaledwie u około 1/3 chorych. Zmiany podostre – policykliczne lub grudkowo-łuskowe i przewlekłe (krążkowe) nie zawsze korelują z aktywnością tocznia i mogą być zlokalizowane na skórze kończyn i tułowia. Ponadto u chorych na toczeń stwierdza się często nadwrażliwość na światło słoneczne, a zawarte w nim promieniowanie ultrafioletowe może indukować lub nasilać zmiany skórne o różnej morfologii. Zajęcie procesem chorobowym drobnych naczyń krwionośnych skóry może manifestować się wystąpieniem tzw. siności siatkowatej (łac. livedo reticularis) lub objawu Raynauda. Siność siatkowata występuje szczególnie często, gdy obecne są przeciwciała antyfosfolipidowe. Jest to rumieniowate, sinawe przebarwienie o siateczkowym wzorze zlokalizowane głównie na kończynach dolnych. Etiologia tego zjawiska nie jest wyjaśniona. Jako przyczynę rozważa się niedrożność drobnych naczyń oraz zwiększoną lepkość krwi. Fenomen Raynauda polega na trójfazowej zmianie zabarwienia dystalnych części kończyn, szczególnie palców (białe > niebieskie > czerwone)11,22. Zmiany zabarwienia są spowodowane gwałtownym skurczem naczyń krwionośnych, eksponowanych na zimno lub stres emocjonalny, i ustępują po ogrzaniu. Nie ma dowodów, że objaw ten koreluje z aktywnością choroby. Opisano przypadki głębokich i trudno leczących się owrzodzeń w jamie ustnej czy rozległego łysienia, będących pierwszymi objawami choroby u dzieci5,22. Zajęcie układu nerwowego – neuropsychiatryczna postać tocznia młodzieńczego Zajęcie procesem chorobowym centralnego układu nerwowego prowadzi do rozwoju tzw. neuropsychiatrycznej postaci tocznia trzewnego. W populacji pediatrycznej postać ta występuje w ok. 25% przypadków i aż u 70% z nich rozwija się w czasie pierwszego roku od rozpoznania23. Nierzadko objawy ze strony OUN znacznie wyprzedzają pojawienie się innych znamion choroby. Rozpoznanie neuropsychiatrycznej postaci tocznia jest najtrudniejszym problemem diagnostycznym. Biorąc pod uwagę, że postać ta charakteryzuje się dużą śmiertelnością, trzeba stwierdzić, że wczesne rozpoznanie i wdrożenie adekwatnego leczenia determinuje dalsze losy młodego pacjenta. Objawy kliniczne obejmują cały wachlarz zaburzeń ze strony centralnego układu nerwowego. Najczęściej opisywane są uporczywe bóle głowy, objawy psychotyczne, a przede wszystkim zaburzenia funkcji poznawczych, a więc pamięci, koncentracji, formułowania myśli, mowy, pogorszenie wyników w szkole23-26. Uważa się, że wszystkie dzieci oraz nastolatki, u których zaobserwowano zmiany zachowania i zaburzenia funkcji poznawczych, powinny mieć wykonane badania w kierunku LE27. W nielicznych przypadkach neurotoczeń przebiega pod postacią napadów padaczkowych, pląsawicy, poprzecznego zapalenia rdzenia, a nawet śpiączki. Taki przebieg obserwowany jest u pacjentów, u których stwierdza się wysokie miano przeciwciał antyfosfolipidowych oraz upośledzenie krążenia mózgowego23. Jednym z postulowanych mechanizmów leżących u podłoża rozwoju neuropsychiatrycznego tocznia jest uszkodzenie neuronów przez autoprzeciwciała. Przeciwciała te skierowane są przeciwko gangliozydowi M124. Gangliozydy są obecne w OUN w synapsach oraz ich otoczeniu, uczestniczą w neurotransmisji, powstawaniu pamięci oraz innych funkcjach neuronów. Gangliozyd M1, obecny w błonie komórkowej neurocytów, staje się autoantygenem stymulującym produkcję przeciwciał antyneuronalnych. Potwierdzenie obecności tych przeciwciał we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym może być predyktorem zajęcia OUN, a ich miano koreluje z nasileniem zaburzeń funk- STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2016 T. 13 137-149 143 prace poglądowe cji poznawczych. Inne proponowane mechanizmy rozwoju neuropsychiatrycznego tocznia trzewnego to dysfunkcja naczyń krwionośnych, ich okluzja, wtórna do zapalenia naczyń, agregacja leukocytów i tworzenie mikrozakrzepów. Dużą trudność stanowi ustalenie, czy objawy ze strony OUN są manifestacją tocznia, czy też następstwem steroidoterapii, bowiem zmiany psychotyczne indukowane przez steroidy mogą imitować neurotoczeń28. Stosowane w pierwszym okresie leczenia tocznia steroidy mogą wywoływać depresje, napady padaczki, zaburzenia pamięci i koncentracji, a w wybranych przypadkach jawną psychozę dwubiegunową. Taka reakcja występuje u chorych, u których stwierdzono obecność przeciwciał antyneuronalnych, antyrybosomalnych i