SULFONAMIDY

SULFONAMIDY
Pierwsza grupa leków,
spełniająca kryteria środka
skierowanego przeciwko
bakteriom i nie
szkodzącego człowiekowi?
Podział sulfonamidów
• Sulfonamidy szybko wchłaniane z przewodu
pokarmowego i szybko wydalane przez nerki.
leczenie zakażeń układu moczowego: sulfafurazol,
sulfadimidyna, sulfakarbamid, sulfatiazol – w
kroplach, w nieżytach błony śluzowej nosa
• Sulfonamidy szybko wchłaniane o zwolnionej
eliminacji. Sulfadimetoksyna, sulfafenazol – krople do
oczu, sulfametoksydiazyna, sulfametoksypirazyna,
sulfadoksyna, sulfametoksazol
• Sulfonamidy nie wchłaniane z przewodu
pokarmowego lub wchłaniane w niewielkim stopniu:
sukcynylosulfatiazol, ftalilosulfatiazol, sulfaguanidyna,
sulfanilamid (Pabiamid), sulfacetamid, sulfasalazyna,
olsalazyna i mesalazyna.
Mechanizm działania
Działają poprzez antagonizm konkurencyjny
wobec kwasu p-aminobenzoesowego,
niezbędnego niektórym bakteriom do syntezy
kwasu foliowego. Prowadzi to do zahamowania
syntezy nukleotydów i uniemożliwia namnażanie
bakterii.
BAKTERIOSTATYKI!
Działają na...
• ziarenkowce Gram dodatnie: Staphylococcus aureus,
saprophyticus, Streptococcus pyogenes,
pneumoniae, viridans
• laseczki Gram dodatnie: Bacillus anthracis,
Clostridium tetani i perfringens
• Enterobacteriaceae: E. Coli, Enterobacter, Klebsiella,
Proteus, Yersinia, Salmonella, Shigella, Neisseria,
Haemophilus influenzae
• niektóre beztlenowce (np. Bacteroides fragilis)
• Actinomyces, Chlamydia, Plasmodium, Toxoplasma i
Pneumocystis carinii
Oporność
• produkcja kwasu p-aminobenzoesowego w
ilości wystarczającej do uniezależnienia
bakterii od dostępności tego związku z
zewnątrz
• zmiana struktury syntetazy kwasu foliowego
prowadzącej do utraty powinowactwa do
sulfonamidów
Farmakokinetyka
• Biodostępność 60-100%
• Maksymalne stężenie w surowicy krwi 2-4
godz. po podaniu
• Przenikają do wielu tkanek i narządów, słabo
do płynu mózgowo – rdzeniowego
• Są rozmieszczone w wodzie
pozakomórkowej
• Wydalane głównie z moczem w postaci
niezmienionej, częściowo jako pochodne
acetylowe lub glukuroniany
Działania niepożądane
• biegunka, nudności, wymioty
• bóle, zawroty głowy, zaburzenia psychiczne,
nawet psychozy toksyczne, senność,
bezsenność, koszmarne sny, zaburzenia
świadomości, depresja, ataksja, zapalenie
nerwów obwodowych;
• reakcja nadwrażliwości o charakterze
idiosynkrazji, jak i alergii – częściej u wolnych
acetylatorów;
• wysypki o charakterze plamisto – grudkowym,
a także rumień guzowaty, złuszczające
zapalenie skóry
Działania niepożądane
• zespół Stevensa – Johnsona – rumień
wielopostaciowy z owrzodzeniami spojówek,
jamy ustnej i cewki moczowej
• zaburzenia układu krwiotwórczego –
agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczną,
megaloblastyczną, oraz trombocytopenię.
• uszkodzenie nerek związane jest z
krystalurią, może być też objawem
nadwrażliwości
• objawy toczniopodobne, żółtaczka jąder
podkorowych, reakcje płucne z kaszlem,
dusznością i eozynofilią
Interakcje
• nasilają działanie doustnych leków
przeciwcukrzycowych, prowadząc do
ciężkiej hipoglikemii
• mogą wypierać doustne antykoagulanty
z wiązań z białkami surowicy, co
prowadzi do krwawień
Wskazania
• rzadko ostre niepowikłane infekcje dróg
moczowych
• zakażenia Nocardia asteroides,
Mycobacterium kansasii w skojarzeniu z
lekami przeciwprątkowymi, Plasmodium
falcipare
• toksoplazmoza
• melioidoza
• dermatitis herpetiformis
• ziarniniak weneryczny pachwin i wrzód miękki
TRIMETOPRIM
• Stosowany jest wyłącznie w skojarzeniu z
sulfametoksazolem
• Zsyntetyzowany w 1956 r.
