Badania kliniczne leków - Krajowe Centrum ds AIDS
advertisement
1 Badania kliniczne leków 1. 2. 3. 4. Na czym polegają badania kliniczne leków? Badania kliniczne, które przyniosły postęp w terapii osób zakażonych HIV – przykłady Badania kliniczne, które nie zakończyły się sukcesem – przykłady Jak przeprowadzane są badania kliniczne leków? 1. Na czym polegają badania kliniczne leków? Każdy nowy lek zanim zostanie wprowadzony do powszechnego użytku musi zostać dokładnie przebadany w celu udowodnienia, iż jest bezpieczny i wykazuje działanie, jakiego się po nim spodziewano. Jest to proces długi, skomplikowany i kosztowny. Średni koszt wprowadzenia na rynek nowego leku szacowany jest na 300 - 600 milionów dolarów 1 . W przypadku wielu leków badania kliniczne trwają 10 i więcej lat, zanim trafią do aptek, leki antyretrowirusowe jednak badane są krócej. Dzieje się tak dlatego, iż od wielu lat organizacje walczące o prawa osób zakażonych HIV i chorych na AIDS walczyły o szybszą rejestrację leków mogących poprawić rokowanie osób seropozytywnych, dlatego o późnych działaniach ubocznych niektórych leków dowiadujemy się dopiero po wprowadzeniu ich do powszechnego stosowania. To samo dotyczy poznawanych interakcji między lekami antyretrowirusowymi a innymi lekami przyjmowanymi z powodu innych schorzeń, substancjami psychoaktywnymi, ziołami, itp. Według danych FDA (ang. Food and Drug Administration – amerykański urząd federalny dopuszczający leki do stosowania) tylko 1 na 1000 leków trafia z laboratorium do badań klinicznych, a 1 na 5 z tych, które dotarły do badań klinicznych zostaje zarejestrowanych i trafia do powszechnego stosowania 2 . Każdy lek, zanim stanie się powszechnie dostępny, poddawany jest badaniom składającym się z kilku kolejnych, następujących po sobie faz. Po ustaleniu, że jakaś nowa substancja wykazuje w warunkach doświadczalnych własności lecznicze rozpoczyna się faza badań przedklinicznych: ocenia się w niej działanie leku w badaniach laboratoryjnych – in vitro, a następnie - jeśli badania wypadną pomyślnie - dokonywane są próby na zwierzętach, mające na celu określenie sposobu wchłaniania, metabolizmu leku w organizmie, jego wydalania, a także powodowanych przez lek działań ubocznych. Wyniki z badań na zwierzętach nie dają się przenieść na człowieka, gdyż zwierzęta często reagują na substancje chemiczne zupełnie inaczej. Dlatego po pomyślnym zakończeniu tego etapu badań rozpoczynają się badania kliniczne, składające się z następujących faz: Faza I – jest pierwszym kontaktem organizmu człowieka z nowym lekiem. Przeprowadzana jest zwykle na małej (zwykle od 10 do 100) grupie zdrowych ochotników i ma na celu ocenę bezpieczeństwa leku, ustalenie bezpiecznej dawki, a także uzyskanie informacji o wchłanianiu leku z przewodu pokarmowego, poziomie jaki osiąga we krwi i tkankach, a także o sposobie wydalania z organizmu (poznanie farmakokinetyki leku). Ta faza trwa zwykle krótko, nowy lek podawany jest przez kilka dni. Wzięcie udziału w tej fazie badań nad nowym lekiem może wymagać spędzenia pewnego okresu czasu w szpitalu, w celu ścisłego monitorowania poziomu leku w organizmie. Z udziału w tej fazie badań nie można odnieść bezpośrednich korzyści zdrowotnych 3 . Według danych amerykańskich na 100 leków poddawanych badaniom fazy pierwszej do dalszych badań przechodzi około 70. Poważne działania uboczne powodowane przez leki stosowane w I fazie badań klinicznych zdarzają się rzadko 4 , jednak czasem mogą się zdarzyć: 13 marca 2006r. po podaniu pierwszej dawki nowego leku (TGN1412, który – jak planowano – miał być pomocny w leczeniu chorych na przewlekła białaczkę komórek B i chorób autoimmunologicznych, jak stwardnienie rozsiane i reumatoidalne zapalenie stawów) u 6 mężczyzn, którym go podano w Wielkiej Brytanii, wystąpiła niewydolność wielonarządowa, zostali przewiezieni do oddziału intensywnej terapii, dwóch z nich było w stanie krytycznym 5 . Ochotników do badań rekrutowała firma wynajęta do prowadzenia badań klinicznych (Parexel) przez producenta Bodenheimer T. Uneasy alliance – clinician investigators and the pharmaceutical industry. N Engl J Med 2000;342:1539-44. Higelman L. A guide to clinical trials. Part I: understanding clinical studies. Bulletin of Experimental Treatments for HIV (BETA), San Francisco AIDS Foundation. 2005, Summer:42-9. 3 NAM, Information series for HIV-positive people. Clinical trials. Nam, 2003 (Londyn). 