Leki biologiczne biopodobne w praktyce klinicznej
advertisement
Leki biologiczne biopodobne w praktyce klinicznej R A P O R T 2017 Leki biologiczne biopodobne w praktyce klinicznej warszawa 2017 spis treści 3 wstęp Terapie biologiczne, czyli rewolucja w medycynie M a j a M a r k l o w s k a ­‑ D z i e r ż a k 5 Co trzeba wiedzieć o lekach biologicznych Referencyjnych i biopodobnych M a j a M a r k l o w s k a ­‑ D z i e r ż a k 7 farmakologia Bezpieczeństwo stosowania biologicznych leków referencyjnych i biopodobnych dr n. farm. L es zek Borkow sk i 11 endokrynologia Ludzki rekombinowany hormon wzrostu jako modelowy przykład zastosowania leku biopodobnego w endokrynologii wieku rozwojowego d r h a b . n . m e d . M i e c z y s ł aw S z a l e c k i 23 gastroenterologia Bezpieczeństwo stosowania leków biopodobnych w gastroenterologii P r o f. d r h a b . n . m e d . G r a ż y n a R y d z e w s k a 27 onkologia Era przeciwnowotworowych leków biopodobnych dopiero nadchodzi d r h a b . n . m e d . Ta d e u s z P i e ń k o w s k i 31 reumatologia Leki biopodobne w reumatologii — szanse i zagrożenia P r o f. d r h a b . n . m e d . Paw e ł H r y c a j 35 podsumowanie Biopodobne produkty lecznicze P r o f. d r h a b . n . m e d . P i o t r F i e d o r 39 wstęp Maja Marklowska­‑Dzierżak „Puls Medycyny” L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j 5 Terapie biologiczne, czyli rewolucja w medycynie Maja Marklowska­‑Dzierżak Wprowadzenie leków biologicznych, uzyskiwanych technikami rekombinacji DNA, okazało się przełomem w leczeniu milionów pacjentów dotkniętych chorobami, wobec których stosowane wcześniej farmaceutyki były nieskuteczne. Dzięki biotechnologii chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów, ciężką postać łuszczycy, łuszczycowe zapalenie stawów, choroby zapalne jelit, stwardnienie rozsiane, cukrzycę, nowotwory i wiele innych przewlekłych chorób wrócili do pracy, wstali z wózka inwalidzkiego, przestali odczuwać ból nie do wytrzymania, zaczęli żyć normalnie. Pierwsze biologiczne produkty lecznicze za‑ się w procedurze centralnej, a pozwolenie na rejestrowano w latach 80. ubiegłego wieku. Od ich wprowadzenie wydaje Komisja Europejska. tego czasu opracowano wiele innych tego typu Producent leku biopodobnego musi udowodnić leków, a ich wykorzystanie w różnych obszarach w badaniach klinicznych, że skuteczność i bez‑ medycyny z roku na rok wzrasta. pieczeństwo jego produktu są takie same jak Jednak nie we wszystkich krajach do‑ stępność leków biologicznych jest taka sama. leku referencyjnego. Zgodnie z obowiązującymi przepisami, W Polsce, ze względu na ograniczone środki fi‑ aby lek biopodobny mógł być refundowany, nansowe, jakimi dysponuje Narodowy Fundusz producent musi obniżyć jego cenę co najmniej Zdrowia, jest ona trudniejsza niż w innych kra‑ o 25 procent w stosunku do ceny refundowane‑ jach Unii Europejskiej. Wyśrubowane kryteria go już leku referencyjnego. Jak wynika z raportu kwalifikacji do programów lekowych, w ramach „Potencjał leków biopodobnych dla systemów których prowadzona jest terapia biologiczna, ochrony zdrowia”, opublikowanego w listopadzie sprawiają, że tylko część chorych jest nią objęta. 2016 r. przez QuintilesIMS Institute, wynikające A ci, którzy znaleźli się w gronie szczęśliwców, z tego tytułu oszczędności dla Polski w latach mają zapewnione leczenie tylko przez jakiś czas. 2016–2020 mogą wynieść od 100 do 200 mln Szansą na zwiększenie dostępności terapii euro. Publiczny płatnik mógłby przeznaczyć te biologicznych jest rejestracja leków biopodob‑ środki na leczenie większej liczby chorych. nych, dopuszczanych do obrotu po wygaśnięciu W wielu krajach, nie tylko w Polsce, do‑ ochrony patentowej i wyłączności danych dla puszczenie do obrotu pierwszych leków biopo‑ leków referencyjnych. Rejestracja ta odbywa dobnych wzbudziło wiele emocji wśród liderów 6 RA P OR T 2 0 1 7 opinii i lekarzy. Wynikały one m.in. z braku wy‑ Badania te skłoniły wielu sceptyków, a nawet starczających danych na temat ich równoważ‑ wcześniejszych przeciwników produktów bio‑ ności, a także obaw o większą, w porównaniu podobnych do zweryfikowania opinii. Z pewno‑ z lekami referencyjnymi, immunogenność. Naj‑ ścią wpływ na to miały również wieloletnie ob‑ większe jednak zastrzeżenia wzbudziła decyzja serwacje pacjentów, u których zakończono już o automatycznej zamianie leku biologicznego na terapię lekami biopodobnymi, a także doświad‑ lek bionastępczy. czenia własne specjalistów z różnych dziedzin Emocje znacznie opadły po opublikowaniu medycyny. wyników wielu badań klinicznych porównują‑ Mimo niepodważalnych dowodów na rów‑ cych skuteczność i bezpieczeństwo stosowania noważność leków referencyjnych i bionastęp‑ leków referencyjnych i bionastępczych, które czych, w Europie nadal pojawiają się głosy, że nie wykonano w polskich i zagranicznych ośrodkach należy ich zamieniać, bo odbije się to na zdrowiu (informacje na ich temat zamieszczone są w dal‑ pacjentów. Tych, którzy chcą wiedzieć, jak jest szej części raportu, w artykułach ekspertów). naprawdę, zapraszamy do lektury raportu. L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j Co trzeba wiedzieć o lekach biologicznych referencyjnych i biopodobnych Maja Marklowska­‑Dzierżak Leki biologiczne, nazywane również biofarmaceutykami, to białka (hormony wzrostu, insuliny, erytropoetyny), enzymy wytwarzane naturalnie przez organizm człowieka lub przeciwciała monoklonalne, produkty krwiopochodne, immunologiczne produkty lecznicze (surowice, szczepionki), alergeny oraz produkty zaawansowane technologicznie (produkty do terapii genowych i komórkowych). Podobnie jak inne leki, wchodzą w interakcje z organizmem, wywołując efekt leczniczy, ale mechanizm ich działania może różnić się w zależności od konkretnego produktu i konkretnych wskazań. Można je precyzyjnie dopasować do ich celu terapeutycznego [1]. Czym są i jak działają leki biologiczne i długość grupy cukrowej dołączonej do szkie‑ Od leków małocząsteczkowych biofarmaceuty‑ wych, które mają dobrze zdefiniowaną budowę ki różnią się zarówno techniką wytwarzania, jak chemiczną i można poddać analizie ich skład, letu białkowego (glikozylacja). Z tego powodu, w przeciwieństwie do leków małocząsteczko‑ i wielkością i złożonością struktury cząsteczki, w przypadku leków biologicznych, niezależnie a także stabilnością. Ze względu na to, że białka czy są to leki referencyjne, czy biopodobne, trawione są w przewodzie pokarmowym, więk‑ nie jest to możliwe. Ich naturalna zmienność szość z nich dostępna jest w formie iniekcji lub jest jednak ściśle kontrolowana przez produ‑ wlewu dożylnego. centów oraz organy regulacyjne i musi mieścić Leki małocząsteczkowe otrzymuje się zwy‑ kle na drodze syntezy chemicznej, podczas się w zaakceptowanych i ustalonych wcześniej granicach [1]. gdy większość leków biologicznych wytwarza‑ na jest przez żywe organizmy (komórki roślin‑ ne lub zwierzęce, bakterie, wirusy i drożdże), z wykorzystaniem nowoczesnych technologii, Jakie przepisy regulują dopuszczenie do obrotu leków biopodobnych a czasem również modyfikacji genetycznej. Są mieszaniną różnych form tego samego białka. W Unii Europejskiej wnioski o dopuszcze‑ Cechuje je więc naturalna zmienność budo‑ nie do obrotu leków biologicznych (zarów‑ wy, której źródłem może być również rodzaj no referencyjnych, jak i bionastępczych) są 7 8 RA P OR T 2 0 1 7 rozpatrywane centralnie przez Europejską Agencję Leków (European Medicine Agen- Dlaczego warto stosować leki biopodobne cy, EMA). Decyzje dopuszczające te pro‑ Leki biopodobne wprowadzane są po wygaśnięciu praw do wyłączności na referencyjne leki biologiczne. Są tańsze od leków referencyjnych, a równie skuteczne i bezpieczne. dukty do obrotu wydaje Komisja Europejska Leki biologiczne umożliwiają leczenie chorób w oparciu o opinie naukowe uzyskane z EMA. prowadzących do inwalidztwa lub stanowią‑ Decyzja taka obowiązuje we