DRUK - 21 Jędrzejczak str. 363-367

Acta Haematologica Polonica 2009, 40, Nr 2, str. 363–367
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
WIESŁAW WIKTOR JĘDRZEJCZAK
Zasady rozpoznawania i leczenia amyloidozy AL
Principles of diagnosis and therapy of AL amyloidosis
Z Katedry i Kliniki Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu
Medycznego w Warszawie
Kierownik: Prof. dr hab. med. Wiesław W. Jędrzejczak
STRESZCZENIE
Amyloidoza AL naleŜy do chorób komórek plazmatycznych, ale odróŜnia się tym, Ŝe w obrazie
chorobowym dominują następstwa odkładania się w tkankach białka wytwarzanego przez złośliwe plazmocyty, które jest łańcuchem lekkim immunoglobulin lub jego częścią i, które przybiera formę amyloidu. Choroba przez długi czas jest skąpoobjawowa, a rozpoznanie polega na
stwierdzeniu amyloidu w bioptacie tkanki. Leczenie jest zbliŜone do postępowania w innych
chorobach komórek plazmatycznych, ale obarczone znacznie większą liczbą powikłań i daje
znacznie gorsze efekty, gdyŜ w zasadzie moŜliwe jest jedynie czasowe powstrzymanie rozwoju
choroby bez wpływu na juŜ zdeponowane białko i tego następstwa.
SŁOWA KLUCZOWE: Choroby komórek plazmatycznych – Łańcuchy lekkie immunoglobulin –
Amyloid
SUMMARY
AL. amyloidosis belongs to larger group of plasma cell dyscrasias but differs in that in clinical
presentation dominant are the consequences of deposition of protein product of malignant plasmocytes in the tissues. This product is immunoglobulin light chain or its portion adopting amyloid conformation. The disease is asymptomatic for long periods and diagnosis is made after
finding amyloid in tissue sections. Treatment is generally similar as in other plasma cell dyscrasias but associated with much higher frequency of complications and with poorer results. Generally, it is possible to achieve only transient inhibition of disease progression without effect on already deposited protein and its consequences.
KEY WORDS: Plasma cell disorders – Immunoglobulin light chain – Amyloid
WPROWADZENIE
Amyloid to włókienkowy materiał białkowy powstający w wyniku zmiany konformacji białka do struktury tzw. kartki beta, co powoduje jego nierozpuszczalność
oraz oporność na działanie enzymów proteolitycznych. Przemianie w amyloid moŜe
podlegać wiele róŜnych białek i przyczyny tej transformacji nie są do końca wyjaśnione. Deponowanie amyloidu powoduje trwałe upośledzenie czynności tych narządów,
364 W.W. JĘDRZEJCZAK
w których do niego dojdzie, a związane z tym zespoły chorobowe noszą nazwę amyloidozy (skrobiawicy), co jest następstwem dawnego błędu polegającego na pierwotnym
uznaniu, Ŝe deponowany materiał przypomina skrobię. ZaleŜnie od tego, jakie białko
uległo przemianie w amyloid rozróŜniamy róŜne rodzaje amyloidozy. Amyloid jest
wykrywany w tkankach po zabarwieniu pobranego materiału czerwienią Kongo i oglądaniu jego w świetle spolaryzowanym, gdzie daje on zielony kolor.
Amyloidoza AL (antibody light), czyli pierwotna amyloidoza to choroba polegająca na odkładaniu w przestrzeni zewnątrzkomórkowej róŜnych tkanek monoklonalnego
białka będącego częścią lub całym (rzadko) łańcuchem lekkim immunoglobulin, które
tworzy strukturę włókienkową i upośledza czynność tych tkanek a jest produktem nowotworowo zmienionego klonu komórek plazmatycznych. Chorobę tę zaliczamy więc
do szerszej grupy dyskrazji plazmocytowych wraz ze szpiczakiem mnogim czy zespołem POEMS. Przede wszystkim musi ona być odróŜniona od choroby deponowania
łańcuchów lekkich, w której deponowany materiał złoŜony z łańcuchów lekkich immunoglobulin nie przybiera formy włókienkowej i nie barwi się czerwienią Kongo.