4 Stein CM. Managing risk in healthy subjects participating in clinical research. Clin Pharm Trer 2003;74:511-12. 5 New drug trial puts six men in intensive care. NewScientist.com. 15 March 2006. 1 2 Krajowe Centrum ds. AIDS 2 2 nowego leku (TeGenero, Niemcy) poprzez ogłoszenia internetowe, obiecujące uczestnikom badań bezpłatne badania lekarskie, zapłatę i darmowe posiłki, zapewniające wiele czasu na czytanie, naukę lub odpoczynek, z cyfrową telewizją, grami video, odtwarzaczem DVD i bezpłatny dostęp do Internetu 6 . 5 kwietnia 2006r. pięciu mężczyzn opuściło szpital, szósty wracał do zdrowia 7 . Faza II – przeprowadzana jest zwykle u większej ilości osób (na ogół od 50 do 500) w celu ustalenia najbardziej skutecznej dawki badanego leku. Uczestnicy tej fazy badań dzieleni są zwykle na dwie grupy: badaną i kontrolną. Znajdujący się w grupie badanej otrzymują lek, grupa kontrolna do niedawna dostawała substancję obojętną (tak zwane placebo; kiedyś był nim opłatek zawierający cukier, teraz jest to niedziałający, obojętny preparat, nie dający się odróżnić na podstawie wyglądu, smaku czy zapachu od badanego leku). Obecnie, ze względów etycznych, coraz rzadziej używa się klasycznego placebo. Grupa kontrolna otrzymuje zwykle terapię uważaną aktualnie za standardowy sposób leczenia. Na przykład w badaniach nad skutecznością indinaviru grupa kontrolna otrzymywała AZT 600mg/dobę + 3TC 300 mg/dobę, grupa badana oba te leki + indinavir 2 400 mg/dobę (ACTG 320) 8 . Badanie to zostało przerwane po roku, kiedy wykazano znaczne korzyści s dodania inhibitora proteazy. Jednakże dyskusja o możliwości stosowania placebo trwa w dalszym ciągu 9 . „Przydział” do grupy odbywa się na ślepo, losowo, zwykle dokonuje go komputer (mówi się wtedy, że badania są randomizowane). Pozwala to, by osoby przydzielone do poszczególnych grup były do siebie podobne (były w podobnym wieku, stanie zdrowia, zawierały podobny odsetek kobiet), dzięki czemu możliwe będzie dokonanie porównania wyników leczenia. Osoba decydująca się na udział w badaniach klinicznych leku nie ma wpływu na to, do której grupy zostanie przydzielona. Nie ma na to wpływu także lekarz leczący. Randomizacja, czyli losowy przydział do grup, budziły często protesty. Pojawiały się głosy, iż pacjenci z zaawansowaną infekcją HIV, nie mający już nowych opcji terapeutycznych, nie mogą czekać na zakończenie badań klinicznych, ani tym bardziej ryzykować przyjmowania placebo lub dotychczasowego standardu. Woleliby oni przyjmować mało znaną substancję badaną, która może, choć przecież nie musi, okazać się dla nich szansą na dłuższe przeżycie. Te protesty organizacji zrzeszających osoby żyjące z HIV spowodowały, iż od roku 1989 wprowadzono w USA sposób postępowania nazwany „ścieżką równoległą” (ang. parallel track) lub „rozszerzonym dostępem” (ang. expanded access), polegający na tym, iż leki, które pomyślnie przeszły fazę II badań klinicznych mogą być dostarczane przez producenta bezpłatnie osobom, które nie mają już żadnej alternatywy terapeutycznej wśród dostępnych w tym momencie leków. Dane uzyskane z badań prowadzonych w ramach expanded access mogą stanowić uzupełnienie wyników fazy III. Większość badań klinicznych odbywa się na zasadzie „podwójnie ślepej próby” – oznacza to, że ani lekarz, ani pacjent nie wiedzą, co zawierają tabletki czy kapsułki. Robi się tak dlatego, by oczekiwania ani pacjenta, ani lekarza nie mogły wpłynąć na wyniki badań. Lekarz, który wie, czym leczony jest pacjent może bezwiednie inaczej postępować z pacjentem, natomiast pacjent znający swój sposób leczenia mógłby inaczej opisywać swoje ewentualne dolegliwości. Od dawna już wiadomo, iż pacjent przekonany, iż będzie dostawać nowy, bardzo skuteczny, trudno dostępny, drogi lek czuł się po nim znacznie lepiej, choć podawano mu tylko substancję obojętną – jest to tak zwany efekt placebo. Informację o tym, do której grupy należał pacjent lekarz otrzymuje na ogół po zakończeniu badań. Ta faza badań trwa zwykle przynajmniej 6 miesięcy. Udział w niej wiąże się prawie zawsze z koniecznością regularnych wizyt w klinice w celu monitorowania działania leku. Faza III – prowadzona jest zwykle przez wiele ośrodków klinicznych, często w wielu krajach, obejmuje kilkaset lub kilka tysięcy osób (od 1 000 do 3 000 i więcej). Ma ona potwierdzić wyniki dotyczące skuteczności leku uzyskane w fazie II. Pozwala także na poznanie