wszystkich pań‑ cych zagrożenie dla życia chorych, takich jak stwach członkowskich UE. nowotwory, choroby zakaźne (np. zapalenie wą‑ Opracowane przez UE w 2004 r., a obo‑ troby), autoimmunologiczne, neurodegenera‑ wiązujące od 2005 r. ramy prawne dla „podob‑ cyjne i rzadkie. Terapie z ich użyciem są jednak nych biologicznych produktów leczniczych”, bardzo drogie. nazywanych częściej lekami biopodobnymi, Leki biopodobne wprowadzane są po wy‑ stały się wzorem dla wielu krajów spoza Unii, gaśnięciu praw do wyłączności na referencyjne takich jak Australia, Kanada, USA, Japonia czy leki biologiczne. Są tańsze od leków referencyj‑ RPA, a także dla Światowej Organizacji Zdro‑ nych, a równie skuteczne i bezpieczne. Co waż‑ wia. W prawodawstwie unijnym nie wprowa‑ ne, dzięki uzyskanym oszczędnościom można dzono oddzielnej definicji dla biopodobnego zwiększyć dostęp do leczenia biologicznego pa‑ produktu leczniczego. W 2012 r., we własnym cjentom, którzy się do niego kwalifikują, a nie są dokumencie zawierającym wytyczne dotyczą‑ leczeni z powodu ograniczonych środków finan‑ ce scentralizowanej procedury dla wniosków sowych, jakimi dysponuje płatnik. dotyczących leków biopodobnych, zawarła ją EMA. Według prognoz do 2020 r. wartość glo‑ balnego rynku leków biologicznych przekroczy Zgodnie z jej definicją „podobny biolo‑ 390 mld dolarów, a udział w nim biofarmaceuty‑ giczny produkt leczniczy zwany także lekiem ków wzrośnie do 28 procent. Szacuje się, że na biopodobnym jest produktem podobnym do rynkach kilku kluczowych leków biologicznych, już zarejestrowanego leku biologicznego, tzw. których obecna sprzedaż przekracza 40 mld referencyjnego produktu leczniczego. Sub‑ euro, pojawią się leki biopodobne. Łączne stancją aktywną leku biopodobnego jest zna‑ potencjalne oszczędności w systemach ochrony na biologiczna substancja aktywna podobna zdrowia pięciu wiodących rynków UE, wynikają‑ do tej w referencyjnym produkcie leczniczym. ce z wprowadzenia leków biopodobnych, mogą Oczekuje się, że biopodobny produkt leczniczy osiągnąć wartość ponad 50 mld euro, a być oraz odpowiedni referencyjny produkt leczniczy może nawet 100 mld euro. Ponadto, konkurując mają tożsame profile bezpieczeństwa i skutecz‑ w coraz większej liczbie obszarów terapeutycz‑ ności oraz są zazwyczaj stosowane w leczeniu nych z referencyjnymi lekami biologicznymi, leki tych samych schorzeń” [2]. biopodobne zwiększają wybór terapii płatnikom, Referencyjny produkt leczniczy, do któ‑ rego odnosi się wniosek o dopuszczenie do lekarzom i pacjentom [4]. Szkoda byłoby z tych możliwości nie skorzystać. obrotu biopodobnego produktu leczniczego, został zdefiniowany jako „produkt leczniczy, dla którego na podstawie kompletnej doku‑ mentacji, tj. obejmującej dane dotyczące ja‑ kości, badań przedklinicznych i klinicznych, państwo członkowskie lub Komisja Europejska przyznała dopuszczenie do obrotu i spełnia warunki określone przepisami dla oryginalne‑ go produktu leczniczego” [3]. EMA opracowała również wytyczne nauko‑ we dotyczące leków biopodobnych, odnoszące się do konkretnych grup produktów. Stanowią one podstawę procesu rejestracyjnego i dopusz‑ czenia do obrotu tych produktów i są regularnie uaktualniane. Piśmiennict wo 1. Co należy wiedzieć o biopodobnych produktach leczniczych. Informacja na temat uzgodnionego stanowiska Komisji Europejskiej, 2013; 8­‑9. 2. Poradnik EMA dla użytkowników scentralizo‑ wanej procedury dla wniosków dotyczących podobnych biologicznych produktów leczniczych, EMA/940451/2011, marzec 2013; 5. 3. Poradnik EMA dla użytkowników scentralizo‑ wanej procedury dla wniosków dotyczących podobnych biologicznych produktów leczniczych, EMA/940451/2011, marzec 2013; 8. 4. Potencjał leków biopodobnych dla systemów ochrony zdrowia. Raport przygotowany przez QuintilesIMSInstitute, listopad 2016; s. 1­‑9. ogłasza IX edycję konkursu Wybitne Innowacje w Polskiej Ochronie Zdrowia Złoty Skalpel 2017 Do udziału zapraszamy pojedyncze osoby, zespoły badawcze, publiczne i niepubliczne zakłady opieki zdrowotnej, organizacje, nadesłanych projektów jury powołane przez organizatora konkursu wybierze jeden wiodący, który otrzyma honorowy Prawo do nominowania projektów mają także pracodawcy, organizacje społeczne lub zawodowe. W konkursie oceniane są zgłoszenia prac i projektów w zakresie: ∞ wynalezienia nowej metody diagnostycznej lub terapeutycznej ∞ opracowania nowej strategii związanej z organizacją i zarządzaniem w ochronie zdrowia ∞ unowocześnienia polskiego systemu opieki zdrowotnej dzięki wprowadzeniu innowacyjnych rozwiązań Kryteria oceny zgłoszeń przez jury: ∞ wkład w rozwój opieki zdrowotnej w Polsce, w trosce o dobro pacjenta ∞ możliwość usprawnienia pracy personelu medycznego ∞ szanse na upowszechnienie rozwiązania ∞ aspekty ekonomiczne Ogłoszenie wyników konkursu w październiku. Formularz zgłoszeniowy oraz regulamin dostępne są na stronie zlotyskalpel.pulsmedycyny.pl Zgłoszenie należy przesłać do 25 września br. na adres [email protected] Więcej informacji: tel. 22 333 97 31, 602 294 816 fa r m a ko lo g i a Leszek Borkowski Farmakolog kliniczny, były prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Szpital Wolski w Warszawie L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j Bezpieczeństwo stosowania biologicznych leków referencyjnych i biopodobnych dr n. farm. Leszek Borkowski Leki biopodobne (biosymilary) to leki biologiczne, otrzymywane i dopuszczone do obrotu po wygaśnięciu patentu na referencyjne leki biologiczne. W przypadku leku biologicznego otrzymanego po okresie ochrony patentowej posługujemy się terminem biopodobny (Europa), biofarmaceutyk drugiego wejścia lub bionastępczy lek biologiczny (Kanada) czy następny lek biologiczny (USA). Ze względu na brak jednolitej terminologii obowiązującej na całym świecie, używamy różnych określeń: Biosimilar, Bioeguivalence, Biosubstitute, Biocomparative, Follow­‑on­ ‑biologics, Follow­‑on­‑protein, Generic biopharmaceutical, Biological near similar, Subsequent Entry Biologics (SEBs) oraz innych. Specyfika biologicznych leków biopodobnych biologiczna. Substancja biologiczna to substan‑ cja produkowana lub ekstrahowana ze źródła biologicznego. W przypadku prostych cząsteczek chemicznych Sam termin biotechnologia został po raz mówimy o leku referencyjnym (oryginalnym) pierwszy użyty w 1919 roku przez węgierskiego oraz jego generyku, czyli leku odtwórczym. Do ekonomistę i inżyniera Karla Ereky’ego. Doświad‑ biologicznych produktów leczniczych zaliczamy czenia ludzkości w zakresie biologicznych leków związki powstające na drodze biosyntezy, czyli sięgają czasów bardzo odległych, bo 500 lat produkcji w kooperacji przemysłowej z organi‑ przed naszą erą Chińczycy znali już zbawienne zmami żywymi, takimi jak bakterie, komórki ssa‑ działanie pleśni w przypadku zakażonych ran. Nie ków, komórki roślin wyższych lub komórki droż‑ rozumieli mechanizmu jej działania, ale wiedzieli, dży. Organizmy te lepiej radzą sobie z produkcją że pomaga. niż my, ludzie, z całą dotychczasową wiedzą farmaceutyczną i chemiczną w zakresie wytwa‑ rzania leków. Ta „współpraca” wymuszona naszą niewiedzą nazywa się biotechnologią. Załącznik 1 do Dyrektywy 2001/83/EC Par‑ Wpływ specyfiki wytwarzania leków biologicznych referencyjnych i biopodobnych na bezpieczeństwo lamentu Europejskiego i Rady Unii Europejskiej definiuje produkt biologiczny jako produkt, Wytwarzanie leków biologicznych referen‑ którego substancją czynną jest substancja cyjnych i biopodobnych wymaga wiedzy, jak 11 12 RA P OR T 2 0 1 7 Transfery technologiczne zachodzące na Pr zegl ąd w ybr anych pr ac n ad lek a mi świecie w erze silnie rozwiniętej globalizacji biologicznymi przynoszą know-how wszędzie tam, gdzie jest na nie zapotrzebowanie. Argument firm referen‑ XIX wiek – Hericourt i Richet podawali pacjentom surowicę cyjnych, że tylko one potrafią wytwarzać leki bio‑ zwierząt immunizowanych guzami kości (120 