ROZDZIAŁ 27. Wpływ leków i innych czynników na oznaczenia

advertisement
Wpływ leków i innych
czynników na oznaczenia
hormonalne
Krzysztof Lewandowski, Jan Dąbrowski,
Magdalena Marcinkowska,
Anna Cyniak-Magierska, Joanna Wiktorska
PRZYSADKA
Wpływ leków na oznaczenia hormonów syntetyzowanych przez przysadkę może być dwojaki:
1. Lek może bezpośrednio wpływać na syntezę hormonu przez przysadkę lub podwzgórze.
2. Lek może wpływać na oznaczane stężenie hormonu docelowego (lub jego białek wiążących). W tym
drugim przypadku zmiana stężenia hormonu syntetyzowanego przez przysadkę zachodzi w następstwie pierwotnej zmiany stężenia odpowiedniego
hormonu wytwarzanego przez gruczoły docelowe
(działanie sprzężenia zwrotnego).
Przykładami pierwszej sytuacji (bezpośredni efekt
leku) mogą być:
1. Hamowanie wydzielania hormonu wzrostu (GH)
i tyreotropiny (TSH) w wyniku podania analogów
somatostatyny [np. oktreotyd (Sandostatin LAR)
w leczeniu rakowiaka lub akromegalii].
2. Dopamina hamuje w znacznym stopniu wydzielanie
TSH zarówno u osób zdrowych, jak i z hipotyreozą.
Ponadto tłumi ona wydzielanie TSH w odpowiedzi
na tyreoliberynę (TRH). Zgodnie z powyższym,
agoniści receptora dopaminowego (np. bromokryptyna, chinagolid, kabergolina) znajdują niekiedy zastosowanie w leczeniu gruczolaków przysadki wydzielających TSH. Z kolei antagoniści receptora dopaminowego (np. metoklopramid) zwiększają wydzielanie TSH. Glikokortykosteroidy, jeśli są obecne
w dużym nadmiarze, zmniejszają wrażliwość przysadki na TRH i mogą prowadzić do obniżenia stężenia TSH we krwi do wartości nieoznaczalnych. Stąd
też, według niektórych źródeł w leczeniu przełomu
tarczycowego zalecane jest podanie deksametazonu
(syntetyczny glikokortykosteroid).
3. Początkowe pobudzenie (w pierwszym tygodniu),
a następnie hamowanie syntezy gonadotropin [lutropiny (LH) i folitropiny (FSH)] przez agonistów
GnRH [np. goserelina (Zoladex)], co stosowane jest,
m.in. w leczeniu raka prostaty.
4. Z praktycznego punktu widzenia największe znaczenie ma jednak wpływ leków na stężenie prolaktyny (Prl), co omówiono poniżej.
Przykładami drugiej sytuacji (tj. wtórnego wpływu
na stężenie hormonu przysadki w wyniku oddziaływania leku na hormon lub organ docelowy) mogą być:
1. Hamowanie syntezy CRH i ACTH w wyniku podania naturalnych (hydrokortyzon) lub syntetycznych
glikokortykosteroidów [np. leczenie prednizolonem
(Encorton) w przebiegu astmy].
2. Kompensacyjny wzrost syntezy GH, np. po zastosowaniu pegwisomantu – leku, który blokuje efekt
GH na poziomie jego receptora (przez hamowanie
dimeryzacji receptorów GH, co jest niezbędne do
wiązania liganda).
3. Kompensacyjny wzrost syntezy TSH w wyniku zastosowania soli litu (które hamują wydzielanie hormonów przez tarczycę) lub leków przeciwtarczycowych, zwanych żargonowo tyreostatycznymi, które
hamują syntezę hormonów tarczycy [thiamazole
(np. Metizol, Thiamazole Merck itp.), karbimazole,
propylthiouracil – ten ostatni został niedawno miażdżąco skrytykowany przez FDA, a negatywna rekomendacja objęła jego stosowanie zarówno u dzieci,
jak i u dorosłych).
4. Pobudzanie syntezy gonadotropin (LH i FSH) w wyniku podania blokera receptora estrogenowego (np.
klomifen), co wykorzystuje się, m.in. w indukcji
owulacji.
