Leczenie otępienia w Chorobie Alzheimera i w Chorobie

Otępienie /demencja/ –według ICD10
• Zespół spowodowany chorobą mózgu zwykle o
charakterze przewlekłym lub postępującym trwającym
co najmniej 6 miesięcy
• osłabienie zdolności przyswajania nowych informacji,
myślenia, oceny, orientacji i funkcji językowych
• świadomość nie jest zaburzona
• pogorszenie funkcjonowania codziennego (ubieranie
się, higiena osobista , jedzenia)
• utrata kontroli emocjonalnych - chory łatwo staje się
zniechęcony, płaczliwy lub drażliwy.
W MIARĘ STARZENIA SIĘ POPULACJI ROŚNIE
LICZBA OSÓB Z ZESPOŁAMI OTĘPIENNYMI.
WŚRÓD OSÓB POWYŻEJ 65 r.ż. OTĘPIENIE
STWIERDZA SIĘ U OKOŁO 10% POPULACJI.
NASTĘPNIE CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA
OTĘPIENIA PODWAJA SIĘ CO 5 LAT.
SZACUJE SIĘ , ŻE NA CAŁYM ŚWIECIE OKOŁO
15 MILIONÓW LUDZI JEST DOTKNIĘTE TYM
SCHORZENIEM.
Zaburzenia funkcji poznawczych
NIEPOSTĘPUJĄCE ZESPOŁY ZABURZEŃ
POZNAWCZYCH (np. ogniskowe zespoły
poudarowe lub pourazowe)
ZABURZENIA POZNAWCZE
POTENCJALNIE ODWRACALNE (np. w
trakcie zapalenia mózgu)
ŁAGODNE ZABURZENIA PAMIĘCI (może
to być początek zespołu otępiennego , ale
nie spełnione jest jeszcze kryterium
otepienia dotyczące bezradności w
codziennym funkcjonowaniu)
OTĘPIENIA (naczyniopochodne ,
zwyrodnieniowe)
Łagodne zaburzenia poznawcze –
(Mild Cognitive Impairment - MCI)
Stan przejściowy pomiędzy prawidłowym
procesem starzenia się a otępieniem
Łagodne zaburzenia poznawcze - objawy
•Skargi subiektywne na zaburzenia pamięci
potwierdzone przez opiekuna
•Pamięć i inne funkcje poznawcze zaburzone
w stosunku do wieku i wykształcenia (to
wymaga wykonania standaryzowanych testów
poznawczych)
•Zachowana podstawowa sprawność i
aktywność w codziennym funkcjonowaniu
Łagodne zaburzenia poznawcze – c.d.
Zapominanie nazwisk znajomych, terminu
spotkań,
mylenie miejsc (>1 x tydzień), konieczność
robienia podstawowych notatek
Zaburzenia uwagi i pamięci powodujące sytuacje
zagrożenia (czajnik, gaz, odkręcony kran)
Subiektywne skargi dotyczące funkcjonowania
poznawczego w złożonych czynnościach
społecznych (np. w banku, urzędzie )
Łagodne zaburzenia poznawcze –
stan ryzyka przejścia w otępienie
- u osób z MCI - 10-15%, (w populacji ogólnej 1–2%)
w ciągu roku
-u 20% z MCI w ciągu 2 lat
- u 80% z MCI w ciągu 8 lat
100% w ciągu 10 lat - badania neuropatologiczne
Morris i wsp.