lat temu). logiczne może wydawać się obecnie stwierdze‑ • 1973 – Cohen i Boyer opracowali metodę rekombinacji DNA. niem ignorującym postęp nauk na świecie. • 1982 – Eli Lilly: pierwszy rekombinowany lek – insulina ludzka. • • nych i biopodobnych brak 100­‑procentowej po‑ do 1982 roku podawano insulinę otrzymaną z trzustek wtarzalności produkcji z jednej strony, a z drugiej wieprzowych. Jeden pacjent insulinowy potrzebował rocznie ogromne zapotrzebowanie oraz nadzieje ciężko ok. 100 trzustek wieprzowych. Bez insuliny rekombinowanej chorych doprowadziły do podjęcia decyzji orga‑ musielibyśmy dzisiaj na świecie hodować 20 mld świń, aby nów kompetentnych dopuszczających do obro‑ zabezpieczyć insulinę dla 200 mln pacjentów. tu z równoczesnym wyznaczeniem dla każdej Opracowanie technologii produkcji przeciwciał cząsteczki leku biologicznego newralgicznego monoklonalnych uważane jest obecnie za przełomowy regionu gwarantującego skuteczność kliniczną wynalazek w historii medycyny i nauk biologicznych. Dokonała i bezpieczeństwo. Bez dodatkowego uzasadnienia tego w połowie lat 80. XX wieku para naukowców: César akceptuje się tylko te różnice w budowie, które nie Milstein i Georges J.F. Köhler, którzy za to odkrycie zostali mają wpływu na bezpieczne stosowanie leku. laureatami Nagrody Nobla w 1984 roku w dziedzinie medycyny. • • • Występujący w przypadku leków biologicz‑ Zanim nauczono się produkować rekombinowaną insulinę, Porównując szarże tego samego leku biolo‑ 1986 – hormon wzrostu jako białko fuzyjne wytwarzane gicznego referencyjnego, mamy akceptowalne w komórkach transformowanego tytoniu oraz słonecznika. różnice. Referencyjny lek biologiczny obecnie 1989 – antygen (hepatitis B) Merck, SKB. a ten znany sprzed 15 lat to nie są w 100 procen‑ 1997 – FDA rejestruje rytuksymab, pierwsze przeciwciało tach identyczne leki! monoklonalne stosowane w leczeniu chłoniaków nieziarniczych Różnice w otrzymywanych lekach biologicz‑ wywodzących się z limfocytów B. nych mogą być także powodowane czynnikami • 2003 – potrafimy sekwencjonować ludzki genom. prozaicznymi, jak np. wymianą rodzaju aparatury • 2009 – udoskonalamy badania nad budową i funkcją w ciągu produkcyjnym lub zmianą miejsca wy‑ rybosomów, które umożliwiają uzyskiwanie aktywnych twarzania. Dlatego w procesie dopuszczenia do białek w komórkach hodowanych drogą rekombinacji DNA obrotu mamy badany produkt finalny wraz z pro‑ (nagrody Nobla z chemii w 2009 roku – A. Yonath, T. Steitz, cesem jego wytwarzania, który także podlega re‑ V. Ramakrishnan). jestracji i procesom zatwierdzanych zmian przez organy kompetentne. Na uwagę zasługuje to, że zmiany w proce‑ sie produkcyjnym (ang. manufacturing changes) referencyjnego białka fuzyjnego etanerceptu, każda produkcja. Pojawiające się sporadycznie przeciwciała monoklonalnego rytuksymab nie opinie o nadzwyczajnym skomplikowaniu pro‑ spowodowały zmiany etykiety leku na: „lek cesów ich pozyskiwania wydają się nieuzasad‑ nieidentyczny strukturalnie”. W związku z tym nione. można wysunąć supozycję, iż każdy pacjent le‑ Często przekazywana była informacja czony przewlekle lekiem biologicznym referen‑ (dotyczyła ona szczególnie przeciwciał mono‑ cyjnym otrzymał więcej niż jedną wersję tego klonalnych), że leki te mają tak skomplikowaną samego produktu leczniczego. strukturę, iż są niezwykle trudne do odtworzenia W przypadku małych cząsteczek jeste‑ w innej firmie lub w innym miejscu. Doskonałą śmy w stanie podać wzór chemiczny wyizo‑ odpowiedzią na ten zarzut jest to, że w 2013 roku lowanego związku czynnego, warunkującego EMA dopuściła dwa leki biopodobne zawierające aktywność terapeutyczną leku. W lekach bio‑ przeciwciało monoklonalne infliksymab. Oba są logicznych mamy w ampułce leku gotowego do dzisiaj przyjmowane przez pacjentów. W ko‑ różne izoformy białkowe o nie zawsze znanej lejce czekają kolejne przeciwciała monoklonalne, w 100 procentach budowie. Lek pozyskany na np. trastuzumab – biopodobny lek biologiczny. drodze biotechnologii jest mieszaniną wielu L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j różnych cząsteczek białkowych (izoform białko‑ jących białka pochodzenia biotechnologicz‑ wych). Przyczyną takiego stanu rzeczy jest fakt nego (zagadnienia kliniczne i niekliniczne). nienadążania dostępnych technik analitycznych • za dynamicznym rozwojem biotechnologii. walności produktów leczniczych pochodze‑ W literaturze porównującej referencyjne i bio‑ nia biotechnologicznego po zmianie w pro‑ podobne leki biologiczne pojawiają się terminy: • • 2007 rok – wytyczne w sprawie porówny‑ cesie wytwarzania. Porównywalność (ang. comparability) – ter‑ min używany w odniesieniu do oryginalnych Dobre wyniki analizy bezpieczeństwa sto‑ leków biologicznych wytwarzanych w tym sowania biopodobnych leków biologicznych samym zwalidowanym procesie technolo‑ pozwoliły w 2017 roku na zarejestrowanie bio‑ gicznym w celu np. porównania różnych se‑ podobnej enoksaparyny w Polsce w procedurze rii produktu u tego samego wytwórcy; narodowej i centralnej w EMA. Podobieństwo (ang. similarity) – termin używany w odniesieniu do leków biona‑ stępczych wyprodukowanych u różnych Czystość biologicznych leków referencyjnych i biopodobnych wytwórców; • Biobetter (produkt biolepszy) – termin jesz‑ Czasami spotykamy się z zarzutami o różnym cze niestosowany w rejestracji, ma charak‑ stopniu czystości farmaceutycznej leku referen‑ ter rozróżnienia marketingowego nowych cyjnego i biopodobnego. Praktyka nie potwierdza referencyjnych leków biologicznych. Regu‑ tego zarzutu. Przykład: abcyksymab, fragment latorzy stoją na stanowisku, że jest to nowa Fab referencyjnego chimerycznego przeciwciała cząsteczka wymagająca pełnych badań. monoklonalnego IgG1. Produkt referencyjny za‑ wsze jest zanieczyszczony śladowymi, ale różny‑ W przypadku leków biologicznych referen‑ mi ilościami papainy jako pozostałości po proce‑ cyjnych i biopodobnych obserwowane różnice sie produkcyjnym w stopniu zależnym od szarży lub ich brak nie stanowią dowodu na identycz‑ produkcyjnej. ność struktur białkowych, ale też nikt nie mówi, że referencyjny biologiczny produkt i biopodob‑ ny biologiczny produkt są identyczne. One mu‑ szą dawać w miarę identyczne, porównywalne Immunogenność biologicznych leków referencyjnych i biopodobnych korzystne efekty terapeutyczne. W 2004 roku Unia Europejska przyjęła prze‑ Za przyczynę immunogenności leków biologicz‑ pisy prawne ustanowione w celu utworzenia nych uznaje się [1]: postępowania rejestracyjnego podczas wpro‑ • czynniki związane z budową leku; wadzania leków biopodobnych na rynek. Rozpo‑ • czynniki związane ze sposobem wytwarza‑ nia leku; rządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady Unii Europejskiej nr 726/2004 wskazuje, że biologicz‑ • zanieczyszczenia trudne do usunięcia; ne produkty lecznicze (referencyjne i biopodob‑ • agregację molekuł powstającą w trakcie np. złej rekonstytucji leku biologicznego przed ne) muszą być dopuszczone do obrotu w drodze bezpośrednim podaniem pacjentowi; procedury centralnej. Rygory dopuszczenia do obrotu biologicz‑ • modyfikacje potranslacyjne; nego produktu leczniczego biopodobnego za‑ • czynniki związane i zależne od organizmu pacjenta. warte są w wytycznych CHMP EMA i stosowa‑ ne w ramach pracującej grupy roboczej produkty lecznicze biologiczne (BWP) oraz grupy roboczej Głównym argumentem przeciwko lekom produkty lecznicze biopodobne (BMW). Efekty biopodobnym jest ryzyko negatywnej odpowie‑ ich prac to: dzi immunologicznej ze strony organizmu pa‑ • 2005 rok – wytyczne w sprawie podobnych cjenta. Organizm człowieka ma dwa podstawo‑ biologicznie produktów leczniczych. we rodzaje odpowiedzi immunologicznej: 2006 rok – wytyczne w sprawie podobnych • • biologicznie produktów leczniczych zawiera‑ reakcja na obce białka (tzw. neoantygeny); jest ona porównywalna do odpowiedzi im‑ 13 14 RA P OR T 2 0 1 7 Z a stosowanie leków biologicznych, w t ym pr zeciwciał monok lon alnych, białek fuz yjnych, r ekombinowanych an alogów ludzkich enz ymów or a z białek konstrukcyjnych jest obecnie dość szerokie w różnych ter apiach innych niż w ymienione w r aporcie. Poniżej wybrane przykłady: 1. Osteoporoza postmenopauzalna: DENOSUMAB – ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG2 wytworzone z linii komórkowych ssaków za pomocą technologii rekombinowanej DNA skierowane przeciwko RANKL zapobiega aktywacji jego receptora RANK na powierzchni prekursorów osteoklastów i dojrzałych osteoklastów. 