297
Rozdział 27 – Wpływ leków i innych czynników na oznaczenia hormonalne
5. Pobudzenie syntezy gonadotropin uzyskuje się też
w wyniku zastosowania leków będących inhibitorami aromatazy (np. letrozol, anastrozol), który
to enzym katalizuje przekształcenie androgenów
w estrogeny, co podwzgórze i przysadka odbierają
jako względny niedobór estrogenów. To zaś z kolei
prowadzi do wzrostu syntezy gonadotropin. Leki
z tej grupy są również wykorzystywane w indukcji
owulacji.
6. Hamowanie syntezy LH i FSH w wyniku podania
leku o działaniu estrogennym (np. przy antykoncepcji lub w pomenopauzalnej hormonalnej terapii zastępczej). Stąd też stratą czasu oraz pieniędzy (państwowych lub pacjenta) jest oznaczanie LH i FSH
u pacjentki przyjmującej klasyczną estrogenowo-progestagenną tabletkę antykoncepcyjną. Stężenia
LH i FSH są wtedy typowo niskie i na ich podstawie
nie można nic wnioskować na temat ewentualnej
funkcji przysadki po odstawieniu tabletki antykoncepcyjnej.
7. Tabletka antykoncepcyjna podwyższa też stężenie
globuliny wiążącej steroidy płciowe (sex hormone
binding globulin – SHBG), co ma wpływ na oznaczenia całkowitych stężeń niektórych hormonów
[np. kortyzolu, tyroksyny (T4)].
Należy również pamiętać, że na stężenia hormonów mogą, oprócz leków, mieć również wpływ inne
substancje, np. o działaniu narkotycznym. Dokładne
omówienie tego zagadnienia przekracza granice niniejszego opracowania, dla przykładu podać jednak można, że marihuana (obecna w konopiach indyjskich) ma
wpływ hamujący na wydzielanie LH zarówno u kobiet,
jak i u mężczyzn. Może to być jedną z przyczyn zaburzeń miesiączkowania u kobiet palących marihuanę.
Palenie marihuany może też osłabiać efekt hipoglikemii
w teście hipoglikemii poinsulinowej (insulin tolerance
test – ITT) pod kątem stymulacji wydzielania GH oraz
kortyzolu.
Leki a hiperprolaktynemia
Długotrwałe podwyższenie stężeń Prl u kobiet może
objawiać się: zaburzeniami miesiączkowania (typu
rzadkich miesiączek – oligomenorrhoea lub braku miesiączek – amenorrhoea), mlekotokiem, zaburzeniami
płodności, a także bólami głowy i ubytkami pola widzenia (na przykład w wyniku ucisku guza na skrzyżowanie nerwów wzrokowych). U mężczyzn hiperprolaktynemia może być przyczyną hipogonadyzmu, niepłodności oraz impotencji. Oprócz tego w przypadku obecności guza przysadki mogą, tak jak u kobiet, wystąpić
miejscowe objawy ucisku np. na skrzyżowanie nerwów
wzrokowych.
Przypadkowe stwierdzenie podwyższonego stężenia Prl wymaga w pierwszym rzędzie potwierdzenia,
że stężenie to jest istotnie podwyższone. Wzrost stężenia Prl może być bowiem efektem stresu lub odbytego
na krótko przed pobraniem stosunku płciowego itp.
W przypadkach wątpliwych zaleca się wykonanie wielokrotnych oznaczeń Prl (tzw. profil prolaktyny) w warunkach bezstresowych, przy czym ilość zalecanych
oznaczeń różni się pomiędzy ośrodkami.