Istnieje hipoteza, Ŝe to budowa (sekwencja aminokwasowa) monoklonalnego łańcucha
lekkiego określa, czy dominować będzie obraz chorobowy amyloidozy AL czy teŜ
choroby deponowania łańcuchów lekkich. Warto teŜ zaznaczyć, Ŝe oprócz uogólnionej
amyloidozy AL, której poświęcony jest ten artykuł występuje teŜ amyloidoza miejscowa, która ma zwykle łagodny przebieg i jest leczona jedynie objawowo [2, 3].
Trzeba teŜ przyznać, Ŝe dyskrazje plazmocytowe (czyli nowotworowe choroby
plazmocytów) nie są całkowicie róŜnymi chorobami, a raczej stanowią spektrum schorzeń pokrewnych. Symptomatologia zaleŜy od tego, ile i jakich komórek wytwarza
dany klon nowotworowy oraz od tego ile i jakie białko one wytwarzają, a takŜe od
tego, co moŜe w organizmie spowodować to białko. Stąd bardzo róŜnorodna symptomatologia i nieobecność ostrych rozgraniczeń pomiędzy poszczególnymi zespołami
chorobowymi.
Częstość rozpoznawania amyloidozy AL to ok. 600 przypadków/rok w Wielkiej
Brytanii, w tym 66% przypadków w wieku 50–70 lat. Nie ma podobnych danych dla
Polski, ale przez ekstrapolację moŜna szacować, Ŝe w Polsce moŜemy mieć około 250
przypadków pierwotnej amyloidozy rocznie. Sytuacja jest bardziej skomplikowana, gdyŜ
w części (między 11 a 25% przypadków) amyloidoza współistnieje ze szpiczakiem
mnogim, u niektórych chorych na szpiczaka (około 6%) rozwija się w trakcie choroby i
wreszcie u niektórych chorych na amyloidozę do obrazu chorobowego dołączają objawy
szpiczaka. Oddzielnym zagadnieniem jest to, jak często się amyloidozę rozpoznaje.
ROZPOZNANIE
Rozpoznanie amyloidozy AL wymaga stwierdzenia obecności amyloidu w tkankach (czyli w badaniu bioptycznym) oraz wykazania, Ŝe ten amyloid jest złoŜony z łańcuchów lekkich immunoglobulin. Oznacza to, Ŝe choroba ta zostanie rozpoznana tylko
wtedy, kiedy pobierze się materiał bioptyczny do badania i wykona odpowiednie barwienia. Wskazania do wykonania takiej biopsji nie zawsze są oczywiste. W wielu wy-
Zasady rozpoznania i leczenia amyloidozy AL
365
padkach amyloidozę moŜna określić jako chorobę pogarszania się stanu ogólnego bez
oczywistej przyczyny. Prościej jest kiedy na plan pierwszy wysuwa się niewydolność
jakiegoś zajętego narządu np. nerek, czy serca albo polineuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa. Kiedy indziej jest to zespół cieśni nadgarstka, powiększenie wątroby,
zespół złego wchłaniania o nieustalonej przyczynie, czy hypotonia ortostatyczna. Dość
charakterystyczne jest powiększenie języka.
Oznacza to, Ŝe amyloidozę AL naleŜy podejrzewać u chorych z zespołem nerczycowym niezwiązanym z cukrzycą, kardiomiopatią przerostową, hepatomegalią bez
istotnej przyczyny, polineuropatią, a takŜe u chorych, u których istnieją objawy mogące wskazywać szpiczaka. Wykonana biopsja nerek, wątroby, czy mięśnia sercowego
pozwala ukierunkować dalszy proces diagnostyczny. Jeśli badanie takie nie zostało
wykonane to istnieje proste małoinwazyjne badanie bioptyczne, które bywa bardzo
pomocne. Jest to badanie aspiracyjne tkanki tłuszczowej śródbrzusza. Pobiera się ją
zwykłą igłą ze strzykawką i wystrzykuje na szkiełko podstawowe, utrwala i barwi.