2. Dootrzewnowe leczenie wodobrzusza nowotworowego u dorosłych z rakami Ep-CAM pozytywnymi: KATUMAKSOMAB - szczurzo-mysie przeciwciało monoklonalne IgG2 wytwarzane w szczurzo-mysiej hybrydowej linii komórek hybrydoma. 3. Przewlekła pierwotna małopłytkowość idiopatyczna wykazującą niedostateczną odpowiedź na inne leczenie: ROMIPLOSTYM – białko fuzyjne z przeciwciałem peptydowym. Cząsteczka przeciwciała składająca się z domeny Fc ludzkiej immunoglobuliny IgG1 z przeciwciałem peptydowym złożonym z peptydu przyłączonego do fragmentu Fc, która sygnalizuje i aktywuje za pomocą receptora trombopoetyny wewnątrzkomórkowe szlaki transkrypcji, zwiększając w ten sposób wytwarzanie płytek krwi. 4. Pierwotna hipercholesterolemia i dyslipidemia mieszana: EWOLOKUMAB - przeciwciało monoklonalne klasy IgG2, wiąże się wybiórczo z PCSK9, białkiem ograniczającym usuwanie przez wątrobę LDL, czyli lipoprotein o niskiej gęstości. 5. Leczenie astmy wywołanej za pośrednictwem immunoglobuliny (IgE): OMALIZUMAB - humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG kappa zawierające ludzkie regiony zrębowe otrzymane poprzez rekombinację DNA z linii komórek chomika chińskiego, które w sposób wybiórczy wiąże się z ludzką immunoglobuliną IgE. 6. Lek przeciwzakrzepowy: ABCYKSYMAB - jest fragmentem Fab chimerycznego przeciwciała monoklonalnego 7E3, skierowanego przeciw receptorowi glikoproteinowemu GPIIb/IIIa znajdującemu się na powierzchni ludzkich płytek krwi. 7. Neowaskularna (wysiękowa) postać zwyrodnienia plamki żółtej: AFLIBERECEPT - białko fuzyjne składające się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGF 1 i 2 połączonych fragmentem Fc ludzkiej immunoglobuliny IgG1. 8. Ostre napady obrzęku naczynioruchowego: KONESTAT ALFA – mleko pozyskano z transgenicznych królików i wyizolowano z niego rekombinowany analog ludzkiego inhibitora esterazy C1. 9. Leczenie w transplantologii: BAZYLIKSYMAB – chimeryczne mysie/ludzkie przeciwciało wyprodukowane w linii komórkowej mysiego szpiczaka przy zastosowaniu technologii rekombinacji DNA skierowane przeciwko łańcuchowi alfa antygenu CD25 receptora dla interleukiny 2. 10. Leczenie stwardnienia rozsianego: • DAKLIZUMAB – humanizowane monoklonalne przeciwciało IgG1 wiążące się z antygenem CD25. Uważa się, że działania immunomodulujące leku zmniejszają patologię OUN w SM. • ALEMTUZUMAB – przeciwciało monoklonalne uzyskiwane w zawiesinie zmodyfikowanych metodą rekombinacji DNA komórek ssaczych hodowanych na podłożu odżywczym skierowane przeciwko glikoproteinie błony komórkowej CD52. L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j • munologicznej na szczepionki, czyli stanowi bionastępczego, układ immunologiczny pacjen‑ normalną odpowiedź obronną układu im‑ ta rozpoznaje rekombinowane białko jako wrogi munologicznego; antygen. Dzieje się tak często u pacjentów ze immunogenność w stosunku do własnych współistniejącą równolegle chorobą autoim‑ antygenów, jest zaliczana do niepożądanej munologiczną. Drugim elementem trudnym do odpowiedzi przewidzenia jest indywidualne podłoże gene‑ immunologicznej przeciwko własnym białkom – choroby z autoagresji. tyczne pacjenta, warunkujące odpowiedź orga‑ nizmu na lek. Każdy człowiek ma określoną tolerancję Allel głównego układu zgodności tkankowej immunologiczną wobec własnych antygenów. MHC wpływa na rozpoznawanie gospodarza Przełamanie tej tolerancji następuje, gdy powta‑ w odpowiedzi antygenowej przebiegającej za rzamy własne antygeny i organizm trochę na za‑ pośrednictwem limfocytu T. Stwierdzono, że im‑ sadzie tachyfilaksji się przyzwyczaja. munogenność leku biologicznego jest mniejsza, Przeciwciała na własne antygeny często gdy lek podawany jest dożylnie, niż gdy ten sam ulegają wiązaniu i umownemu „schowaniu do lek pacjent otrzymuje podskórnie lub domięśnio‑ kieszeni”. Czasami pojawiają się później, po za‑ wo. Jednakże pacjenci uważają, że podanie pod‑ kończeniu długotrwałej terapii. skórne zamiast domięśniowego i dożylnego jest Antygeny, czyli obce białka pojawiające się dla nich bardziej komfortowe. Należy także pa‑ w naszym organizmie, powodują, że limfocyty B miętać, że zwiększenie dawki lub przedłużenie łączą się z nimi, tworząc ligandy rozpoznawalne terapii lekiem biologicznym może mieć wpływ przez limfocyty T. To rozpoznanie przez limfocyt na immunogenność, a bardziej immunogenne T połączenia antygenu z limfocytem B uaktyw‑ może być podawanie leku w małych dawkach nia limfocyty B do wydzielania przeciwciał. Prze‑ ale nieregularnie niż w dużych regularnie. ciwciała wiążą się z antygenami, neutralizując Immunogenności leków nie sposób przewi‑ je. Zneutralizowany antygen jest pożerany przez dzieć, a stosowane testy nie mogą być uznane makrofagi – komórki żerne, wywodzące się od jako 100­‑procentowy prognostyk immunogen‑ monocytów krwi. Powyższy mechanizm jest ności. W praktyce badawczej stosuje się m.in.: identyczny w przypadku potraktowania leku bio‑ • test radioimmunoprecypitacyjny; logicznego przez organizm pacjenta jako wrogie • test immunoenzymosorpcyjny; obce białko. Poważne problemy pojawiają się • biotesty do rozpoznawania przeciwciał neu‑ wówczas, gdy przeciwciała pacjenta wiążą się z rekombinowanym ludzkim białkiem (lek biolo‑ giczny) oraz z białkiem natywnym (endogennym). tralizujących; • badania z wykorzystaniem rybek akwaryj‑ nych Danio pręgowane. Może to zaowocować dezaktywacją endogenne‑ Do oceny leków biologicznych stosuje się go białka, czyli dochodzi do przełamania toleran‑ też badania in vitro na próbkach surowicy od cji limfocytów B wobec antygenów własnych. pacjentów. Reakcja z surowicą ujawnia jednak Właściwości strukturalne białka, takie jak tylko potencjał antygenowy, a nie potencjał im‑ sekwencja aminokwasów czy glikozylacja, mogą munogenny białka. Wyniki in vitro tego badania wpływać na to, że białko jest rozpoznawane nie zawsze przekładają się na podobny wynik przez układ odpornościowy. Zmiana miejsca in vivo. kondensacji związków z wolnymi grupami funk‑ Wszystkie leki biologiczne referencyjne cyjnymi struktury białkowej utrudnia rozpozna‑ i biopodobne mają bardzo szczegółowy indywi‑ wanie przez własny układ immunologiczny. dualny program zarządzania ryzykiem (Risk Ma- Przy wytwarzaniu leków biologicznych do nagement Plan), jednak kluczowym problemem dodatkowych czynników większej immunogen‑ bezpieczeństwa jest immunogenność. Niestety ności należą zanieczyszczenia poprodukcyjne. może ona prowadzić do przełamania tolerancji Dlatego wysokie standardy jakości stosowane na antygeny własne, prowadząc do poważnych przy produkcji leków biologicznych zmniejszają konsekwencji. ryzyko związane z immunogennością [2]. W dyskusjach z organizacjami pacjentów Czasami zdarza się, że mimo wysokiej i lekarzami immunogenność leków biologicz‑ jakości leku biologicznego oryginalnego czy nych biopodobnych jest stosowana jako koronny 15 Immunogenność towarzyszy wielu innym bardzo ważnym lekom, czasami o bardzo prostych cząsteczkach, i nigdy nie była używana jako dowód na potrzebę zaniechania ich stosowania w terapii. 