Wpływ leków i innych czynników na oznaczenia hormonalne Krzysztof Lewandowski, Jan Dąbrowski, Magdalena Marcinkowska, Anna Cyniak-Magierska, Joanna Wiktorska PRZYSADKA Wpływ leków na oznaczenia hormonów syntetyzowanych przez przysadkę może być dwojaki: 1. Lek może bezpośrednio wpływać na syntezę hormonu przez przysadkę lub podwzgórze. 2. Lek może wpływać na oznaczane stężenie hormonu docelowego (lub jego białek wiążących). W tym drugim przypadku zmiana stężenia hormonu syntetyzowanego przez przysadkę zachodzi w następstwie pierwotnej zmiany stężenia odpowiedniego hormonu wytwarzanego przez gruczoły docelowe (działanie sprzężenia zwrotnego). Przykładami pierwszej sytuacji (bezpośredni efekt leku) mogą być: 1. Hamowanie wydzielania hormonu wzrostu (GH) i tyreotropiny (TSH) w wyniku podania analogów somatostatyny [np. oktreotyd (Sandostatin LAR) w leczeniu rakowiaka lub akromegalii]. 2. Dopamina hamuje w znacznym stopniu wydzielanie TSH zarówno u osób zdrowych, jak i z hipotyreozą. Ponadto tłumi ona wydzielanie TSH w odpowiedzi na tyreoliberynę (TRH). Zgodnie z powyższym, agoniści receptora dopaminowego (np. bromokryptyna, chinagolid, kabergolina) znajdują niekiedy zastosowanie w leczeniu gruczolaków przysadki wydzielających TSH. Z kolei antagoniści receptora dopaminowego (np. metoklopramid) zwiększają wydzielanie TSH. Glikokortykosteroidy, jeśli są obecne w dużym nadmiarze, zmniejszają wrażliwość przysadki na TRH i mogą prowadzić do obniżenia stężenia TSH we krwi do wartości nieoznaczalnych. Stąd też, według niektórych źródeł w leczeniu przełomu tarczycowego zalecane jest podanie deksametazonu (syntetyczny glikokortykosteroid). 3. Początkowe pobudzenie (w pierwszym tygodniu), a następnie hamowanie syntezy gonadotropin [lutropiny (LH) i folitropiny (FSH)] przez agonistów GnRH [np. goserelina (Zoladex)], co stosowane jest, m.in. w leczeniu raka prostaty. 4. Z praktycznego punktu widzenia największe znaczenie ma jednak wpływ leków na stężenie prolaktyny (Prl), co omówiono poniżej. Przykładami drugiej sytuacji (tj. wtórnego wpływu na stężenie hormonu przysadki w wyniku oddziaływania leku na hormon lub organ docelowy) mogą być: 1. Hamowanie syntezy CRH i ACTH w wyniku podania naturalnych (hydrokortyzon) lub syntetycznych glikokortykosteroidów [np. leczenie prednizolonem (Encorton) w przebiegu astmy]. 2. Kompensacyjny wzrost syntezy GH, np. po zastosowaniu pegwisomantu – leku, który blokuje efekt GH na poziomie jego receptora (przez hamowanie dimeryzacji receptorów GH, co jest niezbędne do wiązania liganda). 3. Kompensacyjny wzrost syntezy TSH w wyniku zastosowania soli litu (które hamują wydzielanie hormonów przez tarczycę) lub leków przeciwtarczycowych, zwanych żargonowo tyreostatycznymi, które hamują syntezę hormonów tarczycy [thiamazole (np. Metizol, Thiamazole Merck itp.), karbimazole, propylthiouracil – ten ostatni został niedawno miażdżąco skrytykowany przez FDA, a negatywna rekomendacja objęła jego stosowanie zarówno u dzieci, jak i u dorosłych). 4. Pobudzanie syntezy gonadotropin (LH i FSH) w wyniku podania blokera receptora estrogenowego (np. klomifen), co wykorzystuje się, m.in. w indukcji owulacji. 