Inną moŜliwością (zwłaszcza u chorych z powiększonym językiem) jest jego biopsja.
Wreszcie, w procesie diagnostycznym i tak trzeba wykonać trepanobiopsję, aby ocenić
obecność patologicznych plazmocytów i ten materiał równieŜ powinien być oceniony
pod kątem obecności amyloidu.
W ostatnich latach podstawowym badaniem potwierdzającym rozpoznanie amyloidozy AL stało się badanie wolnych łańcuchów lekkich w surowicy [1]. Badanie to
w rzeczywistości składa się z dwóch oddzielnych badań: badania wolnych łańcuchów
κ (prawidłowy zakres 3,3–19,4 mg/l) i badania wolnych łańcuchów λ (prawidłowy
zakres 5,7–26,3 mg/l). Klonalność wytwarzania danego rodzaju łańcucha lekkiego jest
określana przez ich wzajemne stęŜenie. Normalnie stosunek stęŜeń κ/λ wynosi między
0,26 a 1,65. JeŜeli jest on poniŜej 0,26 sugeruje to obecność monoklonalnego łańcucha
λ, a jeśli powyŜej 1,65 obecność monoklonalnego łańcucha κ.
NiezaleŜnie od tego badania (a zwłaszcza wtedy, kiedy jest ono niedostępne) konieczne jest wykonanie proteinogramu, badania stęŜenia immunoglobulin w surowicy,
immunofiksacji surowicy i moczu ze zbiórki dobowej. Warto zauwaŜyć, Ŝe u chorych
na amyloidozę AL w badaniu ogólnym moczu stwierdza się na ogół albuminurię, a nie
białko Bence-Jonesa (czyli wolne łańcuchy lekkie immunoglobulin) typowe dla choroby łańcuchów lekkich.
Kolejną częścią diagnostyki jest systematyczna ocena zajęcia poszczególnych narządów, a zwłaszcza mięśnia sercowego. Obejmuje to badanie echokardiograficzne z
Dopplerem, badanie troponiny oraz badanie stęŜenia NT-proBNP lub stęŜenia BNP.
Standardowo ocenia się takŜe wydolność wątroby i nerek, ale wydolność serca ma
największe znaczenie prognostyczne i pacjenci ze stęŜeniem troponiny powyŜej 1 µg/L
ma znacząco gorsze rokowanie.
Ostateczne rozpoznanie uogólnionej amyloidozy AL wymaga spełnienia wszystkich czterech kryteriów [3, 4]:
1. obecność zespołu chorobowego związanego z amyloidozą (np. wątrobowego, nerkowego, sercowego, jelitowego, neuropatii),
366 W.W. JĘDRZEJCZAK
2. dodatni wynik barwienia bioptatu czerwienią Kongo (np. aspirat tłuszczu, szpik,
inna tkanka),
3. wykazania, Ŝe amyloid jest złoŜony z łańcuchów lekkich immunoglobulin (np.
immunohistochemia),
4. stwierdzenia monoklonalnej choroby plazmocytów (np. monoklonalne białko w
surowicy lub moczu, nieprawidłowy stosunek łańcuchów κ/λ w badaniu wolnych
łańcuchów lekkich, naciek plazmocytów w szpiku).
LECZENIE
Leczenie amyloidozy zaleŜy od stopnia jej zaawansowania w chwili rozpoznania, a
takŜe od wieku chorego i ewentualnej obecności schorzeń towarzyszących. Mało
prawdopodobne jest, aby raz zdeponowany amyloid został zresorbowany, natomiast
najwaŜniejsze jest powstrzymanie lub zahamowanie jego dalszego deponowania, aby
moŜliwie długo utrzymać stan zaawansowania choroby obecny w chwili rozpoznania.