Które funkcje poznawcze sa zaburzone w różnych
typach otępienia
•
Choroba Alzheimera
• pamięć krótkotrwała (epizodyczna)
• afazja, apraksja, agnozja
• funkcje przestrzenno-wzrokowe
•
Otępienie z ciałami Lewy’ego
uwaga
• funkcje przestrzenno-wzrokowe
• funkcje czołowo-podkorowe
– fluktuacje,omamy, pozapiramidowe
•
•
Otępienie czołowo skroniowe
•
•
•
•
funkcje wykonawcze
uwaga
myślenie abstrakcyjne
zaburzenia językowe
•
(zaburzenia zachowania i osobowości)
Otępienie naczyniopochodne
• Poudarowe
– wielozawałowe
– z miejsca strategicznego
• Podkorowe (spowolnienie psychoruchowe, wykonawcze)
INNE PRZYCZYNY POSTĘPUJĄCEJ
DEMENCJI
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Choroba Parkinsona
Choroba Huntingtona
Postępujące porażenie nadjądrowe
Zanik wieloukładowy
Zwyrodnienie korowo-podstawne
Choroba Halervordena - Spatza
Choroba - Wilsona
Wodogłowie normotensyjne /zespół
Hakima /
9. Choroba Jakoba - -Creutzfeuldta
10. AIDS
naczyniopochodne
inne
mieszane
ch.Alzheimera
czołowo-skroniowe
otępienie z ciałami
Lewy'ego
ZESPOŁY MOGĄCE BYĆ MYLNIE
ROZPOZNAWANE JAKO DEMENCJA
A.Zespół zaburzeń pamięci
związanych z wiekiem
B. Depresja
C. Psychozy endogenne
D. Zaburzenia świadomości
E. Ogniskowe zaburzenia
poznawcze np. afazja
RÓŻNICOWANIE OTĘPIEŃ KOROWYCH
I
P
O
D
K
O
R
O
W
Y
C
H
KOROWE
Afazja
Akalkulia
Apraksja
PODKOROWE
Dyzartria
Nie ma afazji, apraksji,
akalkulii
Zaburzenia
przypominania i
rozpoznawania
Zaburzenia
przypominania
Zaburzenia wzrokowo
przestrzenne
Zaburzenia wzrokowo
przestrzenne
Bradykinezja,
bradyfrenia
Zaburzenia chodu
Wcześniejsze zaburzenia
o
s
o
b
o
w
o
ś
c
i
Krótka Ocena Stanu Psychicznego
Mini Mental State Examination MMSE
30 pkt
30 27 norma
26-24 MCI
23-19 łagodna
18-11 średnio
10-0 ciężka
orientacja w miejscu i czasie
zapamiętywanie
uwaga i liczenie
przypominanie
funkcje językowe
nazywanie
powtarzanie
wykonywanie poleceń
pisanie
praksja konstrukcyjna
Test rysowania zegara
*tarcza zegarowa
*zaznaczenie godziny trzeciej
*zaznaczenie godziny dziesięć po jedenastej
funkcje wzrokowo-przestrzenne,
rozumienie, planowanie,
myślenie abstrakcyjne
GDS - Globalna Skala Deterioracji
Stadium 1- Stan prawidłowy.
Stadium 2 - Stan zgodny z wiekiem (Bardzo łagodne zapominanie położenia
przedmiotów,nazw)
Stadium 3 - Łagodne zaburzenia poznawcze (MCI)
Stadium 4 -Wczesna Ch.A. (nie pamięta ważnych wydarzeń z tygodnia, nie potrafi
zarządzać własnymi finansami).
Stadium 5 - Umiarkowana Ch.A. (nie potrafi żyć samodzielnie, nie pamięta ważnych
informacji - adresu, telefonu, imion wnuków, ma kłopoty z dobraniem ubrania do
sytuacji).
Stadium 6 -Nasilona Ch.A. -Wymaga pomocy przy codziennych czynnościach - myciu,
jedzeniu, ubieraniu, nie pamięta imion najbliższych.
Stadium 7- Głęboka Ch.A. - Przestaje mówić, siedzieć a potem chodzić, kontrolować
zwieracze.
Kryteria diagnostyczne otępienia typu
alzheimerowskiego wg DSM-IV
A. Rozwój licznych deficytów poznawczych przejawiających się przez:
1.zaburzenia pamięci (osłabiona zdolność do uczenia się nowych albo
przypominania poprzednio wyuczonych informacji)
2.obecność jednego lub więcej z następujących objawów:
a) afazja
b)apraksja
c)agnozja
d)zaburzenia działań wykonawczych (planowanie, organizacja,
abstrakcja)
B. Zaburzenia te powodują znaczące zaburzenie funkcjonowania
społecznego lub zawodowego i wykazują znaczne pogorszenie w
równaniu z poprzednim poziomem funkcjonowania.