rzadszych działań ubocznych, zdobycie danych koniecznych do dopuszczenia leku do powszechnego stosowania. Ta faza badań trwa zwykle przynajmniej 6 – 12 miesięcy, wymaga również częstych wizyt w klinice prowadzącej badania. Niekiedy, dla skrócenia procedury badawczej, prowadzone są jednocześnie badania fazy I i II (określane jako faza I/II) lub II i III (faza II/III). Jak już wspomniano leki antyretrowirusowe badane są krótko w porównaniu z innymi lekami. Tak zwane „normalne leki”, zanim trafią do szerokiego stosowania, badane są 10 – 12 lat, leki antyretrowirusowe znacznie krócej. Najlepszym Phoenix A. Two Parexel drug trials patients in critical condition (update 3). Bloomberg.com. March 15, 2006. Wood AJJ, Darbyshire J. Injury to research volunteers – the clinical-research nightmare. N Engl J Med 2006;354:1869-71. 8 Hammer SM, Squires KE, Hughes MD i wsp. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997;337:725-33. 9 Temple R, Ellenberg SS. Placebo-controlled trials and active-control trials in the evaluation of new treatments. Part !: ethical and scientific issues. Ann Intern Med 2000;133:455-63. 6 7 Krajowe Centrum ds. AIDS 3 3 przykładem jest tu AZT (Retrovir). Dopiero w roku 1985 wykazano jego skuteczność w hamowaniu replikacji HIV w badaniach doświadczalnych 10 . Pierwsze próby kliniczne rozpoczęto w lutym 1986 r. 11 , kolejne niewiele później i przerwano je po kilku miesiącach, gdy wykazano jego skuteczność u osób z zaawansowaną infekcją HIV 12 , a już w marcu 1987r. dopuszczono go do stosowania u pacjentów w późnych stadiach infekcji HIV. Czyli od momentu poznania działania leku w badaniach doświadczalnych do dopuszczenia go do stosowania minęły niecałe 2 lata. Wiele osób pamięta jeszcze entuzjazm, jaki zapanował w związku z wejściem na rynek pierwszego leku antyretrowirusowego i rozczarowanie, jakie nastąpiło niedługo później. Poprawa stanu pacjentów przy leczeniu tylko tym jednym lekiem trwała tylko kilka miesięcy. W latach osiemdziesiątych XX wieku stronnicy osób zakażonych HIV zaczęli domagać się nie tylko dostępu do pozostających w trakcie badań nowych leków, ale do samego procesu tworzenia badań klinicznych. Osoby wspierające, aktywiści stali się strażnikami mającymi zapewnić, że pogoń za celami naukowymi nie przyćmi badaczom konieczności leczenia uczestników badań. Te działania doprowadziły do dużej zmiany w badaniach klinicznych w XX wieku: lekom antyretrowirusowym przyznano prawo do rejestracji przy pomocy tak zwanej „szybkiej ścieżki” (ang. fast track), stosowanej dotąd tylko wobec leków przeciwnowotworowych 13 . Od końca lat 90-tych do rejestracji leku przez FDA konieczne są dane z badań trwających przynajmniej 48 tygodni, wykazujące zahamowanie replikacji wirusa HIV. Jest to zwykle za krótki okres, by wykazać korzyści kliniczne, to znaczy ewentualny korzystny wpływ na przebieg choroby. Od roku 1991 FDA dopuszcza leki do stosowania na podstawie wyników badań laboratoryjnych (ocena wpływu leku na obniżanie poziomu wiremii i wzrost liczby komórek CD4) w trybie przyspieszonym (ang. accelerated approval), warunkowo, wymagając później przedstawienia przez producenta udokumentowanych danych świadczących o skuteczności leku, opartych na kryteriach poprawy klinicznej, a także wskaźnikach śmiertelności. Zgoda na wprowadzenie leku na rynek może zostać cofnięta, jeśli producent nie przedstawi wyników takich badań. Pierwszym lekiem zarejestrowanym zgodnie z przyspieszoną procedurą (accelerated approval), była zalcytabina (ddC). Była też pierwszym lekiem, który zalecano przyjmować wyłącznie jako składnik skojarzonego leczenia, wówczas przede wszystkim z AZT. Badania dotyczące nowych leków antyretrowirusowych prowadzone są częściej, niż w innych dziedzinach medycyny. Autorzy amerykańscy szacują, iż około 14% żyjących z HIV w USA uczestniczy w którymś momencie w badaniach klinicznych, podczas gdy w badaniach leków przeciwnowotworowych tylko 4% osób w wieku 20 – 49 lat i 1,5% spośród mających 50 lat i więcej 14 . Jest to informacja o tym, jak intensywnie poszukuje się nowych leków, mających pomóc żyjącym z HIV. W Polsce także prowadzone są badania kliniczne leków antyretrowirusowych. Najchętniej prowadzone są one wśród osób dotąd nie leczonych, ale nie tylko, warto więc wiedzieć jak przeprowadzane są badania kliniczne leków. 