16 RA P OR T 2 0 1 7 argument przeciw ich stosowaniu bądź służy znacznemu ograniczeniu ich stosowania. Analizowany stosunek korzyści do ryzyka zezwala na stosowanie leków biologicznych re‑ Często zapominamy, że immunogenność ferencyjnych i biopodobnych, stawiając przed jako taka towarzyszy wielu innym bardzo systemem służby zdrowia poważne wyzwania ważnym lekom, czasami o bardzo prostych dotyczące odległej obserwacji pacjentów i edu‑ cząsteczkach, i nigdy nie była używana jako kacji fachowego personelu medycznego. dowód na potrzebę zaniechania ich stosowa‑ Stymulacja innych chorób przez leki biolo‑ nia w terapii. Immunogenność dotyka wiele giczne, takich jak choroby zakaźne lub nowo‑ leków spoza obszaru leków biologicznych tworowe, nadal nie zaburza stosunku korzyści i nie stanowi problemu ze stosowaniem za‑ do ryzyka z powodu braku alternatywy terapeu‑ mienników. tycznej. Ryzyko wystąpienia przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu oraz przeciwciał neutra‑ lizujących produkt leczniczy nie jest dzisiaj argu‑ mentem za odrzuceniem terapii. Porównanie leków biologicznych stosowanych jako inhibitory TNF­‑α Przykładem jest alemtuzumab, przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko glikoprote‑ Inhibitory TNF­‑α (po polsku inhibitory kache­ inie błony komórkowej CD52 stosowane u doro‑ ktyny), czyli czynnika martwicy nowotworu alfa, słych pacjentów z aktywną rzutowo ustępującą bez względu na to, czy są: humanizowanym prze‑ postacią stwardnienia rozsianego, uzyskiwane ciwciałem monoklonalnym IgG1 (infliksymab), w zawiesinie zmodyfikowanych metodą rekom‑ białkiem fuzyjnym (etanercept), zawierającym binacji DNA komórek ssaczych hodowanych na domenę Fc ludzkiej immunoglobuliny IgG1 z re‑ podłożu odżywczym. Autoprzeciwciała przeciw‑ gionem zawiasowym CH2 i CH3 oraz przetwo‑ ko alemtuzumabowi zwiększają ryzyko wystą‑ rzony receptor p75 ludzkiego czynnika martwicy pienia choroby autoimmunologicznej, w tym im‑ nowotworów wytwarzanych metodą rekombi‑ munologicznej plamicy małopłytkowej, chorób nacji DNA, chimerycznym przeciwciałem mono‑ tarczycy, rzadziej nefropatii. klonalnym IgG1 (golimumab), czy biopodobnym Immunologiczna plamica małopłytkowa produktem leczniczym (infliksymab) oraz mimo ujawnia się zazwyczaj w okresie od 14 do że posiadają zdecydowanie różną budowę oraz 36 miesięcy po pierwszej ekspozycji na pro‑ różne specyficzne mechanizmy blokowania szla‑ dukt leczniczy. Jednym z jej objawów jest ku sygnałowego TNF­‑α, charakteryzują się: krwioplucie. Może ono jednak wskazywać • bardzo podobnymi efektami terapeutycznymi; także na inną chorobę autoimmunologiczną, • bardzo podobnymi działaniami niepożądanymi; wywołaną przez przeciwciała przeciwko błonie • bardzo podobnymi przeciwwskazaniami podstawowej kłębuszków nerkowych. Dlate‑ oraz specjalnymi ostrzeżeniami i środkami go w takich uzasadnionych przypadkach jak ostrożności dotyczącymi stosowania. leczenie lekiem biologicznym konieczne jest wykonywanie badania morfologicznego krwi Szczegółowe porównanie dwóch przeciw‑ z rozmazem – przed rozpoczęciem leczenia, ciał monoklonalnych: golimumabu i infliksy‑ a następnie co miesiąc przez 48 miesięcy od mabu, będących inhibitorami TNF­‑α w zakresie ostatniego podania alemtuzumabu. Nefropa‑ wskazań, przeciwwskazań, specjalnych ostrze‑ tia, w tym choroba z obecnością przeciwciał żeń i środków ostrożności dotyczących stoso‑ przeciwko błonie podstawowej kłębuszków wania, interakcji pomiędzy lekami, zaburzeń nerkowych (choroba anty GBM), pojawiała się układowych, mechanizmów działania – pozwala bowiem zazwyczaj w ciągu 39 miesięcy po na stwierdzenie, że skoro dwa częściowo różne ostatniej infuzji tego leku. referencyjne przeciwciała monoklonalne mają Powyższe informacje wskazują na ryzyko pojawiania się chorób autoimmunizacyjnych tyle podobieństw, to dlaczego ich biopodobne formy mają przynosić krzywdę pacjentom. w odległych, kilkuletnich okresach po podaniu leków biologicznych bez względu na to, czy są to leki referencyjne czy biopodobne. Cztery główne wskazania do stosowania golimumabu i infliksymabu są identyczne: L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j 17 • RZS z metotreksatem, • łuszczycowe zapalenie stawów, Biologiczne leki r efer encyjne i biopodobne • zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, dopuszczone do obrotu w Pol sce*: • wrzodziejące zapalenie jelita grubego. a) białka pochodzenia zwierzęcego, np. końska surowica W przypadku inflixymabu dodatkowo: odpornościowa; • choroba Crohna, b) białka otrzymywane na drodze rekombinacji DNA • łuszczyca. lub innych technik biotechnologicznych: • rekombinowane insuliny • rekombinowany ludzki hormon wzrostu obu leków są identyczne: • rekombinowany czynnik krzepnięcia krwi 54 • nadwrażliwość na substancję czynną, • filgrastym wolny i pegylowany 11 • czynna gruźlica lub inne zakażenia, takie jak • interferony wolne i pegylowane 14 posocznica i zakażenia oportunistyczne, • leki w chorobach rzadkich 56 umiarkowana i ciężka niewydolność serca – • erytropoetyna wolna i pegylowana 3 klasa III/IV wg NYHA. • białka fuzyjne (np. IgG1+peptyd) 5 • heparyny drobnocząsteczkowe 5 Podobnie rzecz się ma ze specjalnymi • inne białka rekombinowane (np. abcyksymab) 7 ostrzeżeniami i środkami ostrożności dotyczący‑ • przeciwciała monoklonalne, Również przeciwwskazania do stosowania • mi stosowania, do których należą: wielofunkcyjne oraz poliklonalne 86 6 44 • zakażenia, • gruźlica, Razem: 293 leki biologiczne dostępne w Polsce • wznowa wirusowego zapalenia wątroby Razem: 165 leków biologicznych biopodobnych dostępnych w Polsce typu B, nowotwory złośliwe i choroby limfo‑ proliferacyjne, chłoniaki i białaczki, • nowotwory skóry, • zastoinowa niewydolność serca, • przypadki neurologiczne SM, • zjawiska autoimmunizacyjne. Identyczne są także interakcje golimumabu * Przedstawione orientacyjne liczby ulegają ciągłym dynamicznym zmianom. • żołądka i jelit, i infliksymabu z innymi lekami, czyli: • wątroby i dróg żółciowych, • Nie zaleca się stosowania z innymi lekami • skóry i tkanki podskórnej, biologicznymi. • mięśniowo­‑szkieletowe i tkanki łącznej; Nie zaleca się stosować szczepionek zawie‑ • ogólne i stany w miejscu podania, rających żywe drobnoustroje. • zakażenia pasożytnicze, Nie należy podawać czynników zakaźnych • nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone. • • o zastosowaniu terapeutycznym. Golimumab może jeszcze powodować: Golimumab i infliksymab mogą wywoływać takie same zaburzenia: • zaburzenia endokrynologiczne (tarczyca), • zaburzenia metabolizmu i odżywiania (wyż‑ • krwi i układu chłonnego, • układu immunologicznego, • psychiczne, • układu nerwowego, • oka, wie identyczny: golimumab i infliksymab są • serca, inhibitorami czynnika martwicy nowotworu alfa • naczyniowe, (TNF­‑α), które wiążą się z rozpuszczalną i przez­ • nerek i dróg moczowych, błonową (transbłonową) formą ludzkiego czyn‑ • układu oddechowego, klatki piersiowej nika martwicy nowotworu. Zapobiegają wią‑ i śródpiersia, zaniu cytokiny prozapalnej TNF­‑α (kachektyny) szy poziom glukozy we krwi), • urazy, złamania kości. Mechanizm działania obu leków jest pra‑ 18 RA P OR T 2 0 1 7 z receptorami dla TNF – glikoproteinami TNFR1 bionastępczego zmuszony jest do przedłożenia i TNFR2. dodatkowych danych klinicznych. Porównawcze badanie kliniczne równoważ‑ Golimumab zmniejsza stężenie: ności w celu potwierdzenia biopodobieństwa • interleukiny IL6, w stosunku do referencyjnego leku biologiczne‑ • interleukiny IL8, go będzie wymagało przebadania większej liczby • cząsteczek ICAM­‑1, pacjentów niż w badaniach klinicznych nowego • metaloproteinazy (MMP­‑3), leku biologicznego. Doprowadziłoby to do pod‑ • czynnika stymulującego wzrost kolonii gra‑ niesienia kosztów i znacznego wydłużenia czasu nulocytów GM­‑CSF, wejścia leku na rynek. • • czynnika wzrostu komórek śródbłonka na‑ Reguły pozwalają na ekstrapolację wskazań czyniowego VEGF, w procedurze centralnej po uprzednim potwier‑ białka C­‑reaktywnego (wysokie stężenie dzeniu: białka CRP w surowicy jest wskaźnikiem • identycznego mechanizmu działania, stanu zapalnego). • immunogenności = bezpieczeństwa stoso‑ Infliksymab nie wiąże się z TNF­‑β (limfotok‑ • skuteczności