antyfosfolipidowych29,30. Szybka redukcja dawek steroidów oraz wprowadzenie do leczenia innych leków immunosupresyjnych może powodować ustąpienie objawów. U 25% dzieci, które zaprezentowały objawy neuropsychiatryczne, przewlekle utrzymują się cechy dysfunkcji układu nerwowego lub deficyty neurologiczne23. Serce i układ krążenia Najczęstszą manifestacją młodzieńczego tocznia w układzie krążenia jest zapalenie osierdzia (łac. pericarditis). Jest ono, podobnie jak zapalenie opłucnej, wyrazem procesu autoimmunologicznego, toczącego się w błonach surowiczych. Pericarditis ujawnia się zwykle w pierwszych sześciu miesiącach od zachorowania. Objawy to ostry, gwałtowny ból przedniej ściany klatki piersiowej z zależnymi od pozycji zaburzeniami oddychania, tachykardią i tachypnoe. Ofiarami tocznia mogą być także: mięsień sercowy, wsierdzie zastawkowe i naczynia wieńcowe. Rozwój zapalenia mięśnia sercowego lub wsierdzia często przebiega podstępnie. Łagodne postacie objawiają się jedynie tachykardią, w cięższych przypadkach może wystąpić rytm galopujący, zaburzenia rytmu serca, objawy obrzęku płuc czy hepatomegalia. Dzieci z podejrzeniem toczniowego zapalenia mięśnia sercowego powinny mieć natychmiast wykonane badanie echokardiograficzne. Zapis EKG może wykazać obniżenie woltażu i załamka T. Opisywane w literaturze zmiany zapalne wsierdzia zastawkowego występują obecnie sporadycznie. Endocarditis Libmana-Sacksa to obecność ziarnistych wegetacji lokalizujących się na powierzchni zastawek, w strunach ścięgnistych, mięśniach brodawkowatych i wreszcie tapetujących ściany przedsionków i komór. Struktury te zbudowane są z komórek jednojądrzastych, włóknika i skrzepów płytkowych. Nadkażenie bakteryjne prowadzi do rozwoju podostrego bakteryjnego zapalenia wsierdzia, będącego jedną z głównych przyczyn zgonu. Niejednokrotnie zmiany o typie endocarditis Libmana-Sacksa stwierdzane są dopiero w autopsji11. 144 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2016 T. 13 137-149 Wykazano korelację występowania zmian zwyrodnieniowych wsierdzia zastawkowego u dzieci z obecnością przeciwciał SSA/Ro, SSB/La11. Sporadycznie wczesnym objawem tocznia u młodocianego pacjenta może być zawał mięśnia sercowego. U podłoża tego zjawiska leży uszkodzenie naczyń wieńcowych oraz rozwój galopującego procesu miażdżycowego. Upośledzenie krążenia wieńcowego jest następstwem: zaburzenia profilu lipidowego nasilonego przez steroidoterapię; bezpośredniego objęcia naczyń wieńcowych procesem zapalnym (vasculitis); nadciśnienia tętniczego11. Nefropatia toczniowa (lupus nephritis) u dzieci Nefropatia toczniowa (łac. lupus nephritis, LN) rozwija się u 50-80% pacjentów pediatrycznych i jest jedną z najcięższych, pogarszających rokowanie, manifestacji choroby. Jest dowodem jej ciężkości, determinuje agresywność leczenia, rokowanie i śmiertelność. Objawy ze strony nerek występują często na początku choroby, a po dwu latach jej trwania nefropatia rozwija się u 90% pacjentów. Zajęcie nerek w toczniu może się manifestować występowaniem bezobjawowych zmian w moczu, jak również ciężkim zespołem nerczycowym z ostrym uszkodzeniem nerek. 60-80% dzieci chorych na toczeń prezentuje zmiany w moczu wcześniej, przed wystąpieniem ostrych objawów; najczęściej jest to niewielki białkomocz, często stała, mikroskopowa hematuria. U 40% przypadków zmianom tym towarzyszy nadciśnienie tętnicze. Takie przypadki nazywane są „cichą nefropatią” (ang. silent lupus nephritis). Uszkodzenie kłębuszków nerkowych jest następstwem jednego z trzech mechanizmów immunologicznych: odkładania kompleksów immunologicznych (głównie zawierających IgG); bezpośredniego cytotoksycznego działania patologicznych przeciwciał; kompleksów formujących się in situ3. Autoprzeciwciała reagują z białkami macierzy pozakomórkowej, takimi jak na przykład siarczan heparanu. Odkładanie kompleksów koresponduje z aktywacją białek dopełniacza, stymulacją syntezy prozapalnych cytokin, indukujących proliferację komórek i syntezę macierzy mezangialnej. Pobudzenie receptorów TLR i FcyR powoduje aktywację komórek immunologicznych w nerkach. Uwalnianie przez nie czynników chemotaktycznych, chemokin i prozapalnych cytokin powoduje napływ komórek zapalnych. Promotorem uszkodzenia tkanki nerkowej jest interakcja między produktami komórek miejscowych i napływowych komórek zapalnych. Przeciwciała anty-dsDNA mogą