2. Badania kliniczne, które przyniosły postęp w terapii osób zakażonych HIV Dzięki badaniom klinicznym istnieje obecnie ponad 20 leków antyretrowirusowych, należących do różnych klas, dzięki którym zwiększa się skuteczność leczenia (Tabela 1). Dzięki badaniom klinicznym poznano także skuteczność zydowudyny (AZT, Retrovir) w zmniejszaniu częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na dziecko: wykazano, iż AZT zmniejsza o prawie 60% ryzyko przeniesienia infekcji na dziecko 15 . W połowie lat 90-tych opublikowano wyniki badań europejsko-australijskich DELTA 16 i amerykańskich ACTG-175 17 , w których wykazano, iż leczenie dwoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest nieco bardziej skuteczne, niż Mitsuya H, Weinhold KJ, Furman PP i wsp. 3’-azidi-3”-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virys type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro. Proc Natl Acad USA 1985;82:7096-100. 11 Yarchoan R, Klecker RW, Weinhold KJ i wsp. Administration of 3'-azido-3'-deoxythymidine, an inhibitor of HTLV-III/LAV replication, to patients with AIDS or AIDS-related complex. Lancet 1986;1:575-80. 12 Fischl MA, Richman DD, Grieco MH i wsp. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1987;317:185-91. 13 Feinberg J, Japour AJ. Scientific and ethical considerations in trial design for investigational agents for the treatment of human immunodeficiency virus infection. Clin Infect Dis 2003;36:201-6 14 Gilford AL, Cunningham WE, Heslin KC i wsp., For The HIV Cost and Services utilization Study Consortium, Participation in research and access to experimental treatments by HIV-infected patients. N Engl J Med 2002;346:1373-82. 15 Connor EM, Sperling RS, Gelber R i wsp., for the Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 Study Group. Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med 1994;331:1173-80. 16 Delta Coordinating Committee. Delta: a randomized double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Lancet 1996;348: 283-91. 17 Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. N Engl J Med 1996;335:1081-90. 10 Krajowe Centrum ds. AIDS 4 4 tylko jednym. Wykazano także, dzięki badaniom klinicznym, iż dodanie inhibitora proteazy HIV do dwóch nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy zwięzła znacząco skuteczność leczenia. Postęp w terapii antyretrowirusowej uzyskać można tylko dzięki badaniom klinicznym. Ale trzeba też pamiętać, iż nie wszystkie kończą się sukcesem dla producenta leku i uczestniczących w nich pacjentów. Tabela 1. Dostępne obecnie leki antyretrowirusowe Nazwa rodzajowa Używane skróty Nazwa handlowa Data rejestracji (USA) Producent Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy zydowudyna AZT, ZDV Retrovir 19.03.1987 GlaxoSmithKline didanozyna ddI Videx Videx EC 9.10.1991 31.10.2000 Bristol-Myers Squibb zalcytabina ddC Hivid 19.06.1992 Hoffmann-La Roche stawudyna d4T Zerit 17.11.1994 Bristol-Myers Squibb lamiwudyna 3TC 3TC, Epivir 17.11.1995 GlaxoSmithKline abakawir ABC Ziagen 17.12.1998 GlaxoSmithKline emtricytabina FTC Emtriva 2.06.2003 Gilead Sciences Nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy tenofowir DF TDF Viread 26.10.1001 Gilead Sciences Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy delawirydyna DLV Rescriptor 4.04.1007 Pfizer (dawniej Agouron) efawirenz EFV Stocrin, Sustiva 17.09.1998 Merck, Bristol-Myers Squibb newirapina NVP Viramune 21.06.1996 Boehringer Ingelheim Inhibitory proteazy HIV sakwinawir SQV Invirase Fortovase indinawir IDV Crixivan 14.03.1996 Merck ritonawir RTV Norvir 1.03.2006 Abbott nelfinawir NFV Viracept 14.03.1997 Agouron amprenawir APV Agenerase 15.04.1999 GlaxoSmithKline lopinawir/ritonawir 7.12.1995 7.11.1997 Hoffmann-La Roche LPV/r Kaletra 15.09.2000 Abbott ATV Reyataz 20.06.2003 Bristol-Myers Squibb fosamprenawir FPV Lexiva 20.10.2003 GlaxoSmithKline tipranawir TPV Aptivus 22.06.2005 Boehringer Ingelheim darunavir DRV (TMC 114) Prezista 26.06.2006 Gilead Sciences 13.03.2003 Hoffmann-La Roche atazanawir Inhibitory fuzji enfuwirtyd T-20 Fuzeon Leki złożone Nazwa handlowa Skład Data rejestracji Combivir zydowudyna (300mg) + lamiwudyna (300mg) 27.09.1997 Trizivir abacavir (600mg) + lamiwudyna (300mg) + zydowudyna (300mg) 14.11.2000 Kivexa (Epzicom – USA) abakawir (600mg) + lamiwudyna (300mg) 2.08.2004 Truvada tenofowir (300mg) + emtricitabina (200mg) 2.08.2004 Atripla tenofowir (300mg) + emtricitabina (200mg) + efawirenz (600mg) 12.07.2006 3. Badania kliniczne, które nie zakończyły się sukcesem - przykłady Jednym z badań klinicznych, które zakończyło się śmiercią pacjentów było badanie, w którym 15 pacjentom włączono fialurydynę, lek który miał być stosowany w terapii przewlekłych zapaleń wątroby typu B 18 . Po 13 tygodniach badań McKenzie R, Fried MW, Sallie R i wsp. Hepatic failure and lactic acidosis due to fialuridine (FIAU), an investigational nucleoside analogue for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1995;339:1093-15. 