Jeżeli potwierdzono, że stężenie Prl jest istotnie podwyższone, to należy wówczas przeprowadzić diagnostykę różnicową hiperprolaktynemii. Istnieje bowiem
wiele procesów, które mogą prowadzić do wzrostu
stężeń Prl. Synteza i uwalnianie Prl polega na podwójnej regulacji przez podwzgórze, gdzie syntetyzowana
dopamina hamuje wydzielanie Prl, zaś TRH, w określonych warunkach, może stymulować syntezę i uwalnianie Prl. Fizjologiczny wzrost stężenia Prl obserwuje się w okresie ciąży i laktacji. Samoistne zwiększenie
syntezy Prl przez przedni płat przysadki obserwuje się
w gruczolakach syntetyzujących Prl (prolactinoma) lub
w niektórych formach zapalenia przysadki (hypophysitis). Wzrost stężenia Prl może jednak wystąpić również
w stanach, w których albo dochodzi do zmniejszenia
ilości dostępnej w przysadce dopaminy (efekt leków
hamujących syntezę dopaminy lub ucisku na szypułę
przysadki, np. przez guz), albo gdy zwiększa się synteza
TRH (np. w znacznej niedoczynności tarczycy). Niektóre urazy klatki piersiowej lub drażnienie brodawek sutkowych powodują pobudzenie autonomicznego układu
nerwowego, co również może wpływać na pobudzenie
wydzielania Prl w wyniku hamowania wydzielania dopaminy do przysadkowego krążenia wrotnego. Wzrost
stężenia Prl obserwuje się też w stanach związanych ze
zmniejszeniem efektywności usuwania Prl z krążenia
układowego, np. w niewydolności wątroby lub nerek.
Podwyższone stężenia Prl obserwuje się także w makroprolaktynemii, gdy w krążeniu dominuje specyficzna forma prolaktyny skompleksowana z immunoglobulinami (tzw. big-big prolactin), co wyjaśniono w rozdziale, w którym omawiana jest czynność przysadki.
W różnicowaniu przyczyn hiperprolaktynemii i/lub
mlekotoku należy zwrócić uwagę na przyjmowane przez
pacjenta leki. U kobiety w wieku rozrodczym należy też
zawsze wykluczyć ciążę. Podejście takie powinno pozwolić na uniknięcie narażenia pacjenta na stres, kosztowne badania (np. rezonans magnetyczny przysadki)
lub na niepotrzebną terapię lekami z grupy agonistów
receptora dopaminowego (bromokryptyna, chinagolid,
kabergolina), które obniżają stężenia Prl. Istnieje szereg leków, które typowo powodują hiperprolaktynemię
(m.in. pochodne fenotiazyny, ryzperydon, metoklopramid). Trzeba też pamiętać, że pacjent może przyjmować leki złożone, w których jeden ze składników
może podwyższać stężenia Prl. Są to na przykład leki
przeciwmigrenowe, które oprócz składnika o działaniu
przeciwbólowym mogą zawierać też składnik działający
przeciwwymiotnie (np. metoklopramid). Należy także
298
Rozdział 27 – Wpływ leków i innych czynników na oznaczenia hormonalne
Tabela 27.1. Grupy leków i innych substancji
mogących wywołać hiperprolaktynemię i mlekotok,
według dominującego mechanizmu ich działania
Blokada receptora
dopaminowego
Leki zmniejszające
rezerwy dopaminy
w ośrodkowym
układzie nerwowym
Hamowanie uwalniania dopaminy
Pobudzenie komórek prolaktynowych (laktotropowych) przysadki
Inne mechanizmy
Butyrofenony (np. haloperydol)
Metoklopramid (i inne podobne
leki o działaniu przeciwwymiotnym)
Fenotiazyny (np. chlorpromazyna)
Selektywne inhibitory zwrotnego
wchłaniania (reuptake) serotoniny (np. leki przeciwdepresyjne
– fluoksetyna, sertralina)
Trójcykliczne antydepresanty
Leki antypsychotyczne z grupy
pochodnych tioksantenu (np. zuklopentyksol (Clopixol)
Sulpiryd
Ryzperydon
Metyldopa
Rezerpina
Kodeina
Heroina
Morfina
Doustne leki antykoncepcyjne*
Werapamil
Cymetydyna
* U większości kobiet wpływ środków antykoncepcyjnych na syntezę Prl jest niewielki.
pamiętać, że u osób wrażliwych podwyższone stężenia
Prl można obserwować również w trakcie przyjmowania innych leków mających wpływ na poziomy neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym,
czego przykładem może być cała grupa nowoczesnych
leków przeciwdepresyjnych, wpływających na zwrotne
wchłanianie serotoniny. Grupy leków i innych substancji mogące prowadzić do wzrostu stężeń Prl zostały wymienione w tabeli 27.1.