reagować krzyżowo z białkami po- prace poglądowe docytów, np. α-aktyniną IV, wywołując ich uszkodzenie (dezintegrację błony filtracyjnej). W wyniku uszkodzenia podocytów rozwija się białkomocz3,31. Zwykle jednak białkomocz jest następstwem odkładania kompleksów w przestrzeni podśródbłonkowej i podnabłonkowej. Obraz kliniczny nefropatii wyrażony nasileniem białkomoczu czy krwinkomoczu nie zawsze koreluje z obrazem histopatologicznym31, dlatego też podstawą procedury planowania efektywnej terapii jest biopsja nerki3,6,15,32. Powinna ona być wykonana na początku terapii i powtórzona po 6 miesiącach u wszystkich dzieci z LN. Według WHO wyróżniamy 6 klas LN8,10: I. Obraz nerki prawidłowej II. Mezangialne GN III. FSGS IV. Rozlane rozplemowe GN V. Błoniaste GN VI. Przewlekła sklerotyzacja kłębuszków Klasa IV występuje najczęściej u dzieci i przebiega z hematurią, białkomoczem nerczycowym, nadciśnieniem tętniczym i w 60% przypadków prowadzi do rozwoju przewlekłej choroby nerek6. Klasy I i II manifestują się niewielkim białkomoczem lub mikroskopowym krwinkomoczem. Postać błoniastą LN rozpoznaje się u 30% pacjentów. Obraz histopatologiczny biopsji nerki może ulec zmianie zależnie od progresji choroby i odpowiedzi na leczenie33. Zaobserwowano fenomen przejścia jednej klasy w drugą, co powoduje występowanie postaci mieszanych – rozplemowych i błoniastych6,12. Zajęcie nerek koreluje z obecnością przeciwciał anty-dsDNA, ale przede wszystkim anty-Lo, anty-SM i anty-RNP, a także antykardiolipinowych. Obecność przeciwciał antykardiolipinowych pogarsza wyniki leczenia i jest predyktorem ciężkiego przebiegu nefropatii. Oznaczanie przeciwciał antykardiolipinowych u dzieci chorych na toczeń powinno służyć identyfikacji chorych zagrożonych ciężkim przebiegiem choroby i wystąpieniem powikłań zakrzepowych8,32. Układ oddechowy Zajęcie płuc jest częstą i dobrze udokumentowaną manifestacją tocznia i u dzieci może być pierwszym objawem, poprzedzającym rozpoznanie lub wystąpić w każdym okresie trwania choroby. Charakterystyczne objawy zajęcia płuc to: ból w klatce piersiowej mogący sygnalizować zapalenie opłucnej, osierdzia lub zatorowość płucną; zapalenie opłucnej z wysiękiem; przewlekające się zapalenie płuc; duszność (dyspnoe) i wysiłek oddechowy związane z zatorowością płucną. Wysiękowe zapalenie opłucnej występuje u 30-35% dzieci. U 5% mogą wystąpić ostre krwotoki z płuc, poprzedzone wzrostem temperatury, kaszlem, postępującym zmęczeniem. Są one zwykle manifestacją aktywnej wieloukładowej postaci choroby. Badaniem zalecanym do oceny tkanki płucnej jest tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości – HRCT11. Rzadsze manifestacje kliniczne tocznia W populacji pediatrycznej stosunkowo rzadką manifestacją tocznia jest zapalenie stawów i mięśni, często imitujące młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów3,13. Opisano sporadyczne przypadki nieprawidłowości w zakresie przewodu pokarmowego, takie jak zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, zapalenie jelita grubego czy hepatosplenomegalia11. Badania dodatkowe Diagnostyka laboratoryjna obejmuje panel badań podstawowych oraz badania oceniające funkcję układu immunologicznego. Badania podstawowe wykazują zwykle: niedokrwistość, leukopenię z dominującą limfopenią, trombocytopenię lub trombocytozę. Charakterystyczne jest podwyższenie wartości OB, przy niskim stężeniu CRP. Wzrost CRP występuje jedynie w przypadku zapalenia błon surowiczych, zapalenia stawów lub nakładającej się na chorobę podstawową infekcji. Badania moczu mogą wykazać proteinurię, hematurię lub jałowy ropomocz. Przeciwciała przeciwjądrowe (ang. antinuclear antibodies, ANA) są obecne w surowicy 95-98% dzieci z SLE. ANA-negatywny toczeń występuje sporadycznie, u 2-5% dzieci. Miano ANA może być niskie (1:80) lub też osiągać wartości kilku tysięcy (ponad 1:5120). Stwierdzenie obecności przeciwciał przeciwjądrowych nie jest jednak wystarczające do rozpoznania tocznia. Przeciwciała te charakteryzują się niską specyficznością i mogą być wykrywane w okresie infekcji, po niektórych lekach, w innych chorobach autoimmunologicznych, a nawet u ludzi zdrowych. Badania wykazują, że 27% dzieci z obecnością ANA nie rozwija tocznia w ciągu siedmiu lat6. Stąd obecność ANA, zwłaszcza w niskim mianie, przy braku innych manifestacji klinicznych tocznia nie jest wystarczająca dla