18 Krajowe Centrum ds. AIDS 5 5 prowadzonych u 15 pacjentów u jednego stwierdzono kwasicę mleczanową i postępującą niewydolność wątroby. Badania przerwano, a u 7 kolejnych pacjentów stwierdzono objawy ciężkiej hepatotoksyczności, postępującej kwasicy mleczanowej, narastanie żółtaczki i pogarszanie się czynności wątroby, mimo odstawienia leku. W konsekwencji 5 pacjentów zmarło, dwóch przeżyło dzięki przeszczepowi wątroby. U kilku innych pacjentów stwierdzono zapalenie trzustki, neuropatie i miopatie. Lek wycofano z badań klinicznych. Także badania kliniczne leków antyretrowirusowych nie zawsze kończą się powodzeniem. 15.10.1999 roku wstrzymano II fazę kliniczną badań nad lodenosine (FddA), nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy, z powodu śmierci pacjenta 19 . W pierwszym wydaniu książeczki „Leczenie antyretrowirusowe - Poradnik dla pacjentów” z 1999 roku w rozdziale o nowych lekach antyretrowirusowych wiele miejsca poświęcono adefowirowi, którego nazwa handlowa miała brzmieć „Preveon”. Jednak mimo pomyślnych wyników badań fazy III i stosowania leku u wielu tysięcy osób zakażonych HIV w ramach „expanded access”, FDA nie wyraziło zgody na jego rejestrację. Był to, jak dotąd, pierwszy lek antyretrowirusowy, któremu FDA odmówiła wprowadzenia do powszechnego stosowania. W grudniu 1999r. producent ogłosił zakończenie badań nad adefowirem u osób zakażonych HIV z powodu pojawiania się postępującej niewydolności nerek u pacjentów leczonych nim przez ponad 6 miesięcy i zaburzeń funkcji nerek u około połowy przyjmujących lek przez rok. Kontynuowano badania leku w terapii HBV (zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B), w dużo niższych dawkach - 10 mg (w leczeniu zakażonych HIV – 60 i 120 mg), zaś we wrześniu 2002r. FDA zarejestrowało lek pod nazwą HEPSERA (Gilead Sci, Inc) do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B, u osób wykazujących aktywną replikację wirusa HBV, z utrzymującym się wzrostem aktywności aminotransferaz lub aktywną histologicznie chorobą wątroby, w dawce 10mg 1 x dz. To najbardziej spektakularne niepowodzenie badań klinicznych nad lekami antyretrowirusowymi w ostatnich latach. W ciągu ostatnich kilku lat przerwano badania kliniczne wielu leków, znajdujących się w różnych stadiach badań klinicznych. Pod koniec 2005r. wstrzymano badania dwóch nowych leków, należących do nowej grupy inhibitorów fuzji. We wrześniu 2005r. wstrzymano badania prowadzone u nieleczonych wcześniej pacjentów nad lekiem APLAVIROC (GSK-873,140) z powodu stwierdzenia dwóch przypadków ciężkiej hepatotoksycznośći. W październiku 2005r., po stwierdzeniu znacznego wzrostu aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny przerwano stosowanie leku u osób leczonych już wcześniej lekami antyretrowirusowymi. Nie planuje się dalszych badań. W październiku 2005r. przerwano badania fazy II u nieleczonych wcześniej pacjentów preparatem VICRIVIROC (SCH-D, SCH-417 690) ze względu na brak korzyści wirusologicznych w grupie przyjmujących lek + AZT i 3TC w porównaniu z przyjmującymi efawirenz + AZT i 3TC. W dalszym ciągu są kontynuowane badania nad trzecim lekiem z tej grupy o nazwie MARAVIROC (UK-427,857). Badania kliniczne dotyczą nie tylko nowych leków, mogą także dotyczyć nowych sposobów leczenia. W styczniu 2002 roku rozpoczęto wieloośrodkowe badania pod nazwą SMART (Strategies for Management of Antiretroviral Therapy), jedne z największych badań klinicznych dotyczących HIV/AIDS. Planowano, iż w ciągu 3 lat włączonych zostanie 6 000 pacjentów zakażonych HIV, powyżej 13 roku życia, mających więcej, niż 350/mm3 komórek CD4, których losowo dzielono na grupy: 1. w której przerywano lub opóźniano rozpoczynanie terapii dopóki liczba komórek CD4 nie obniżyła się poniżej 250/mm3 i włączano leczenie do czasu osiągnięcia przez pacjenta > 350 CD4/mm3, co potwierdzano przynajmniej w dwóch kolejnych badaniach w odstępie 2 miesięcy (późniejsze okresowe stosowanie leków antyretrowirusowych zależało od liczby komórek CD4) i grupę 2., w której kontynuowano leczenie antyretrowirusowe w celu maksymalnego obniżenia wiremii, niezależnie od liczby komórek CD4. Badania kontrolne wykonywano po 1, 2, 4, 6, 8, 10 i 12 miesiącach od włączenia do badań, a później co 4 miesiące. Celem badania było dostarczenie lekarzom i ich pacjentom danych, które byłyby pomocne w określaniu najwłaściwszego momentu rozpoczynania i kontynuacji leczenia antyretrowirusowego. 