297 Rozdział 27 – Wpływ leków i innych czynników na oznaczenia hormonalne 5. Pobudzenie syntezy gonadotropin uzyskuje się też w wyniku zastosowania leków będących inhibitorami aromatazy (np. letrozol, anastrozol), który to enzym katalizuje przekształcenie androgenów w estrogeny, co podwzgórze i przysadka odbierają jako względny niedobór estrogenów. To zaś z kolei prowadzi do wzrostu syntezy gonadotropin. Leki z tej grupy są również wykorzystywane w indukcji owulacji. 6. Hamowanie syntezy LH i FSH w wyniku podania leku o działaniu estrogennym (np. przy antykoncepcji lub w pomenopauzalnej hormonalnej terapii zastępczej). Stąd też stratą czasu oraz pieniędzy (państwowych lub pacjenta) jest oznaczanie LH i FSH u pacjentki przyjmującej klasyczną estrogenowo-progestagenną tabletkę antykoncepcyjną. Stężenia LH i FSH są wtedy typowo niskie i na ich podstawie nie można nic wnioskować na temat ewentualnej funkcji przysadki po odstawieniu tabletki antykoncepcyjnej. 7. Tabletka antykoncepcyjna podwyższa też stężenie globuliny wiążącej steroidy płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG), co ma wpływ na oznaczenia całkowitych stężeń niektórych hormonów [np. kortyzolu, tyroksyny (T4)]. Należy również pamiętać, że na stężenia hormonów mogą, oprócz leków, mieć również wpływ inne substancje, np. o działaniu narkotycznym. Dokładne omówienie tego zagadnienia przekracza granice niniejszego opracowania, dla przykładu podać jednak można, że marihuana (obecna w konopiach indyjskich) ma wpływ hamujący na wydzielanie LH zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Może to być jedną z przyczyn zaburzeń miesiączkowania u kobiet palących marihuanę. Palenie marihuany może też osłabiać efekt hipoglikemii w teście hipoglikemii poinsulinowej (insulin tolerance test – ITT) pod kątem stymulacji wydzielania GH oraz kortyzolu. Leki a hiperprolaktynemia Długotrwałe podwyższenie stężeń Prl u kobiet może objawiać się: zaburzeniami miesiączkowania (typu rzadkich miesiączek – oligomenorrhoea lub braku miesiączek – amenorrhoea), mlekotokiem, zaburzeniami płodności, a także bólami głowy i ubytkami pola widzenia (na przykład w wyniku ucisku guza na skrzyżowanie nerwów wzrokowych). U mężczyzn hiperprolaktynemia może być przyczyną hipogonadyzmu, niepłodności oraz impotencji. Oprócz tego w przypadku obecności guza przysadki mogą, tak jak u kobiet, wystąpić miejscowe objawy ucisku np. na skrzyżowanie nerwów wzrokowych. Przypadkowe stwierdzenie podwyższonego stężenia Prl wymaga w pierwszym rzędzie potwierdzenia, że stężenie to jest istotnie podwyższone. Wzrost stężenia Prl może być bowiem efektem stresu lub odbytego na krótko przed pobraniem stosunku płciowego itp. W przypadkach wątpliwych zaleca się wykonanie wielokrotnych oznaczeń Prl (tzw. profil prolaktyny) w warunkach bezstresowych, przy czym ilość zalecanych oznaczeń różni się pomiędzy ośrodkami. Jeżeli potwierdzono, że stężenie Prl jest istotnie podwyższone, to należy wówczas przeprowadzić diagnostykę różnicową hiperprolaktynemii. Istnieje bowiem wiele procesów, które mogą prowadzić do wzrostu stężeń Prl. Synteza i uwalnianie Prl polega na podwójnej regulacji przez podwzgórze, gdzie syntetyzowana dopamina hamuje wydzielanie Prl, zaś TRH, w określonych warunkach, może stymulować syntezę i uwalnianie Prl. Fizjologiczny wzrost stężenia Prl obserwuje się w okresie ciąży i laktacji. Samoistne zwiększenie syntezy Prl przez przedni płat przysadki obserwuje się w gruczolakach syntetyzujących Prl (prolactinoma) lub