postawienia rozpoznania SLE. Przeciwciała anty-dsDNA są wysoce specyficzne dla SLE i występują u około 61-93% pacjentów z aktywną chorobą, zwłaszcza przy obecności zapalenia nerek. U dzieci obecność przeciwciał anty-dsDNA stwierdzana jest częściej niż u dorosłych. Związek pomiędzy ich aktywnością a aktywnością choroby jest kontrowersyjny. Jednak większość badań wykazała korelację między aktywnym zapaleniem ne- STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2016 T. 13 137-149 145 prace poglądowe rek a stężeniem tychże przeciwciał w osoczu. Wzrastające miano może zapowiadać zaostrzenie choroby i warunkować konieczność dokładniejszej kontroli dziecka. Przeciwciała anty-Smith są również wysoce specyficzne dla tocznia. Są one jednak wykrywane tylko u ok. 50% pacjentów6. Inne przeciwciała, które mogą być wykryte, to: anty-Ro, anty-La, anty-U1RNP, antyhistonowe i czynnik reumatoidalny6,11,12. Wykazanie w surowicy pacjenta dodatnich przeciwciał anty-dsDNA, antychromatynowych, anty-Ro i antyLa zapowiada zwiększone ryzyko rozwoju nefropatii, zapalenia błon surowiczych i niedokrwistości hemolitycznej. Koincydencja przeciwciał anty-dsDNA, anty-RNP i anty-Sm często koreluje z neuropsychiatryczną postacią tocznia12. Układ dopełniacza: Stężenie składowych dopełniacza może być bardzo użytecznym wskaźnikiem aktywności choroby. Stężenia składowych dopełniacza są niskie u około 90% dzieci z aktywnym zapaleniem nerek, a rosną wraz z postępem leczenia6. Pacjenci z toczniem, z całkowitym niedoborem C4 mają głównie objawy skórne i lekkie nerkowe, większość z nich ma też przeciwciała anty-Ro, natomiast brak u nich przeciwciał anty-dsDNA. Przeciwciała Anty-C1q mają czułość 44-100% i specyficzność 70-92% w aktywnej chorobie nerek: w kombinacji z niskimi poziomami C3 i C4 mogą być one dobrym wskaźnikiem rozwoju nefropatii6,13. Leczenie Leczenie w SLE powinno być prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach, ze szczególnym uwzględnieniem dostosowania dawek leków immunosupresyjnych do aktywności choroby oraz postaci klinicznej34. Leczenie należy rozpocząć natychmiast po postawieniu rozpoznania, gdyż jego opóźnienie koreluje z większym uszkodzeniem narządów. Wybór terapii powinien się opierać na analizie indeksu aktywności choroby, wywiadzie, badaniu lekarskim i ocenie postaci narządowej oraz wynikach badań laboratoryjnych. Lekami pierwszego rzutu są leki przeciwmalaryczne – arechina i hydroksychlorochina (Plaqenil). Leki te wykazują działanie immunomodulujące poprzez zmniejszenie aktywności komórek prezentujących antygen, stabilizację błon lizosomalnych leukocytów, hamowanie syntezy prozapalnych cytokin i blokowanie pobudzenia receptorów Toll-like 6. Leki przeciwmalaryczne wykazują działanie przeciwgorączkowe, przeciwbólowe i przeciwzapalne. Powodują złagodzenie objawów skórnych, stawowych, a także wpływają na poprawę ogólnego samopoczucia. Udowodniono ich korzystny wpływ na wydłużenie czasu przeżycia, zmniejszenie stopnia uszkodzeń narządowych, zmniejszenie skłonności do zakrze- 146 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2016 T. 13 137-149 pów i ubytku masy kostnej oraz normalizację profilu lipidowego. Leki przeciwmalaryczne zapobiegają nawrotom i zaostrzeniom choroby u 57% chorych. Rekomenduje się leczenie wszystkich dzieci z SLE hydroksychlorochiną w dawce mniejszej lub równej 7 mg/kg m.c.34 U wszystkich dzieci z pośrednią lub ciężką postacią choroby zaleca się zastosowanie steroidów w połączeniu z hydroksychlorochiną. Dawki i długość podawania steroidów należy dobierać indywidualnie i modyfikować w zależności od ciężkości przebiegu klinicznego, manifestacji narządowej i odpowiedzi na leczenie. Bardzo nasilone efekty uboczne steroidów w okresie wzrostu, rozwoju fizycznego i psychicznego powodują konieczność minimalizowania dawek, jeśli tylko jest to możliwe. Długotrwałe podawanie wysokich dawek steroidów wiąże się z nieuchronnym wywołaniem toksyczności. Dlatego u dzieci, które wymagają wysokich dawek steroidów do kontrolowania aktywności choroby, sugerowane jest dołączenie mykofenolanu mofetylu (MMF) lub innego leku immunosupresyjnego, co pozwala na ograniczenie dawek steroidów34. Dzieci z ciężkimi postaciami tocznia z zajęciem nerek i układu nerwowego wymagają bardzo agresywnej terapii z wykorzystaniem cyklofosfamidu, leków biologicznych lub przeprowadzenia kilku zabiegów wymiany