terapeutycznej, • dobrej jakości leku. wania, syną) w formie alfa, zmniejsza stężenie: 80 procent leków stosowanych w pediatrii nie ma wskazań pediatrycznych. • interleukiny IL6, • białka C­‑reaktywnego (CRP) w surowicy, • obserwowano zwiększenie stężenia hemo‑ wskazań było, aby nie prowadzić zbędnych globiny u pacjentów z RZS, którzy wyjścio‑ badań klinicznych, nie do końca uzasadnio‑ wo mieli obniżone stężenie hemoglobiny. nych etycznie oraz trwających latami, co unie‑ Celem wprowadzenia ekstrapolowania możliwiałoby praktycznie wchodzenie biosy‑ W podobnym kierunku analizy poszło bada‑ milarów na rynki farmaceutyczne. Pozwoliło nie EGALITY [3], które dotyczyło oryginalnego to na uniknięcie etycznych i praktycznych pro‑ i biopodobnego etanerceptu. blemów dotyczących badań porównawczych produktów leczniczych, w których pierwszo‑ Ekstrapolacja wskazań w procedurze rejestracyjnej biologicznych leków biopodobnych rzędowym punktem klinicznym jest przeżycie Ekstrapolacja wskazań polega na rozszerzeniu rze rodzinni są zmuszeni korzystać z wielu leków rejestru wskazań leku, w których nie był oce‑ jedynie na podstawie ekstrapolacji danych z ba‑ niany w badaniach klinicznych. Procedura ta ma dań na osobach dorosłych i swojego wieloletnie‑ jednak racjonalne uzasadnienie i odgrywa istot‑ go doświadczenia. pacjenta. Ekstrapolacja wskazań stosowana jest poza dopuszczaniem do obrotu leków biologicznych biopodobnych także w pediatrii. Pediatrzy i leka‑ ną rolę w badaniach porejestracyjnych rozwojo‑ Dzieci bardzo często przyjmują leki przeba‑ wych. EMA przyjęła ideę ekstrapolacji danych dane jedynie w populacji dorosłych w danym dla leków biopodobnych pod warunkiem właści‑ wskazaniu. 80 procent leków stosowanych wego ich uzasadnienia. w pediatrii nie ma wskazań pediatrycznych lub Jeżeli lek biopodobny (bionastępczy) wy‑ ma wskazania, ale w innej grupie wiekowej. kazuje właściwą porównywalność z produktem Aby nie narażać dzieci na niepotrzebny innowacyjnym w jednym wskazaniu, uzasad‑ udział w badaniach klinicznych pediatrycznych, nione może być rozszerzenie rejestracji leku wprowadza się ekstrapolacje wyników z popu‑ biopodobnego na wszystkie wskazania pro‑ lacji dorosłych, np. dawkowanie, przeciwwska‑ duktu innowacyjnego. W takiej sytuacji produ‑ zania itd. Firma zgłasza do EMA Pediatryczny cent leku bionastępczego musiałby dostarczyć Plan Badawczy, obejmujący czasami kilka lub odpowiednie naukowe wyjaśnienie. Natomiast kilkadziesiąt badań klinicznych pediatrycznych. gdy mechanizm działania leku jest różny dla Komitet Pediatryczny EMA ocenia celowość apli‑ różnych wskazań, podmiot odpowiedzialny leku kacji oraz np. wiarygodność wyników dla celów L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j pediatrycznych (Pediatric Use Marketing Autho‑ risation – PUMA). Są jednak sytuacje, także w pediatrii, gdy nie można zastosować ekstrapolacji. 19 Praktyka jest taka, że zatwierdzenie zmian przez organ kompetentny oznacza, iż kolejna wersja leku biologicznego referencyjnego zosta‑ ła wprowadzona na rynek bez dodatkowej infor‑ Przykładem była próba ekstrapolacji wska‑ macji w SmPC oraz bez powiadomienia lekarzy, zań z dorosłych pacjentów na dzieci produktu farmaceutów i samych pacjentów. Oczywiście leczniczego karwedylol w zastoinowej niewydol‑ należy pamiętać, że nadmierna reakcja immu‑ ności serca. nologiczna po zmianie leku zawierającego nową Niestety nie można było jej zaakceptować wersję substancji czynnej jest możliwa, ale zda‑ z tytułu innej struktury komórkowej powiększo‑ rza się bardzo rzadko. Ta nowa wersja substancji nego serca u dzieci w porównaniu z dorosłymi. czynnej może wystąpić w leku biologicznym re‑ ferencyjnym i biopodobnym. Bezpieczeństwo substytucji lub wymienialności leków biologicznych referencyjnych na leki biologiczne biopodobne Analiza wyników 58 badań na łącznej liczbie ok. 12 tys. pacjentów w zamiennym stosowaniu hormonów wzrostu, erytropoetyny, G­‑CSF wy‑ kazała, że nie wpłynęło to na bezpieczeństwo terapii, nie odnotowano działań niepożądanych związanych ze zmianą leku [4]. Decyzje dotyczące substytucji lub wymienności Badania reakcji krzyżowej u pacjentów są podejmowane na szczeblu krajowym. Pań‑ z nieswoistym zapaleniem jelit po zastosowaniu stwa członkowskie Unii Europejskiej mają do‑ leku biologicznego biopodobnego (infliksymab) stęp do pełnej oceny naukowej potrzebnej do u pacjentów uprzednio leczonych lekiem biolo‑ podjęcia stosownej decyzji. gicznym referencyjnym (infliksymab) wykazały W przypadku dozwolonej zamiany w danym podobną immunogenność obu leków [5]. kraju, pacjenci przed wyrażeniem świadomej Analiza bazy EudraVigilance potwierdza zgody na leczenie powinni porozmawiać z leka‑ brak zgłoszeń (brak raportów) działań niepożąda‑ rzem lub farmaceutą. nych związanych ze zmianą leku biologicznego Podstawą bezpieczeństwa zamian jest wy‑ referencyjnego na biopodobny. kazanie biorównoważności leku biologicznego Infliksymab wprowadzony jako lek biologicz‑ biopodobnego z lekiem biologicznym referencyj‑ ny biopodobny miał zastosowaną ekstrapolację nym oraz potwierdzenie, że efekt kliniczny tych wskazań w gastroenterologii. produktów leczniczych będzie taki sam u każde‑ W Polsce przeprowadzone zostało bada‑ go pacjenta. Organ kompetentny dopuszczający nie zamiany leku referencyjnego infliksyma‑ do obrotu dany produkt leczniczy potwierdza bu na biopodobny infliksymab u pacjentów jego bezpieczeństwo, skuteczność terapeutycz‑ pediatrycznych leczonych z powodu choro‑ ną i dobrą jakość. by Leśniowskiego­‑Crohna lub wrzodzieją‑ Rejestracja leku biologicznego biopodob‑ cego zapalenia jelita grubego. Stwierdzono nego opiera się na koncepcji całości dowodów, brak obserwowanych działań niepożądanych gdzie wszystkie zgromadzone dane wykazują związanych ze zmianą leku i przy obu lekach wysokie podobieństwo w bezpieczeństwie, sku‑ utrzymanie remisji 80% u dzieci z chorobą teczności i dobrej jakości z lekiem biologicznym Leśniowskiego­‑Crohna oraz 100% utrzymanie referencyjnym. Celem badań farmakokinetycznych jest wy‑ remisji u dzieci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego [6]. krycie potencjalnych różnic związanych z lekiem Badania na dorosłych pacjentach potwier‑ oraz dobową zmiennością procesów metabo‑ dziły, że lek biologiczny biopodobny infliksymab licznych u pacjenta. można stosować bez obaw o skuteczność i bez‑ Obserwacje zmian w procesach wytwarza‑ pieczeństwo. nia leków biologicznych referencyjnych pozwala‑ Jak wykazało badanie obserwacyjne prze‑ ją na uznanie, że każdy pacjent leczony przewle‑ prowadzone od 30 września 2015 do 30 marca kle otrzymał prawdopodobnie więcej niż jedną 2016 roku [7] u pacjentów z wrzodziejącym za‑ wersję tego samego leku. paleniem jelit (21) lub chorobą Leśniowskiego­ W Polsce przeprowadzone zostało badanie zamiany leku referencyjnego infliksymabu na biopodobny infliksymab u pacjentów pediatrycznych leczonych z powodu choroby Leśniowskiego­ ‑Crohna lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Stwierdzono brak obserwowanych działań niepożądanych związanych ze zmianą leku. 20 RA P OR T 2 0 1 7 ‑Crohna (42), zamiana referencyjnego infliksyma‑ Na podstawie aktualnej wiedzy kilka narodo‑ bu na biopodobny nie wpływała na: wych organów regulacyjnych na terenie Europy • przebieg nieswoistego zapalenia jelit, wydało pozytywną opinię dotyczącą możliwości • aktywność kliniczną, zamian leków referencyjnych na biopodobne: • dawkowanie, • The Dutch Medicines Evaluation Board • powstawanie przeciwciał. • The Finnish Medicines Agency Fimea • Healthcare Improvement Scotland • Paul Ehrlich Institute in Germany. Badanie Planetra Extension Study [8] wy‑ kazało, że zamiana referencyjnego infliksymabu na biopodobny nie wpływała na skuteczność ani bezpieczeństwo. Omawiane badanie było otwartym badaniem międzynarodowym prowadzonym w 16 krajach, w 69 ośrodkach. Grupa pacjentów z RZS leczo‑ na była przez 54 tygodnie metotreksatem oraz infliksymabem referencyjnym, a następnie dwie grupy pacjentów miały zamianę referencyjnego infliksymabu na biopodobny. Potwierdzono brak istotnych zmian immunogenności po zamianie leku referencyjnego na biopodobny. Nie stwier‑ dzono wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Badanie NOR­‑SWITCH, 52­‑tygodniowe, składające się z IV faz, przeprowadzone na 481 pacjentach z randomizacją 1:1 wykazało, że zamiana leczenia referencyjnego na biopodob‑ ny infliksymab nie wpływała na wyniki leczenia. Pacjenci zrekrutowani do badania chorowali na spondyloartropatię, RZS, ŁZS, łuszczycę, choro‑ bę Leśniowskiego­‑Crohna, wrzodziejące zapale‑ nie jelita grubego [9]. Piśmiennict wo 1. Anshu K. et al.: Immunogenicity of Biotherapeu‑ tics:causes and Association with Posttranslational Modifications. J Immunology Res. 2016. 