18 stycznia 2006r. amerykański Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych (National Institute of Allergy and Infectious Diseases -NIAID) ogłosił komunikat o wstrzymaniu rekrutacji do badania. 11 stycznia 2006r., kiedy wstrzymano włączanie kolejnych pacjentów, uczestniczyło w nim 5 472 osób zakażonych HIV obserwowanych w 318 klinikach w 33 krajach, także w Polsce. W momencie podjęcia decyzji o wstrzymaniu rekrutacji okres obserwacji pacjentów wynosił średnio 15 miesięcy. 19 Highleyman L. Lodenosine trials stopped due to safety concerns. BETA 1999;12:4. Krajowe Centrum ds. AIDS 6 6 W przeprowadzonej analizie wykazano, iż pacjenci z grupy 1., leczeni w zależności od liczby komórek CD4, wykazywali ponad dwukrotnie większe ryzyko postępu infekcji HIV do AIDS i śmierci w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie. Obserwowano także wzrost powikłań sercowo-naczyniowych, a także dotyczących nerek i wątroby u pacjentów leczonych nieprzerwanie, związanych z leczeniem antyretrowirusowym, wbrew oczekiwaniom, iż leczenie przerywane i kontynuowane zależnie od liczby komórek CD4 będzie wiązało się z mniejszą ilością takich powikłan. Nie jest jasne, jaki jest bilans korzyści i ryzyka związanego z terapią kierowaną liczbą komórek CD4 w dłuższym okresie czasu, jednak Komitet kierujący badaniem przekazał lekarzom w nim uczestniczącym zalecenie rozważenia ponownego włączenia terapii antyretrowirusowej u leczonych wcześniej pacjentów, którzy znaleźli się w grupie przerywających terapię. Kontynuowane będą dalsze wizyty kontrolne wszystkich uczestników SMART w ramach planowanej dalszej obserwacji. Uzasadnienie przerwania rekrutacji do badań przedstawiono na 13 Konferencji Dotyczącej Retrowirusów i Infekcji Oportunistycznych (13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections – CROI), która odbyła się w lutym 2006 r. w Denver (USA) 20 . Zdarza się też tak, iż leki są wycofywane już po ich zarejestrowaniu. W roku 2004 wycofano rofecoxib (Vioxx), po ogłoszeniu przez producenta, iż przyjmowanie leku podwójnie zwiększa ryzyko wystąpienia zawałów serca i udarów. Lek był dostępny na świecie przez 5 lat, przyjmowało go ponad 20 milionów pacjentów 21 . Przykłady niepowodzeń związanych z badaniami klinicznymi nowych leków czy nowych sposobów leczenia przedstawiono nie dlatego, by straszyć, ale by wskazać, iż najlepiej nawet zaplanowane badania mogą pociągać za sobą pewne ryzyko. Choć trzeba podkreślić, iż bez badań klinicznych nie byłoby postępu medycyny. 4. Jak przeprowadzane są badania kliniczne leków? Każda faza badań poprzedzona jest sporządzeniem bardzo dokładnego planu, czyli protokołu badań, w którym przedstawiony jest ich cel (co?), uzasadnienie obranego celu (dlaczego?), metody do niego prowadzące (jak?). Protokół badania sporządzany jest przez grupę lekarzy lub innych badaczy, albo przez firmę farmaceutyczną. Jak już wspomniano, przed wprowadzeniem go do realizacji, musi zostać zatwierdzony przez Komisję Etyczną niezależną od badacza i sponsora, która sprawdza, czy gwarantuje on bezpieczeństwo pacjentów, czy jest etycznie uzasadniony, sprawdza także jego wartość naukową. W Polsce decyzję o dopuszczeniu do badania podejmują zwykle Komisje Etyczne poszczególnych Akademii Medycznych, w której zasiadają lekarze i profesorowie medycyny. Protokół badań zawsze dokładnie określa kryteria (warunki) włączenia i wykluczenia z badań, czyli mówi, kto może, a kto nie może w nich uczestniczyć. Kryteria takie opierają się na stadium zaawansowania infekcji, liczbie komórek CD4, a także wieku, płci i tym podobnych. Kryteria wykluczenia z badań mają na celu ochronę uczestników badań. Wykluczeni mogą zostać na przykład pacjenci leczeni z powodu innych chorób – ze względu na ryzyko zaistnienia niebezpiecznych dla pacjenta interakcji leków, osoby z towarzyszącymi infekcjami oportunistycznymi lub przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, a także osoby uzależnione od przyjmowanych w iniekcjach środków odurzających. Częstym kryterium wykluczenia jest przyjmowanie podobnych leków, to tego, który będzie przedmiotem badań: na przykład pacjenci uczestniczący w badaniu nowego leku przeciwgrzybicznego nie mogą przyjmować innych leków przeciwgrzybicznych. Ze względu na brak informacji o możliwym wpływie badanego leku na płód do niedawna wykluczano z badań klinicznych kobiety, które mogą zajść w ciążę. Obecnie coraz częściej zobowiązuje się je (i ich partnerów) do stosowania przynajmniej jednej metody skutecznej antykoncepcji podczas uczestniczenia w badaniach. Wykluczane z badań są także kobiety karmiące piersią swoje dzieci, gdyż istnieje ryzyko, iż badany lek wraz z mlekiem matki przedostanie się do organizmu dziecka. Jednakże jest ważne, by w badaniach klinicznych uczestniczyły osoby podobne do tych, które będą przyjmowały badane leki w praktyce. Jeśli leki badane są w „idealnej” grupie osób wówczas mogą wydawać się bardziej obiecujące, niż gdy będą stosowane w realnym świecie. Wiele wczesnych badań klinicznych przeprowadzano głównie wśród białych homoseksualistów. Później zaczęto się domagać włączania do badań kobiet, osób o innym kolorze skóry, przyjmujących w iniekcjach środki odurzające i innych marginalizowanych grup społecznych. W niedawnych badaniach wykazano na przykład, że El-Sadr W, Neaton J, for the SMART Study Investigators. Episodic CD4-guided use of ART Is Inferior to continuous therapy: results of the SMART study. 13th CROI,2006, abst 106LB. 21 Avron . Dangerous deception – hiding the evidence of adverse drug effects. N Engl J Med 2006;355:2169071. 20 Krajowe Centrum ds. AIDS 7 7 osoby pochodzenia afrykańskiego wykazują wolniejszy metabolizm efawirenzu, niż osoby o białym kolorze skóry, w związku z czym osiąga on w ich organizmach wyższe stężenia. Większość leków badanych jest najpierw u osób dorosłych, znacznie później – jeśli w ogóle – u dzieci. Kolejnym etapem jest rekrutacja pacjentów do badania. Im szybciej to nastąpi, tym szybciej możliwe będzie skompletowanie wyników i ocena korzyści lub ryzyka związanych z nowym lekiem. Thomas Bodenheimer podał, iż opóźnienie wprowadzenia na rynek badanego leku tylko o jeden dzień kosztuje około 1,3 miliona dolarów 22 . Lekarz proponujący wzięcie udziału w badaniach klinicznych ma obowiązek wyczerpującego wyjaśnienia pacjentowi wszelkich związanych z nimi zagadnień przed podjęciem przez niego decyzji. Świadomą decyzję można podjąć tylko wtedy, kiedy wie się dokładnie, na co wyraża się zgodę. Wyjaśnienie (ustne, lub lepiej pisemne) powinno dotyczyć następujących zagadnień: • jaki jest cel badań? • w której fazie badań jest lek, który ma zostać zastosowany ? • co dotąd wiadomo o badanym leku (np. o działaniach ubocznych) ? • czy jest to randomizowana, podwójnie ślepa próba (to znaczy czy przydział do poszczególnych badanych grup odbywa się losowo [randomizacja] i czy ani lekarz, ani pacjent nie będzie wiedział, co przyjmuje [podwójnie ślepa próba]) ? • co będą otrzymywać osoby, które znajdą się w grupie kontrolnej: placebo ? terapię standardową ? • jakie są kryteria włączenia do badań? • jak będzie przyjmowany badany lek (tabletki, zastrzyki, itp.) ? • jak długo będą trwały badania, jak wiele czasu należy im poświęcić ? • jak udział w badaniach może wpłynąć na dotychczasowy tryb życia, na kontynuowanie pracy zawodowej przez pacjenta ? • czy w trakcie badań przewiduje się pobyty w szpitalu, jeśli tak, to jak długie ? • czy w czasie badań możliwe będą wyjazdy, na przykład na urlop ? • czy uczestnictwo w badaniach wyklucza używanie innych leków ? • czy po zakończeniu badań testowany lek będzie dalej dostępny, na jakich warunkach ? • ile jest czasu na podjęcie decyzji ? • kiedy pacjent dowie się, co przyjmuje ? • jeśli jest się kobietą, warto też zapytać jaki odsetek kobiet zostanie włączony do badania, • czy – jeśli zdarzy się coś nieprzewidzianego – planowane są rekompensaty i bezpłatna opieka lekarska? Samemu sobie należy odpowiedzieć na pytania: • czego oczekuję od udziału w badaniach ? • czy badany lek (leki) mogą spełnić te oczekiwania ? • czy jestem skłonny poświęcić swój czas na udział w badaniach ? • czy biorę pod uwagę związane z badaniami niewygody ? • czy udział w badaniach pociągnie za sobą koszty pośrednie, na przykład nieobecność w pracy ? Dopiero po wyjaśnieniu