osocza (plazmaferez). Wynik biopsji nerki jest niezwykle pomocny, a wręcz decydujący o wyborze sposobu leczenia nefropatii toczniowej. Leczenie postaci rozplemowych jest podzielone na 2 fazy: - indukcji obejmującej agresywne leczenie immunosupresyjne, celem uzyskania ustąpienia aktywnych zmian zapalnych i remisji, - przewlekłego leczenia podtrzymującego. W okresie indukcji remisji stosuje się dożylnie uderzeniowe dawki („pulsy”) metyloprednizolonu lub cyklofosfamidu, lub (doustnie) MMF35-38. Dla podtrzymania remisji stosuje się MMF lub azatioprynę37,38. Dobre efekty uzyskuje się przy stosowaniu cyklosporyny A i takrolimusu, zwłaszcza w postaciach przebiegających z zespołem nerczycowym. Po zaprzestaniu leczenia tymi lekami obserwuje się jednak częste nawroty39,40. 9-15% dzieci z rozplemowymi postaciami przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek (klasa III i IV) po 5 latach rozwija schyłkową niewydolność nerek. Po transplantacji nerki przeżycie chorych jest porównywalne do innych grup pacjentów. Choroba (w zakresie nefropatii) rzadko nawraca po transplantacji. Leczenie biologiczne Leczenie biologiczne zarezerwowane jest dla ciężkich postaci tocznia, przebiegających z wielonarządową manifestacją i charakteryzujących się częstymi za- prace poglądowe Tabela 4. Leczenie tocznia układowego trzewnego LEK DAWKI CZAS STOSOWANIA Hydroxychlorochina p.o. 7 mg/kg m.c. Długoletnie stosowanie Steroidy i.v. 10-15 mg/kg m.c. W okresach zaostrzeń Steroidy p.o. 2 mg/kg m.c. z następową redukcją dawki Długoletnie stosowanie w zmiennych dawkach Cyklofosfamid p.o. 2 mg/kg m.c. 3 miesiące Cyklofosfamid i.v. 500-750/m² powierzchni ciała Metoda „historyczna”, obecnie niestosowana w toczniu Cyklosporyna p.o. 5 mg/kg m.c. 2 lata i więcej Mykofenolan mofetylu p.o. 600 mg/m² powierzchni ciała 2 lata i więcej Leczenie biologiczne (rituximab i.v.). 375 mg/m² powierzchni ciała 2 wlewy w odstępach tygodniowych, ew. dawki przypominające co pół roku ostrzeniami procesu mimo stosowania konwencjonalnej terapii. W literaturze naukowej dotyczącej tego zagadnienia największa liczba doniesień dotyczy stosowania rituximabu41-45. Pojawiły się także raporty o próbach zastosowania belimumabu i przeciwciał przeciw łańcuchowi lambda-immunoglobuliny G146,47. Rituximab – chimeryczne (ludzko-mysie) przeciwciało anty-CD20, został zastosowany w leczeniu ciężkich, nawracających postaci choroby, w połączeniu z pulsami cyklofosfamidu i steroidami, niejednokrotnie po długoletnim, modyfikowanym leczeniu immunosupresyjnym7,34. Autorzy brytyjscy opisali grupę 63 dzieci, które otrzymały rituximab w dawce 750 mg/m² powierzchni ciała dwukrotnie w odstępach tygodniowych. Pozwoliło to na istotną redukcję dawek steroidów i spowodowało obniżenie aktywności choroby47. Znacznym ograniczeniem w stosowaniu leczenia biologicznego w populacji pediatrycznej jest brak dużych, kontrolowanych badań oceniających efekty uboczne. Najczęściej wymieniane powikłania terapii rituximabem u dzieci to ciężka neutropenia, obniżenie stężenia immunoglobulin wymagające ich substytucji, ciężkie infekcje o etiologii wirusowej (wirusy CMV, Herpes) i bakteryjnej, włóknienie płuc czy odczyny anafilaktyczne39 (Tabela 4). Wyniki leczenia młodzieńczej postaci tocznia oceniane są jako dobre, choć ponad 50% młodocianych pacjentów przewlekle prezentuje wysoką aktywność choroby. Wśród najczęstszych przyczyn niepowodzenia leczenia należy wymienić: brak skierowania dziecka w odpowiednim czasie do wyspecjalizowanego ośrodka, a tym samym opóźnienie właściwego leczenia; brak współpracy z opiekunami dziecka i niesubordynacja młodego pacjenta (non-compliance). Problemy te często wynikają z niedostatecznego wyjaśnienia istoty choroby, braku jej zrozumienia i akceptacji; powikłania neurologiczne; ciężkie, proliferacyjne postacie zapaleń kłębuszków nerkowych z postępującym upośledzeniem funkcji nerek; nawracające, oportunistyczne infekcje, często zagrażające życiu34. Następstwa odległe, rokowanie U pacjentów, u których choroba ujawnia się w młodzieńczym wieku, jej przebieg kliniczny jest zdecydowanie cięższy, aktywność bardziej nasilona, choroba zaś utrzymuje się przez dłuższy okres i szybko zajmuje ważne dla życia narządy. Te z kolei łatwiej ulegają uszkodzeniu12. Po 5-10 latach trwania choroby więcej niż połowa dzieci prezentuje zmiany narządowe, wywołane chorobą lub będące