C. Przebieg charakteryzuje się stopniowym początkiem i ciągłym
narastaniem zaburzeń poznawczych
D. Zaburzenia te nie są wywołane inną określoną przyczyną
Geny sprawcze
wczesnej postaci Choroby Alzheimera
• mutacja bAPP - białka prekursorowego b-amyloidu
- chromosom 21
• mutacja Preseniliny 1 - chromosom 14
• mutacja Preseniliny 2 - chromosom 1
Czynniki ryzyka
późnej postaci Choroby Alzheimera
1) Czynniki genetyczne
izoforma 4 genu apolipoproteiny E ( APOE -chromosom 19)
2) czynniki pozagenetyczne
wiek
choroba w najbliższej rodzinie
wykształcenie
przebyte urazy lub udary
podwyższony poziom cholesterolu
podwyższone wartości ciśnienia w wieku średnim
(Honolulu-Asia Aging Study, Kungsholm project, Kivipelto BMJ 2001) i
korzystny wpływ obniżenia ciśnienia (SYST-EUR, PROGRESS, HOPE)
aktywność umysłowa
Zmiany neuropatologiczne
charakterystyczne dla ch. Alzheimera
• Tworzenie beta amyloidu
• Hiperfosforylacja białka tau
• Utrata kpmórek piramidowych kory
Biomarkery Choroby Alzheimera
1) Genetyczne biomarkery - mała wartość diagnostyczna
2) Poziom b-amyloidu
we krwi -sprzeczne wyniki
w PMR - mała swoistość (obniżenie)
3) Poziom białka tau
w PMR - mała swoistość (podwyższenie)
Najbardziej przydatne
jednoczesne oznaczenie b-amyloidu i białka tau w PMR.
Zaburzenia
neuroprzekaźników
W chorobie Alzheimera dochodzi do zaburzeń
neuroprzekazników:
– obniżenia poziomu acetylocholiny w
przestrzeni synaptycznej
– podwyższonego poziomu kwasu
glutaminowego w synapsie
Leczenie otępienia pierwotnego
• Leki cholinergiczne :
– Donepezil (Aricept, Donepex Yasnal, Cogiton 5mg 10 mg)
– Rivastigmina (Exelon 1,5 mg 3mg; 4,5mg; 6mg; płyn)
– Galantamina (Reminyl 4mg, 8mg, 12mg,płyn)
• Objawy niepożądane:
•
•
•
•
•
•
•
z przewodu pokarmowego ( nudności, wymioty,biegunka, chudnięcie )
z ośrodkowego układu nerwowego ( zawroty, zmęczenie, bezsenność,
pobudzenie)
skurcze mięśniowe
oraz
Razem z b-blokerami i digoxiną - bradykardię
Razem z neuroleptykami - pozapiramidowe
Razem z lekami przeciwzapalnymi u osób z chorobą wrzodową zaostrzenie.
Własności farmakologiczne różnych inhibitorów
cholinesteraz.
Cecha
Hamowany
enzym
Riwastygmina (Exelon)
Donepezil (Aricept)
Galantamina (Reminyl)
AchE i BuChE
AchE
AchE
Wybiórczość
wobec
izoenzymy G1
Tak
Nie
Nie
Modulacja
nAChR
Nie
Nie
Tak
Okres
półtrwania(h)
1-2
70
6
Odwracalność
Bardzo powolna
odwracalność
Odwracalne
Odwracalne
Metabolizm w
wątrobie
Nie
Tak
Tak
G1 - hipokamp,l imbiczny , j.migdałowate
G4 - j.ogoniaste, drogi mostowe (sen)
G2,G4 - obwód (kurcze mięśni)
Zależność między selektywnością działania inhibitorów cholinoesteraz a
profilem objawów niepożądanych
Kwas glutaminowy
Kwas glutaminowy jest głównym aminokwasem
pobudzającym w mózgu, związany jest z rejonami kory i
hipokampa
Bierze on udział w procesach uczenia się i
zapamiętywania
Jednym z najważniejszych receptorów aktywowanych
przez kwas glutaminowy jest receptor NMDA (N-metyloD-asparaginowy)
NMDA
Nadmierne pobudzenie NMDA przez glutaminian w warunkach
patologicznych ( zmniejszony wychwyt zwrotny i zwiększone wydzielanie
- choroba Alzheimera) prowadzi do:
– uszkodzenia neuronów
– śmierci komórki nerwowej
Memantyna blokuje patologiczne pobudzenie receptora NMDA, przy
zachowaniu jego fizjologicznej działalności.
20 mg/dobę w dwóch dawkach
średnio i zaawansowana Choroba Alzheimera
Działania niepożądane : bóle i zawroty głowy, niepokój, halucynacje,
zmęczenie.