tych wszystkich kwestii i dokładnym ich przemyśleniu można podjąć decyzję o wzięciu udziału w badaniach klinicznych. Zgodę na udział w badaniach potwierdza się zwykle własnoręcznym podpisem. Podpisanie świadomej zgody nie oznacza, iż decyzja jest nieodwracalna i nie można jej nigdy odwołać. Jeśli zmieni się zdanie, zawsze można wycofać się z badań, nawet bez podania przyczyny. Ale dobrze by było przynajmniej dla siebie mieć logiczne uzasadnienie takiej decyzji. Większość osób wyrażających zgodę na udział w badaniach klinicznych ma nadzieję, że udział w nich poprawi ich stan zdrowia, jakość i długość życia. Uczestnicy prób mogą być przecież pierwszymi, którzy odniosą korzyści z zastosowania nowego 22 Bodenheimer T. Uneasy alliance – clinician investigators and the pharmaceutical industry. N Engl J Med 2000;342:1539-44. Krajowe Centrum ds. AIDS 8 8 leku. Jednak badany lek może nie przynieść bezpośrednich korzyści, może przynieść rozczarowanie. Można też znaleźć się w grupie kontrolnej. Udział w badaniach może także spowodować zmniejszenie późniejszych opcji terapeutycznych. Pewnym jest tylko to, że informacje uzyskane z wyników badań klinicznych mogą pomóc w przyszłości innym. W początkach epidemii AIDS, kiedy leków nie było zbyt wiele, udział w badaniach klinicznych był często jedyną drogą do otrzymania leku. To już się zmieniło. Jednakże dla osób, u których pojawiła się oporność ma trzy główne klasy leków antyretrowirusowych udział w badaniach może stanowić możliwość dostępu do leków mających inny mechanizm działania, niż leki znane dotychczas. Udział w badaniach klinicznych zapewnia także dostęp do częstszego wykonywania badań monitorujących przebieg zakażenia HIV, jak poziom wiremii i liczba komórek CD4, badania oporności i innych. Amerykańscy pacjenci wyrażający zgodę na udział we wczesnych fazach badań klinicznych nowych leków otrzymują zwykle następującą informację: Ochotnicy nie powinni się spodziewać osobistych korzyści z uczestnictwa w badaniach, poza większym dostępem do badań laboratoryjnych. Nie można przewidzieć, czy badany lek okaże się skuteczny, czy wykaże aktywność przeciwwirusową. W poradniku dla pacjentów opublikowanym w kwietniu 2001r. w Wielkiej Brytanii pojawiło się nawet takie ostrzeżenie: jeśli masz dużą liczbę komórek CD4 (powyżej 350/μl) i nie nabyłeś zakażenia w ciągu ostatnich 6 miesięcy (wówczas byłby to okres wczesnej infekcji pierwotnej), nie powinieneś być proszony o udział w badaniach. Chyba że zostanie Ci dokładnie wyjaśnione, iż choć w takiej sytuacji leczenie nie jest zwykle zalecane udział w badaniach klinicznych może dać pewne korzyści. Udział w badaniach klinicznych leków może być czasochłonny, kłopotliwy, zwłaszcza, gdy nie mieszka się blisko miejsca, w którym prowadzone są badania. Może być uciążliwe dla osób, które pracują lub wychowują małe dzieci. Dla niektórych osób problemem może być konieczność częstego pobierania krwi do badań. Nowe leki mogą też powodować działania niepożądane. Nie jest ważne, jak obiecująco wygląda nowy lek w badaniach laboratoryjnych lub w badaniach na zwierzętach, bo może wywołać działania uboczne u ludzi. Niektóre z tych działań mogą się pojawić natychmiast, inne po dłuższym przyjmowaniu leku. Niektóre zmniejszają nasilenie i ustępują wraz z czasem przyjmowania leku, inne ustępują dopiero po odstawieniu leku. Osoba uczestnicząca w badaniach powinna zawsze wiedzieć co robić i z kim się kontaktować, kiedy pojawią się objawy niepożądane. Innym potencjalnym ryzykiem jest możliwość losowego znalezienia się w grupie kontrolnej – jak już wspomniano – ani zainteresowany, ani lekarz nie wiedzą, co przyjmuje pacjent. Badania kliniczne leków są niezwykle ważne dla poznawania nowych strategii terapeutycznych, dla zwiększania wiedzy o stosowaniu, skuteczności i działaniach ubocznych leków. Jeśli nie ma się chęci na wzięcie w nich udziału, nie ma konieczności wyrażania zgody na udział w nich. Jeśli jednak podejmie się decyzję o uczestnictwie w badaniach powinno się to traktować bardzo poważnie, przyjmować leki zgodnie z zaleceniami, informować prowadzącego badanie o ewentualnych przerwach w ich przyjmowaniu, a także o wszystkich nowych objawach, które mogą być przecież działaniami niepożądanymi. To od biorącej udział w badaniach osoby będzie zależało, na ile prawdziwe będą ich wyniki. Dorota Rogowska-Szadkowska, aktualizacja: marzec 2007r. Krajowe Centrum ds. AIDS