TARCZYCA
Substancje farmakologiczne mogą modyfikować czynność gruczołu tarczowego poprzez działanie na różnych
poziomach osi podwzgórze-przysadka-tarczyca, jak
również w narządach, w których zachodzi proces dejodynacji tyroksyny, czy też poprzez wpływ na osoczowe
białka wiążące hormony tarczycy.
Podwzgórze, przysadka i tarczyca powiązane są
układem ujemnych sprzężeń zwrotnych – obydwa hormony tarczycy hamują wydzielanie TRH z podwzgórza,
podczas gdy wydzielanie TSH z przysadki hamuje jedynie – powstająca w komórkach tyreotropowych poprzez
5’-monodejodynację T4 – trijodotyronina (T3). W warunkach fizjologicznych uwalnianie TSH z przysadki
jest również, choć w znacznie mniejszym stopniu, regulowane przez somatostatynę (SST) i dopaminę (DA).
Obie substancje wytwarzane m.in. w podwzgórzu (hormony tarczycy pobudzają ich syntezę) wpływają hamująco na komórki tyreotropowe przysadki, prowadząc
do obniżenia stężenia TSH w surowicy. Wykazano, że
podanie SST tłumi podwyższone stężenie TSH u osób
z pierwotną niedoczynnością tarczycy, zmniejsza uwalnianie TSH po podaniu TRH, znosi nocne zwyżki wydzielania TSH, jak również zapobiega zwiększonemu
uwalnianiu TSH po podaniu antagonistów dopaminy.
Ponadto u osób, którym podawano GH, stwierdzono
spadek podstawowego oraz pobudzanego przez TRH
wydzielania TSH, wynikający prawdopodobnie z bezpośredniego pobudzającego wpływu GH na uwalnianie
SST w podwzgórzu. Właściwości SST wykorzystano
m.in. w leczeniu rzadkich przypadków nadczynności
tarczycy spowodowanych nadprodukcją TSH przez
komórki gruczolaka tyreotropowego przysadki. Stosowany w takich przypadkach oktreotyd – długodziałający analog SST – nie tylko hamuje wydzielanie TSH,
a tym samym przywraca prawidłową czynność tarczycy,
ale także znacznie zmniejsza rozmiary guza przysadki.
W tym miejscu należy jednak podkreślić, że długotrwałe leczenie SST lub jej analogami osób bez zaburzeń
w obrębie osi podwzgórze-przysadka-tarczyca nie prowadzi do rozwoju niedoczynności tarczycy. Przypuszcza się, że komórki tyreotropowe zachowują dużą wrażliwość na obniżanie stężenia hormonów tarczycy i przy
długotrwałym podawaniu SST przestają reagować na
jej hamujące działanie. Zauważono, że podana dożylnie dopamina obniża podstawowe wydzielanie TSH
z przysadki, jak również osłabia odpowiedź komórek
tyreotropowych na egzogenny TRH. Stwierdzono jednak, że stopień dopaminergicznego hamowania uwalniania TSH zależy od płci, stanu czynnościowego tarczycy, pory dnia czy stężenia prolaktyny. Chociaż DA
wpływa jedynie w nieznacznym stopniu na stężenie T3
i T4, wstrzyknięcie tej substancji pacjentom z pierwotną
niedoczynnością tarczycy może prowadzić do błędnej
diagnozy w wyniku skutecznego supresyjnego działania
DA na wydzielanie TSH. Zaprzestanie podawania DA
u tych pacjentów powoduje powrót stężenia TSH do
poprzednich wartości. Podobne efekty wywołuje prekursor dopaminy – L-DOPA, która u pacjentów z pierwotną niedoczynnością tarczycy powoduje obniżenie
stężenia TSH i zmniejsza odpowiedź TSH na egzogenny TRH, nie zmieniając przy tym stężeń T3 i T4. Podanie
dobutaminy w dużej dawce może zmniejszać stężenia
TSH. Odwrotny skutek, czyli przejściowe i nieznaczne
podwyższenie stężenia TSH, można zaobserwować po
podaniu chlorowodorku metoklopramidu, antagonisty
DA, przy czym efekt ten silniej zaznacza się u kobiet,
299
Download