Podstawowa decyzja dotyczy tego, czy pacjent kwalifikuje się czy teŜ nie do przeszczepienia własnych komórek krwiotwórczych. Wiek powyŜej 70 lat, stan ogólny wg
Zubroda 3 i 4, obecność powaŜnych schorzeń towarzyszących, a takŜe zajęcie przez
amyloidozę 3 i więcej narządów czy powaŜne upośledzenie czynności serca są przeciwwskazaniami do leczenia przeszczepieniem. Standardowym leczeniem dla takich
chorych jest skojarzenie melfalanu z deksametazonem. Jest ono stosowane w cyklach
czterodniowych podawanych w odstępach 28 dni przez 9 miesięcy. Stosowana dawka
dzienna melfalanu to 0,22 mg/kg (lub 10 mg/m2), a deksametazonu 40 mg. Obydwa
leki są podawane doustnie. Uzyskuje się 67% remisji hematologicznych, w tym 33%
całkowitych i u 50% spośród tych chorych poprawę czynności zajętych narządów.
W odniesieniu do chorych zakwalifikowanych do leczenia przeszczepieniem procedurę zaczyna się od mobilizacji za pomocą G-CSF 5 µg/kg dwa razy dziennie przez pięć
kolejnych dni z zamiarem uzyskania 2 mln. komórek CD34+/kg masy chorego. Kondycjonowanie obejmuje 200 mg/m2 melfalanu, którą to dawkę redukuje się u starszych
(powyŜej 65 roku Ŝycia) chorych do 140 mg/m2 lub 100 mg/m2. Istotne jest, Ŝe procedura
ta jest u chorych na amyloidozę obciąŜona większą śmiertelnością niŜ u chorych na szpiczaka. Przeciętnie oceniano ją na 13% (w szpiczaku jest poniŜej 5%), a w niedawno
opublikowanym badaniu przekroczyła nawet 20% [2]. To badanie nie wykazało zresztą
przewagi leczenia przeszczepieniem nad leczeniem skojarzeniem melfalanu z deksametazonem jeśli chodzi o przeŜycie chorych. Jednym z moŜliwych powodów jest właśnie ta
zwiększona śmiertelność okołoprzeszczepowa. To wskazuje, Ŝe wykonywanie takich
zabiegów powinno być ograniczone do ośrodków o większym doświadczeniu.
U chorych, u których wystąpił nawrót choroby po takim leczeniu lub progresja w
jego trakcie moŜna próbować zastosować talidomid w skojarzeniu z deksametazonem
przy czym znowu naleŜy się spodziewać gorszej tolerancji leczenia niŜ w przypadku
szpiczaka mnogiego. Podobnie moŜna próbować inne terapie opisane dla szpiczaka
mnogiego, w tym bortezomib, lenalidomid, a takŜe bardzie klasyczny schemat VAD.
Ich skuteczność jest jednak trudna do oceny ze względu na niewielką ilość danych.
Zasady rozpoznania i leczenia amyloidozy AL
367
PIŚMIENNICTWO
1.
2.
3.
4.
Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, Miguel JS, Ludwig H, Hajek R, Palumbo A, Jagannath S, Blade J,
Lonial S, Dimopoulos M, Comenzo R, Einsele H, Barlogie B, Anderson K, Gertz M, Harousseau JL,
Attal M, Tosi P, Sonneveld P, Boccadoro M, Morgan G, Richardson P, Sezer O, Mateos MV, Cavo
M, Joshua D, Turesson I, Chen W, Shimizu K, Powles R, Rajkumar SV, Durie BG; International Myeloma Working Group. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain
analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia. 2009: 23: 215-224.
Jaccard A, Moreau P, Leblond V i wsp.: High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethosone
fo AL amyloidosis. N Eng J Med. 2007; 357: 1083-1093.
Kyle RA, Rajkumar SV: Criteria for diagnosis, Staging, risk stratifiaction and response assessment of
multiple myeloma. Leukemia 2009; 23: 3-9.
Rajkumar VS, Dispenzieri A, Kyle RA: Monoclonal gammopathy of undetermined significance,
Waldenstrom macroglobulinemia, AL. amyloidosis, and related plasma cell disorders: diagnosis and
treatment. Mayo Clin Proc 2006; 81: 693-703.
Praca wpłynęła do Redakcji 20.04.2009 r. i została zakwalifikowana do druku 30.04.2009 r.
Adres do korespondencji:
Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych WUM w Warszawie
ul. Banacha 1a
02-097 Warszawa