następstwem leczenia (Tabela 5). W tej grupie wiekowej Tabela 5. Częstość odległych powikłań u pacjentów leczonych z powodu tocznia trzewnego o wczesnym początku16 POWIKŁANIE PRZYBLIŻONA CZĘSTOŚĆ Osteoporoza, osteopenia 20-35% Niedobór wzrostu 11% Zaburzenia funkcji gonad 30% Subkliniczne zaburzenia krążenia wieńcowego 16% Schyłkowa niewydolność nerek 20% Obniżenie jakości życia zależne od „problemów zdrowotnych” 41% STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2016 T. 13 137-149 147 prace poglądowe 5-letnie przeżycie występuje u 94-100%, a 10-letnie u 81-92%3. Pomimo nowoczesnych metod leczenia wielu chorych, którzy zachorowali w dzieciństwie, umiera przed 30 r.ż.3,4 Analiza czynników wpływających na śmiertelność wykazała istotne znaczenie prognostyczne następujących predyktorów: płeć męska; zmiany w układzie nerwowym; nefropatia toczniowa – szczególnie rozlane, rozplemowe postacie kłębuszkowego zapalenia nerek z postępującym upośledzeniem funkcji nerek; zmiany hematologiczne; wysoka aktywność choroby utrzymująca się przewlekle; wczesne uszkodzenia narządów; ciężkie infekcje w trakcie terapii; niski status socjoekonomiczny; obecność przeciwciał antykardiolipinowych8,14. Negatywny wpływ dewastującej choroby, jaką jest toczeń układowy, na młody, rozwijający się organizm jest potęgowany stosowanym przewlekle agresywnym leczeniem immunosupresyjnym. Większość schematów postępowania oparta jest na stosowaniu steroidów, co powoduje, że sumaryczna dawka tych leków na przestrzeni wielu lat terapii jest bardzo wysoka. Przewlekła terapia steroidami powoduje m.in. zaburzenie profilu lipidowego z następowym rozwojem wczesnej miażdżycy, a w nielicznych przypadkach wystąpieniem zawału mięśnia sercowego. Choroba niedokrwienna serca u dzieci ma często „cichy” charakter, a w młodości to właśnie powikłania sercowe i udary mózgu są powodem zgonów. Steroidoterapia skutkuje także zaburzeniami metabolizmu kostnego w krytycznym okresie budowy masy kostnej, czego następstwem jest osteoporoza lub powstawanie ognisk osteonekrozy4. Najtrudniej akceptowalnym dla młodych pacjentów powikłaniem steroidoterapii jest zahamowanie wzrostu, dojrzewania oraz niekorzystne efekty kosmetyczne, w istotny sposób obniżające jakość życia6,34. Dla wielu młodych ludzi zmiana wyglądu wywołana steroidoterapią jest powodem zwiększonej absencji w szkole, zerwania więzi z grupą rówieśniczą, a nawet myśli samobójczych. Problemy te są często powodem non-compliance, zaprzestania leczenia, co skutkuje zaostrzeniem choroby. Zakończenie Złożoność zjawisk patofizjologicznych, leżących u podłoża tocznia trzewnego, nieprzewidywalność przebiegu klinicznego i różnorodność manifestacji klinicznej, a także konieczność wieloletniego, agresywnego leczenia czynią toczeń młodzieńczy jednym z najtrudniejszych wyzwań diagnostycznych i tera- 148 STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2016 T. 13 137-149 DO ZAPAMIĘTANIA Toczeń układowy trzewny może wystąpić w każdym wie- ku, jednak najczęściej dotyczy dziewcząt w wieku pokwitania. Zachorowania przed piątym rokiem życia są rzadkością. Wiek zachorowania ma decydujące znaczenie dla przebiegu choroby i rokowania. Im młodsze dziecko, tym obraz choroby jest cięższy. Objawami, które powinny wzbudzić niepokój u lekarza pierwszego kontaktu, są: gorączka, uczucie zmęczenia, bóle mięśni i stawów, leukopenia, a szczególnie limfopenia, małopłytkowość, przedłużająca się, nieodpowiadająca na leczenie przeciwbakteryjne infekcja oraz wysypki skórne. Leczenie powinno być prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach i dostosowane do aktywności choroby, ze szczególnym dążeniem do ograniczenia skumulowanej dawki steroidów. Celem leczenia jest obniżenie aktywności choroby, prewencja uszkodzenia narządów, minimalizacja toksycznego działania leków immunosupresyjnych, poprawa jakości życia oraz edukacja dzieci i ich rodziców w zakresie ich świadomego udziału w procesie terapeutycznym. peutycznych w pediatrii. Wiedza na temat późnych powikłań choroby oraz dewastującego młody organizm leczenia nakazuje, aby leczenie to było prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach. Powinna obowiązywać zasada modyfikowania leczenia adekwatnie do aktywności choroby, a więc w okresach zmniejszenia aktywności powinno ono być łagodniejsze. W leczeniu tocznia młodzieńczego należy dążyć do zminimalizowania