w niektórych formach zapalenia przysadki (hypophysitis). Wzrost stężenia Prl może jednak wystąpić również w stanach, w których albo dochodzi do zmniejszenia ilości dostępnej w przysadce dopaminy (efekt leków hamujących syntezę dopaminy lub ucisku na szypułę przysadki, np. przez guz), albo gdy zwiększa się synteza TRH (np. w znacznej niedoczynności tarczycy). Niektóre urazy klatki piersiowej lub drażnienie brodawek sutkowych powodują pobudzenie autonomicznego układu nerwowego, co również może wpływać na pobudzenie wydzielania Prl w wyniku hamowania wydzielania dopaminy do przysadkowego krążenia wrotnego. Wzrost stężenia Prl obserwuje się też w stanach związanych ze zmniejszeniem efektywności usuwania Prl z krążenia układowego, np. w niewydolności wątroby lub nerek. Podwyższone stężenia Prl obserwuje się także w makroprolaktynemii, gdy w krążeniu dominuje specyficzna forma prolaktyny skompleksowana z immunoglobulinami (tzw. big-big prolactin), co wyjaśniono w rozdziale, w którym omawiana jest czynność przysadki. W różnicowaniu przyczyn hiperprolaktynemii i/lub mlekotoku należy zwrócić uwagę na przyjmowane przez pacjenta leki. U kobiety w wieku rozrodczym należy też zawsze wykluczyć ciążę. Podejście takie powinno pozwolić na uniknięcie narażenia pacjenta na stres, kosztowne badania (np. rezonans magnetyczny przysadki) lub na niepotrzebną terapię lekami z grupy agonistów receptora dopaminowego (bromokryptyna, chinagolid, kabergolina), które obniżają stężenia Prl. Istnieje szereg leków, które typowo powodują hiperprolaktynemię (m.in. pochodne fenotiazyny, ryzperydon, metoklopramid). Trzeba też pamiętać, że pacjent może przyjmować leki złożone, w których jeden ze składników może podwyższać stężenia Prl. Są to na przykład leki przeciwmigrenowe, które oprócz składnika o działaniu przeciwbólowym mogą zawierać też składnik działający przeciwwymiotnie (np. metoklopramid). Należy także 298 Rozdział 27 – Wpływ leków i innych czynników na oznaczenia hormonalne Tabela 27.1. Grupy leków i innych substancji mogących wywołać hiperprolaktynemię i mlekotok, według dominującego mechanizmu ich działania Blokada receptora dopaminowego Leki zmniejszające rezerwy dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym Hamowanie uwalniania dopaminy Pobudzenie komórek prolaktynowych (laktotropowych) przysadki Inne mechanizmy Butyrofenony (np. haloperydol) Metoklopramid (i inne podobne leki o działaniu przeciwwymiotnym) Fenotiazyny (np. chlorpromazyna) Selektywne inhibitory zwrotnego wchłaniania (reuptake) serotoniny (np. leki przeciwdepresyjne – fluoksetyna, sertralina) Trójcykliczne antydepresanty Leki antypsychotyczne z grupy pochodnych tioksantenu (np. zuklopentyksol (Clopixol) Sulpiryd Ryzperydon Metyldopa Rezerpina Kodeina Heroina Morfina Doustne leki antykoncepcyjne* Werapamil Cymetydyna * U większości kobiet wpływ środków antykoncepcyjnych na syntezę Prl jest niewielki. pamiętać, że u osób wrażliwych podwyższone stężenia Prl można obserwować również w trakcie przyjmowania innych leków mających wpływ na poziomy neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym, czego przykładem może być cała grupa nowoczesnych leków przeciwdepresyjnych, wpływających na zwrotne wchłanianie serotoniny. Grupy leków i innych substancji mogące prowadzić do wzrostu stężeń Prl zostały wymienione w tabeli 