2. Pekka Kurki et al., Interchangeability of Biosimilar: A European Perspective. BioDrugs 2017. 3. Griffitis C.E. et al.: Br.J Dermatol 2016,Oct 27, doi: 101111/bjd15152/ Epubahaed of print. 4. Ebbers H.: The safety of switching between therapeutic proteins. Expert Opin. Biol. Ther. 2012,12/11, 1473­‑1485. 5. Shormron Ben­‑Horin: Cross­‑immunogenicity: anti‑ bodies to infliksymab in Remicade­‑treated patiens with IBD similarly recognise the biosimilar Remsi‑ ma. BMJ 2015. 6. Sieczkowska J.: Experience with biosimilar infli‑ ximab (CT­‑P13) in paediatric patients with inflam‑ matory bowel diseases. J Ther Adv Gastroenterol 2016, 9(5), 729­‑735. 7. Soret et al. France ECCO 2017. 8. Dae Hyun Yoo et al.: Efficacy and safety of CT­‑P13 (biosimilar infliximab) in patients with rheumatoid arthritis: comparison between switching from re‑ ferance infliximab to CT­‑P13 and continuing CT­‑P13 in the Planetra extension study .BMJ 2015. 9. American College of Rheumatology Annual Me‑ eting 2016. Leki biologiczne biopodobne w pr aktyce klinicznej endokrynologia Mieczysław Szalecki Kierownik Kliniki Endokrynologii i Diabetologii w IP–CZD w Warszawie, Wydział Lekarski i Nauk o Zdrowiu UJK w Kielcach, prof. nadzw. L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j Ludzki rekombinowany hormon wzrostu jako modelowy przykład zastosowania leku biopodobnego w endokrynologii wieku rozwojowego dr hab. n. med. Mieczysław Szalecki Hormon wzrostu (GH), inaczej zwany somatotropiną, jest polipeptydowym hormonem produkowanym przez komórki kwasochłonne przedniego płata przysadki i wydzielanym pulsacyjnie przez całe życie. Wraz z wiekiem wzrasta wysokość i częstotliwość pików, osiągając apogeum w okresie dojrzewania. Ludzki GH jest białkiem składającym się ze 191 aminokwasów i występuje w kilku izoformach, najważniejsza ma masę cząsteczkową 22 kD, inne izoformy GH (głównie 20 kD) syntezowane są w organizmie w stosunkowo niewielkich ilościach [1]. Oś hormonu wzrostu obejmuje: hormony wpły‑ na oddziaływaniu GH na chrząstki przynasa‑ wające na pobudzenie i hamowanie sekrecji dowe kości długich bezpośrednio i za pośred‑ GH, sam hormon wzrostu i jego białko wiążące, nictwem IGF­‑1. GH bezpośrednio powoduje insulinopodobne czynniki wzrostowe pierwszy wzrost proliferacji osteoblastów, a także lokal‑ (IGF­‑1) i drugi (IGF­‑2), białka wiążące dla nich, nej syntezy IGF­‑1 i IGF­‑2. Dzieci z somatotropi‑ system proteaz odpowiedzialnych za ich degra‑ nową niedoczynnością przysadki (SNP) rodzą dację oraz tak zwane IGFBPRP – grupę białek się z prawidłową urodzeniową masą ciała. o budowie podobnej do białek, wiążąc IGF, jest Objawem niedoboru GH u najmłodszych pa‑ najbardziej skomplikowanym systemem regu‑ cjentów może być hipoglikemia. Dzieci z SNP lacyjnym w ciele człowieka. Oś ta wpływa nie wyróżniają się poza tym zaburzonym składem tylko na proces wzrastania poprzez stymulację masy ciała z przewagą tłuszczowej nad bez‑ dojrzewania i podziału komórek, ale także regu‑ tłuszczową masą ciała, nawet u dzieci szczu‑ lując metabolizm białek tłuszczów i węglowo‑ płych, czyli z prawidłowym BMI [1]. danów [1]. GH zarówno u dzieci, jak i u dorosłych utrzy‑ Rola GH zależy od fazy rozwoju. Niedo‑ muje normalny skład masy ciała poprzez zwięk‑ bór GH u dzieci objawia się przede wszystkim szoną retencję azotu, stymulację wzrastania zaburzeniem procesu wzrastania, prowadząc mięśni szkieletowych i mobilizację tłuszczu. do niedoboru wysokości ciała z prawidłowy‑ Niedobór hormonu, szczególnie w grupie mi proporcjami i opóźnionym w stosunku dorosłych, skutkuje również zaburzeniami gospo‑ do wieku metrykalnego wiekiem kostnym. darki lipidowej: zwiększonymi stężeniami LDL Wpływ na proces wzrastania polega głównie cholesterolu i trójglicerydów oraz zmniejszonymi 23 24 RA P OR T 2 0 1 7 poziomami HDL cholesterolu – aterogenny lipi‑ dogram. Niedobór hormonu wzrostu wiąże się ze równywalnych w stosunku do leku oryginalnego zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób układu jakości, bezpieczeństwa i skuteczności wykaza‑ sercowo­‑naczyniowego, wynikającego z pre‑ nych na ponad 200 dzieciach z niedoborem GH dyspozycji do przedwczesnego rozwoju miaż‑ w badaniach klinicznych III fazy, zarejestrowała dżycy [1]. Przewaga tłuszczowej masy ciała nad pierwszy biopodobny (bionastępczy) rekombino‑ masą ciała beztłuszczową wiąże się ze zwięk‑ wany ludzki hormon wzrostu [2­‑5]. szonym W 1985 roku nastąpił przełom w terapii GH – na rynek wprowadzono uzyskany metodami inżynierii genetycznej rekombinowany ludzki GH. Kolejny przełom nastąpił w 2006 roku. EMA (European Medicines Agency), na podstawie po‑ ryzykiem szczególnie niekorzystnej W Polsce GH przeznaczony do leczenia metabolicznie otyłości brzusznej. Wykazano, dzieci w ramach programów lekowych finanso‑ że niedobór GH wiąże się z nasilonym stresem wanych centralnie kupowany jest w centralnym oksydacyjnym, który jest czynnikiem proatero‑ przetargu, gdzie ważnym kryterium jest cena gennym [1]. Niedobór GH to niezależny czynnik leku, zwykle istotnie niższa w przypadku leku ryzyka zgonu z powodu chorób układu sercowo­ biopodobnego. W ciągu kilku miesięcy wszyscy ‑naczyniowego [1]. pacjenci w Polsce zostali zatem przestawieni na Jako lek GH po raz pierwszy został zastoso‑ nowy, biopodobny preparat GH. Mieliśmy, jako wany w latach 50. XX wieku przez Rabena [2]. środowisko, duże obawy z tym związane, po‑ W 1956 roku wyizolowano GH z przysadki, nieważ mimo zachęcających wyników badań, a w 1958 roku wykazano jego metaboliczne zmiana leczenia dotyczyła kilku tysięcy dzieci, działanie. w tym także niewielkiej grupy pacjentów szcze‑ Początkowo GH uzyskiwano poprzez izolację gólnej troski, a więc dzieci najmłodszych z wie‑ z przysadek zmarłych osób, co ograniczało jego lohormonalną niedoczynnością przysadki, u któ‑ dostępność i umożliwiało podawanie tylko u pa‑ rych leczenie rozpoczyna się bardzo wcześnie cjentów z ciężkim niedoborem. Z czasem okaza‑ oraz u dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek, ło się, że stosowanie ludzkiego przysadkowego oczekujących na przeszczep. Dzieci te stanowią hormonu wzrostu niesie ze sobą niebezpieczeń‑ grupę ryzyka z uwagi na nieznany efekt zarówno stwo rozwoju choroby Creutzfeldta-Jakoba, czyli potencjalnego działania, jak i immunogenności. gąbczastego zwyrodnienia mózgu, wywołanego Wcześniejsze, przedrejestracyjne badania klinicz‑ prionami [2, 3]. W 1972 roku amerykański che‑ ne nie obejmowały tych grup pacjentów [2­‑6]. mik chińskiego pochodzenia, Choh Hao Li, po‑ Podobne wątpliwości dotyczyły dzieci, u których znał biochemiczną strukturę i budowę cząsteczki w leczeniu stosuje się wyższe dawki leku, a więc GH. W 1974 roku sklonowano gen hGH. W 1985 dziewcząt z zespołem Turnera, dzieci z zespołem roku nastąpił przełom w terapii GH – na rynek Pradera­‑Williego (PWS) i w ostatnim okresie dzie‑ wprowadzono uzyskany metodami inżynierii ge‑ ci urodzonych ze zbyt niską w stosunku do wieku netycznej rekombinowany ludzki GH (rhGH). Po‑ ciążowego urodzeniową długością i/lub masą cia‑ prawa dostępności umożliwiła, mimo