całkowitej, skumulowanej dawki steroidów z uwagi na ich wielokierunkowe niekorzystne działanie dla wzrostu, rozwoju i psychiki młodocianego pacjenta. dr hab. n. med. Lidia Hyla-Klekot Oddział Nefrologii Dziecięcej, Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii 41-500 Chorzów, ul. Władysława Truchana 7 [email protected] Autorstwo manuskryptu: Lidia Hyla-Klekot - opracowanie koncepcji badania/pracy naukowej, zestawienie danych, analiza i interpretacja danych, analiza statystyczna, napisanie artykułu, merytoryczna recenzja artykułu, nadzór nad ostateczną wersją artykułu, Michał Chyra - napisanie artykułu, Sylwia Dudek - napisanie artykułu, Ewa Gacka - napisanie artykułu, Tomasz Koszutski - merytoryczna recenzja artykułu, nadzór nad ostateczną wersją artykułu. prace poglądowe PIŚMIENNICTWO 1 Neuroimmunol 2010;227:195-201. 25 Luo N, Wu Y, Chen Y i wsp. Upregulated BclG(L) expression enhances apoptosis of pe- 3 matosus. Pediatric Allergy Immunol 2009;20:192-199. 26 Hyla-Klekot L, Kucharska G, Słonka K i wsp. Odmienność uwarunkowań patofizjologicznych, obrazu klinicznego i metod terapii młodzieńczej postaci tocznia trzewnego 27 5 Jaybhaye AP, Sutay NR, CHate SV i wsp. Juvenile systemic lupus erythematosus: a dia- 6 Habibi S, Saleem MA, Ramanan AV. Juvenile systemic lupus erythematosus: review of Klinefelter’s Syndrome. Iran J Child Neurol 2014;8:62-65. 28 1932. 29 clinical features and management. Indian Pediatr 2011;48:879-887. diagnosis and pathogenesis. PLoS One 2008;3:3347. 30 Transplant 2009;24:2157-2160. 8 Bakkaloglu A. Lupus nephropathy in children. Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl. Mazur-Zielińska H. Młodzieńczy toczeń rumieniowaty układowy. Pediatria po Dyplo- 31 Nowling T, Gilkeson G. Mechanism of tissue injury in lupus nephritis. Arthritis Research 32 Lehman T, Klein-Gitelman M, TePas E. Systemic lupus erythematosus (SLE) in children: 33 Hiraki LT, Benseler SM, Tyrrell PN i wsp. Clinical and laboratory characteristics and lon- 34 35 matosus. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:375-383. 36 tugal: clinical and immunological patterns of disease expression in a cohort of 56 Descloux E, Durieu I, Cochat P i wsp. Influence of age at disease onset in the outcome 78. 37 of paediatric systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 2009;48:779-784. 15 (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric munosupresyjnej, leczenia biologicznego i plazmaferez w leczeniu młodzieńczego lupus nephritis. Ann Rheum Dis 2012;71:1771-1782. 38 Medycznych 2013;26:368-374. 16 Papadimitraki E i wsp. Childhood and adult onset lupus: an update of similarities and Bichile LS, Chewoolkar VC. Lupus Flare: How to Diagnose and Treat. Medicine Update 39 40 19 Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for 20 Majdan M. Nowe kryteria klasyfikacyjne tocznia rumieniowatego układowego. Medy- PRINTO study. Ann Rheum Dis 2013;72:1503-1509. 41 2009;24:3717-3723. 42 cyna po Dyplomie 2013;13-15. Petri M, Orbai AM, Alaron GS i wsp. Derivation and validation of the Systemic Lupus 43 tosus. Arthritis Rheum 2012;64:2677. 44 Chiewchengchol D, Murphy R, Edwards SW i wsp. Mucocutaneous manifestations in 45 matology 2015;13:1. Eisenberg R. Rituximab in lupus. Arthritis Res Ther 2003;5:157-159. Sfikakis PP, Boletis JN, Tsokos GC. Rituximab Anti-B-Cell Therapy in Systemic Lupus Erythematosus: Pointing to the future. Curr Opin Reumatol 2005;17:550-557. 46 Benseler SM, Silverman ED. Neuropsychiatric involvement in pediatric systemic lupus erythematosus. Lupus 2007;16:564-571. Beckwith H, Lightstone L. Rituximab in systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. Nephron Clin Pract 2014;128:250-254. juvenile-onset systemic lupus erythematosus: a review of literature. Pediatric Rheu23 Marks SD, Tullus K. Targeted B-cell depletion therapy in childhood-onset systemic lupus erythematosus: progress to date. Paediatr Drugs 2007;9:371-378. International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythema22 Pepper R, Griffith M, Kirwan C i wsp. Rituximab is an effective treatment for lupus nephritis and allows a reduction in maintenance steroids. Nephrol Dial Transplant the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1725. 