27.1. TARCZYCA Substancje farmakologiczne mogą modyfikować czynność gruczołu tarczowego poprzez działanie na różnych poziomach osi podwzgórze-przysadka-tarczyca, jak również w narządach, w których zachodzi proces dejodynacji tyroksyny, czy też poprzez wpływ na osoczowe białka wiążące hormony tarczycy. Podwzgórze, przysadka i tarczyca powiązane są układem ujemnych sprzężeń zwrotnych – obydwa hormony tarczycy hamują wydzielanie TRH z podwzgórza, podczas gdy wydzielanie TSH z przysadki hamuje jedynie – powstająca w komórkach tyreotropowych poprzez 5’-monodejodynację T4 – trijodotyronina (T3). W warunkach fizjologicznych uwalnianie TSH z przysadki jest również, choć w znacznie mniejszym stopniu, regulowane przez somatostatynę (SST) i dopaminę (DA). Obie substancje wytwarzane m.in. w podwzgórzu (hormony tarczycy pobudzają ich syntezę) wpływają hamująco na komórki tyreotropowe przysadki, prowadząc do obniżenia stężenia TSH w surowicy. Wykazano, że podanie SST tłumi podwyższone stężenie TSH u osób z pierwotną niedoczynnością tarczycy, zmniejsza uwalnianie TSH po podaniu TRH, znosi nocne zwyżki wydzielania TSH, jak również zapobiega zwiększonemu uwalnianiu TSH po podaniu antagonistów dopaminy. Ponadto u osób, którym podawano GH, stwierdzono spadek podstawowego oraz pobudzanego przez TRH wydzielania TSH, wynikający prawdopodobnie z bezpośredniego pobudzającego wpływu GH na uwalnianie SST w podwzgórzu. Właściwości SST wykorzystano m.in. w leczeniu rzadkich przypadków nadczynności tarczycy spowodowanych nadprodukcją TSH przez komórki gruczolaka tyreotropowego przysadki. Stosowany w takich przypadkach oktreotyd – długodziałający analog SST – nie tylko hamuje wydzielanie TSH, a tym samym przywraca prawidłową czynność tarczycy, ale także znacznie zmniejsza rozmiary guza przysadki. W tym miejscu należy jednak podkreślić, że długotrwałe leczenie SST lub jej analogami osób bez zaburzeń w obrębie osi podwzgórze-przysadka-tarczyca nie prowadzi do rozwoju niedoczynności tarczycy. Przypuszcza się, że komórki tyreotropowe zachowują dużą wrażliwość na obniżanie stężenia hormonów tarczycy i przy długotrwałym podawaniu SST przestają reagować na jej hamujące działanie. Zauważono, że podana dożylnie dopamina obniża podstawowe wydzielanie TSH z przysadki, jak również osłabia odpowiedź komórek tyreotropowych na egzogenny TRH. Stwierdzono jednak, że stopień dopaminergicznego hamowania uwalniania TSH zależy od płci, stanu czynnościowego tarczycy, pory dnia czy stężenia prolaktyny. Chociaż DA wpływa jedynie w nieznacznym stopniu na stężenie T3 i T4, wstrzyknięcie tej substancji pacjentom z pierwotną niedoczynnością tarczycy może prowadzić do błędnej diagnozy w wyniku skutecznego supresyjnego działania DA na wydzielanie TSH. Zaprzestanie podawania DA u tych pacjentów powoduje powrót stężenia TSH do poprzednich wartości. Podobne efekty wywołuje prekursor dopaminy – L-DOPA, która u pacjentów z pierwotną niedoczynnością tarczycy powoduje obniżenie stężenia TSH i zmniejsza odpowiedź TSH na egzogenny TRH, nie zmieniając przy tym stężeń T3 i T4. Podanie dobutaminy w dużej dawce może zmniejszać stężenia TSH. Odwrotny skutek, czyli przejściowe i nieznaczne podwyższenie stężenia TSH, można zaobserwować po podaniu chlorowodorku metoklopramidu, antagonisty DA, przy czym efekt ten silniej zaznacza się u kobiet, 299