• Miał nasilać bakteriostatyczne działanie
sulfonamidów. Uważano, że stosowanie z
sulfametoksazolem utrudnia narastanie
oporności
• Inhibitor bakteryjnej reduktazy kwasu
dihydrofoliowego
Oporność
• mechanizmy chromosomalne związane z
modyfikacją struktury reduktazy kwasu
foliowego lub jej nadprodukcją
• modyfikacja szlaku metabolicznego syntezy
DNA lub utrudniona przenikalność ściany
bakteryjnej
• oporność transportowa
• oporność u bakterii, które utraciły zdolność
produkcji tyminy i pobierają ją z zewnątrz
• produkcja reduktazy opornej na trimetoprim –
przekazywana między bakteriami za pomocą
plazmidów
Aktywność
przeciwbakteryjna
• Ziarenkowce Gram dodatnie, Staphylococcus
aureus, epidermidis, Streptococcus
pneumoniae, pyogenes, viridans,
saprophyticus
• Listeria monocytogenes
• E. Coli, Enterobacter, Proteus, Salmonella,
Shigella, Providencia, Citrobacter, Hafnia,
Edwardsiella, Arizona, Serratia marcescens,
Yersinia enterocolitica, Klebsiella,
Aeromonas, Plesiomonas, Haemophilus
influenzae, Bordetella pertussis, Neisseria.
Farmakokinetyka
• Biodostępność 90-100%
• Maksymalne stężenie w surowicy po 40min.
do 4 godz. po podaniu doustnym
• Pokarm zmniejsza wchłanianie o ok. 20%
• Wiąże się z białkami surowicy w ok. 70%
• Bardzo wysokie stężenia w moczu
• metabolizowany w wątrobie w 10-20% do
kilku nieaktywnych metabolitów
• Wydalany głównie z moczem poprzez
wydzielanie kanalikowe
• Okres półtrwania wynosi 9-11 godz., u dzieci
3-5,5 godz.
KOTRIMOKSAZOL
sulfametoksazol
+
trimetoprim
Właściwości farmakologiczne
• Okresy biologicznego półtrwania
sulfametoksazolu i trimetoprymu w osoczu
wynoszą odpowiednio 8-10 i 10 godzin. U
osób z upośledzoną czynnością nerek okres
półtrwania każdego z tych składników
kotrimoksazolu wydłuża się do 20-30 godzin
(lub więcej)
Działania niepożądane
•
•
•
•
•
•
•
•
nudności, wymioty, brak łaknienia, biegunka
reakcje nadwrażliwości
hiperkalemia, wzrost kreatyniny
niebakteryjne zapalenie opon mózgowordzeniowych i mózgu.
zespół Stevensa Johnsona
toksyczna nekroliza naskórka
niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza
piorunująca martwica wątroby.
Aktywność
przeciwdrobnoustrojowa
•
•
•
•
Bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne
Pneumocystis
Pierwotniaki
Oporne są: Pseudomonas aeruginosa,
Bacteroides fragilis i większość innych
bezwzględnych beztlenowców,
Mycobacterium tuberculosis, Campylobacter,
Treponema pallidum oraz riketsje.
Wskazania
• zakażenia dróg moczowych E. Coli,
Klebsiella, Enterobacter, Morganella, Proteus
mirabilis, vulgaris
• ostre zapalenie ucha środkowego S
pneumoniae, H. Influenzae
• zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli u
dorosłych S. pneumoniae, H. Influenzae
• biegunka podróżnych spowodowana przez E.
coli produkujące enterotoksynę
• nieżyt jelit powodowany przez Shigella
flexneri lub sonnei (czerwonka bakteryjna)
• zapalenie płuc Pneumocystis carinii – jedno z
nielicznych wskazań!
Wskazania
• ostre zapalenie zatok przynosowych
• zapalenie płuc wywołane przez Legionella
pneumophila
• zapalenie gruczołu krokowego, jąder i
najądrzy
• profilaktyka zakażeń u chorych z neutropenią
• zakażenia w ziarniniaku Wegenera
• profilaktyka zakażeń oportunistycznych u
osób zakażonych HIV