21 Miettunen PM, Pistorio A, Palmisani E i wsp. Therapeutic approaches for the treatment of renal disease in juvenile systemic lupus erythematosus: an international multicentre Mirzayan MJ, Schmidt RE, Witte T. Prognostic parameters for flare in systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2000;39:1316-1319. Hogan J, Appel GB. Update on the treatment of lupus nephritis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013;22:224-230. 2011;283-286. 18 Schieppati A, Remuzzi G. Novel therapies of lupus nephritis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008;17:156-161. differences. Expert Rev Clin Immunol 2009;5:391-403. 17 Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z i wsp. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association Hyla-Klekot L, Kucharska G, Słonka K i wsp. Nieskuteczność agresywnej terapii imtocznia układowego z nieproliferacyjną postacią nefropatii toczniowej. Postępy Nauk Touma Z, Gladman DD, Urowitz MB i wsp. Mycophenolate mofetil for induction treatment of lupus nephritis: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol 2011;38:69- patients. Acta Reumatol Port 2013;38:274-285. 14 Mina R, von Scheven E, Ardoin SP i wsp. Consensus treatment plans for induction therapy of newly diagnosed proliferative lupus nephritis in juvenile systemic lupus erythe- Pediatr 2008;152:550-556. Cabral M, Escobar C, Conde M i wsp. Juvenile systemic lupus erythematosus in Por- Lehman T, Klein-GItelman M, TePas E. Systemic lupus etythomatosus(SLE) in children: Treatment, complications and prognosis. Official reprint from UpToDate 2015. g-term outcome of pediatric systemic lupus erythematosus: a longitudinal study. J 13 Weidenbusch M, Römmele C, Schröttle A i wsp. Beyond the LUNAR trial. Efficacy of rituximab in refractory lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant 2013;28:106-111. Clinical manifestations and diagnosis. Official reprint from UpToDate 2015. 12 Hobbs DJ, Barletta GM, Rajpal JS i wsp. Severe paediatric systemic lupus erythematosus nephritis - a single= centre experience. Nephrol Dial Transplant 2010;25:457-463. & Therapy 2011;13:250. 11 Trivedi S, Zeier M, Reiser J. Role of podocyte in lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3607-3612. mie 2012;16:18-22. 10 Yu HH, Lee JH, Wang LC i wsp. Neuropsychiatric manifestations in pediatric systemic lupus erythematosus: a 20-year study. Lupus 2006;15:651-657. 6):126-128. 9 Fragoso-Loyo H, Cabiedes J, Orozco-Narváez A i wsp. Serum and cerebrospinal fluid autoantibodies in patients with neuropsychiatric lupus erythematosus. Implications for Boletis JN, Marinaki S, Skalioti Ch i wsp. Rituximab and mycophenolate mofetil for relapsing proliferative lupus nephritis: a long-term prospective study. Nephro Dial Bhangle SD, Kramer N, Rosenstein ED. Corticosteroid-induced neuropsychiatric disorders: review and contrast with neuropsychiatric lupus. Rheumatol Int 2013;33:1923- gnostic dilemma. J Nat Sci Biol Med 2011;2:229-231. 7 Shiari R, Hassase Yegane M, Farivar S i wsp. Neuropsychiatric Symptoms as The First Manifestation of Juvenile Systemic Lupus Erythematosus: A Complicated Case with Kamphuis S, Silverman ED. Prevalence and burden of pediatric-onset systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol 2010;6:538-546. Olfat MO, Al-Mayouf SM, Muzzaffer MA. Pattern of neuropsychiatric manifestations and outcome in juvenile systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 2004;23:395-399. układowego. Postępy Nauk Medycznych 2013;26:375-386. 4 Mostafa GA, Nazif HK, El-SHahawi HH i wsp. Antineuronal antibodies and electroneurophysiological studies in pediatric patients with neuropsychiatric systemic lupus erythe- ripheral blood CD4+ T lymphocytes in patients with systemic lupus erythematosus. Clinical Immunology (Orlando, Fla.) 2009;132:349-361. Mostafa GA, Ibrahim DH, Shehab AA i wsp. The role of measurement of serum autoantibodies in prediction of pediatric neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. J Wardle EN. Systemic lupus erythematosus conundrums. Saudi J Kidney Dis Transpl 2009;20:531-537. 2 24 Gumkowska O, Kotyla PJ, Kucharz EJ. Terapia biologiczna i nowe opcje terapeutyczne w toczniu rumieniowatym układowym. Pol Merk Lek 2012;32:318. 47 Watson L, Beresford MW, Mayners C i wsp. The indications, efficacy and adverse events of rituximab in a large cohort patients with juvenile onset SLE. Lupus 2015;24:10. STANDARDY MEDYCZNE/PEDIATRIA 2016 T. 13 137-149 149