Leczenie otępienia pierwotnego
Memantyna
( Ebixa, Axura 10mg)
Objawy niepożądane
zawroty
bóle głowy
zmęczenie
splątanie
omamy
Nie zaleca się u chorych z
padaczką
ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek
po niedawnym zawale serca i niewyrównanej niewydolności serca
niekontrolowanym nadciśnieniem
Memantyna – poprawa w wykonywaniu
podstawowych czynności życiowych
(D-test, analiza ITT)
Zdolność do wstawania
2
Zdolność do poruszania
się 3
Zdolność do mycia się
4
Zdolność do brania
prysznica lub kąpania się 5
Zdolność do ubierania
się 6
WC
9
Aktywność towarzyska
13
Memantyna
Zainteresowania/hobby
Placebo
14
0
Winblad & Poritis 1999
10
20
30
Częstość
poprawy
(%)40
50
60
Ogólna ocena funkcjonowania –
skala CIBIC-plus, analiza OC
Poprawa
3.8
n=126
4.0
n=107
n=126
4.2
n=97
*
4.4
n=105
4.6
4.8
n=84
5.0
0
4
8
12
16
20
Tygodnie
Reisberg et al 2003
24
28
Pogorszenie
CIBIC-plus wynik ogólny
3.6
Memantyna
(20 mg/dobę)
Placebo
*p=0.03
Memantyna skraca czas
poświęcany przez opiekuna
Czas jaki spędza opiekun
z chorym (średnia ilość
godzina w miesiącu)
Memantyna
20 mg/dobę
(n=90)
Placebo
(n=76)
413.46
455.64
Redukcja czasu opiekuna
Rezygnacja z pracy
(średnia ilość godzina w
miesiącu)
Wimo et al 2003
- 42, 12 h
9.81
14.05
Memantyna – choroba Alzheimer
o lekkim i umiarkowanym nasileniu
• 42 ośrodki USA, n=403
• Czas trwania
– 24 tygodniowe badanie podwójnie ślepej próby
kontrolowane placebo
• Leczenie:
– Memantyna 20 mg/dobę lub placebo
• Skale
– ADAS-cog, CIBIC-Plus
• Skale 1
– ADCS-ADL23, NPI
• MMSE (22-10)
Peskind et al, Poster presented at AAGP 2004
Memantyna – choroba Alzheimera
o lekkim i umiarkowanym nasileniu
Średnia zmiana w skali ADAS-cog w odniesieniu do wizyty wstępnej
p=0.002
p=0.009
-2
-1
0
1
Pogorszenie 
Średnia zmiana w skali
ADAS-cog (±SE)
p=0.003
Poprawa 
p=0.003
Ebixa (n=195)
Placebo (n=198)
2
0
4
8
12
16
20
24
Tygodnie
Peskind et al, Poster presented at AAGP 2004
Memantyna – miejsce w terapii
choroby Alzheimera (skala MMSE)
Stadium średniozaawansowane
Stadium łagodne
30
20
Stadium zaawansowane
10
Memantyna – moment rozpoczęcia leczenia
3
Inne leki stosowane w chorobie Alzheimera
1.Leki przeciwzapalne (indometacyna, kolchicyna,
prednison, cyklooksydaza-2-COX-2)
2. Statyny
3.Estrogeny
4. Neurotrofiny – czynnik wzrostu nerwów
5. Wymiatacze wolnych rodników i antyoksydanty
(np.wit.E, preparaty Ginkgo biloba, selegilina)
6. Leki nootropowe i poprawiające metabolizm mózgowy
(np.piracetam)
7. Leki poprawiające przepływ mózgowy
(preparaty Gingko biloba, alkaloidy vinca,
nicergolina, cinnarizina itd.)
Kwas acetylosalicylowy – leczenie
antyagregacyjne
8. Leki obniżające tworzenie się białka tau
i beta - amyloidu (cephalon)
Leczenie otępienia pierwotnego
• Antydepresanty ( citalopram,sertralina )
• Neuroleptyki
• Leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, kwas
walproinowy)
Choroba Alzheimera
a czynniki ryzyka chorób naczyniowych
• Około 35% chorych z ChA ma zawały mózgu
• rozwój ChA jest trzykrotnie przyśpieszony przez udar lub TIA
• rozpoznanie ChA związane jest ze wzrostem ryzyka udaru
Nadciśnienie tętnicze - zwiększa ryzyko ChA
MP - 2-krotnie zwiększa ryzyko ChA
Hipercholesterolemia trwająca 15-30 lat - zwiększa ryzyko ChA
Cukrzyca - 2-krotnie zwiększa ryzyko ChA
Palenie - niejednoznaczny wpływ na ChA, zwiększa ryzyko
zmian naczyniowych
Leczenie czynników ryzyka chorób
naczyniowych u pacjentów z ChA wpływa
korzystnie na objawy otępienia.