wysokiej ła – SGA. ceny leku, wprowadzenie leczenia w nowych wskazaniach. Przez kilka ostatnich lat u dzieci we wszyst‑ kich grupach wiekowych i we wszystkich wska‑ Stosowanie GH u dzieci obejmuje pacjen‑ zaniach nie wykazano gorszych w stosunku do tów z niskorosłością: z niedoborem hormonu leku oryginalnego efektów terapeutycznych wzrostu – somatotropinowa niedoczynność oraz skutków ubocznych, czy efektów niepożą‑ przysadki (izolowana lub wielohormonalna) lub danych. Dzięki obniżeniu ceny leku można było bez – niedobór wzrostu w przebiegu zespołu w Polsce włączyć do leczenia więcej dzieci oraz Turnera, u chorych z zespołem Pradera­‑Williego, wprowadzić dwa nowe wskazania (PWS i SGA), niedobór wzrostu w przebiegu przewlekłej dzięki czemu aktualnie Polska nie odbiega we niewydolności nerek oraz niedobór wzrostu wskazaniach od reszty krajów wysoko rozwinię‑ u dzieci urodzonych ze zbyt małą długością tych, a liczba leczonych ze wszystkich wskazań i/lub masą ciała w stosunku do wieku ciążowe‑ dzieci sięga 6 tysięcy. go (SGA) [1­‑4]. W USA dodatkowo idiopatyczny Ponadto, oprócz praktycznych obserwa‑ niedobór wzrostu (ISS – idiopatic short stature), cji wynikających z codziennej pracy z pacjen‑ a w Japonii achondroplazję. tami i obserwacji wyników leczenia, aktualnie L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j prowadzone są dwa badania kliniczne dotyczące omawianego leku [3­‑10]. Należy podkreślić, że obecnie w ponad 50 krajach więcej niż 40 ty‑ sięcy dzieci jest leczonych tym lekiem, co daje 107 milionów „pacjentodni” obserwacji [11]. Badanie IV fazy rozpoczęło się już przed kil‑ ku laty i dotyczy dzieci z SGA. Włączono do nie‑ go 278 dzieci z kilku krajów Europy (większość z Polski). W pierwszej części dotyczy ono oceny skuteczności i bezpieczeństwa leczonych dzie‑ ci. W drugiej, zaplanowanej na kilkanaście lat po zakończeniu leczenia pacjentów fazie ob‑ serwacyjnej, która dla części pacjentów już się rozpoczęła – oceny długotrwałego efektu sto‑ sowania leku na potencjalny rozwój cukrzycy i schorzeń rozrostowych. Jest to szczególnie ważny element badania, albowiem pacjenci z SGA otrzymują dawki GH wyższe od dzieci le‑ czonych w pozostałych wskazaniach, nie mają niedoboru hormonu wzrostu, mają zaburzony skład masy ciała, a długotrwałe badania epide‑ miologiczne wskazują na istniejącą w tej grupie skłonność do insulinooporności i zwiększonego ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 2 w przy‑ szłości [8­‑10]. Prewencja zaburzeń metabolicznych i związanych z nimi chorób układu sercowo­ ‑naczyniowego była podstawą włączenia lecze‑ nia GH w tej grupie dzieci. Równoczesne lecze‑ nie niskorosłości ma znaczenie dodatkowe i jest niejako „efektem ubocznym”. Drugie z badań obejmujących lek biopo‑ dobny, PATRO, jest badaniem obserwacyjnym i obejmuje wnikliwą ocenę wszystkich efektów ubocznych obserwowanych w trakcie terapii ce‑ lem oceny bezpieczeństwa leku, w tym zwłasz‑ cza zagrożenia cukrzycą i chorobami rozrostowy‑ mi oraz długofalową obserwację skuteczności. Do badania włączono już ponad 5 tysięcy dzieci w 10 krajach Europy (w tym w Polsce) leczonych z powodu SNP, PWS i SGA. Oceniane są efekty niepożądane w trakcie leczenia oraz długofalo‑ wo potencjalne skutki uboczne, w tym immuno‑ genność, a więc potencjalne wytwarzanie prze‑ ciwciał przeciw GH zarówno egzogennemu, jak i endogennemu [7, 10, 11]. Wstępne wyniki tych badań były już publiko‑ wane i są bardzo dobre [7­‑11]. 25 Piśmiennict wo 1. Pfäffle R. Hormone replacement therapy in chil‑ dren: the use of growth hormone and IGF­‑I. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(3):339– –352. 2. Romer T, Peter F, Saenger, et al. Efficacy and sa‑ fety of a new ready­‑touse recombinant human growth hormone solution. J Endocrinol Invest. 2007;30(7):578–589. 3. Romer T, Saenger P, Peter F, et al. Seven years of safety and efficacy of the recombinant human growth hormone Omnitrope in the treatment of growth hormone deficient children: results of a phase III study. Horm Res. 2009;72(6):359–369. 4. Romer T, Zabransky M, Walczak M, Szalecki M, Balser S. Effect of switching recombinant human growth hormone: comparative analysis of phase 3 clinical data. Biol Ther. 2011;1:5. 5. López­‑Siguero J, Borrás Pérez MV, Balser S, Khan­ ‑Boluki J. Longterm safety and efficacy of the re‑ combinant human growth hormone Omnitrope® in the treatment of Spanish growth hormone de‑ ficient children: results of a phase III study. Adv Ther. 2011;28(10):879–893. 6. Borrás Pérez V, López­‑Siguero JP, Martínez G, et al. A follow­‑up study to monitor adult height among Spanish children with growth hormone deficien‑ cy who received biosimilar human recombinant growth hormone (Omnitrope®) during a phase III clinical trial. Adv Ther. 2015;32(2):148–156. 7. Pfäffle R, Schwab KO, Marginean O, et al. Design of, and first data from, PATRO Children, a multicen‑ tre, noninterventional study of the longterm effica‑ cy and safety of Omnitrope® in children requiring growth hormone treatment. Ther Adv Endocrinol Metab. 2013;4(1):3–11. 8. Schwarz HP, Birkholz­‑Walerzak D, Szalecki M, et al. One­‑year data from a long­‑term phase IV study of recombinant human growth hormone in short children born small for gestational age. Biol Ther. 2014; 4(1–2):1–13. 9. Schwarz HP, Walczak M, Birkholz­‑Walerzak D, et al. Two­‑year data from a long­‑term phase IV study of recombinant human growth hormone in short children born small for gestational age. Adv Ther. 2016; 33(3):423–434. 10. López­‑Siguero JP., Pfäffle R., Chanson et al. Ten years clinical experience with biosimilar human growth hormone: a review of efficiacy data. Drug Design, Development and Therapy 2017, 11:1489­ ‑1459. 11. Saenger P. Ten years of biosimilar recombinant human growth hormone in Europe. Drug Design, Development and Therapy 2017, 11:1505­‑1507. Przez kilka ostatnich lat u dzieci we wszystkich grupach wiekowych i we wszystkich wskazaniach nie wykazano gorszych w stosunku do leku oryginalnego efektów terapeutycznych oraz skutków ubocznych leku bionastępczego. gastroenterologia Grażyna Rydzewska Prezes Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii z Pododdziałem Leczenia Nieswoistych Chorób Zapalnych Jelit, CSK MSWiA w Warszawie, Wydział Lekarski i Nauk o Zdrowiu, UJK Kielce L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j Bezpieczeństwo stosowania leków biopodobnych w gastroenterologii Prof. dr hab. n. med. Grażyna Rydzewska Leki biologiczne, takie jak przeciwciała monoklonalne, białka fuzyjne, czy też rozpuszczalne receptory cytokin prozapalnych, to ogromny postęp w leczeniu wielu zapalnych chorób o podłożu immunologicznym, w tym także nieswoistych zapalnych chorób jelit, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) oraz choroby Leśniowskiego­‑Crohna (chL­‑C). Leki te, poprzez coraz lepszą kontrolę procesu klinicznej, jak również remisji endoskopowej, zapalnego, mogą modyfikować naturalny prze‑ czyli gojenia się zmian w obrębie błony śluzowej, bieg tych przewlekłych i dotychczas nieuleczal‑ a także w podtrzymywaniu remisji klinicznej i en‑ nych chorób poprzez zmniejszenie stosowania doskopowej. Leki te niewątpliwie wpływają na steroidoterapii, zmniejszenie liczby hospitalizacji, zmianę przebiegu naturalnego zarówno WZJG, liczby interwencji chirurgicznych, a także pod‑ jak i chL­‑C. niesienie jakości życia leczonych pacjentów [1]. W ostatnich latach na rynki wielu krajów Korzyści płynące ze stosowania leków biologicz‑ wprowadzono także leki biologiczne biopodob‑ nych nie ulegają obecnie w wielu wskazaniach ne – cząsteczki będące odpowiednikami stoso‑ żadnej wątpliwości, problemem otwartym pozo‑ wanych leków biologicznych referencyjnych. staje natomiast wysoki koszt terapii, co wpływa Dotychczas dotyczy to jedynie infliksymabu, tym na ograniczenie dostępności w różnych spo‑ niemniej już w przyszłym roku wprowadzone łeczeństwach, a także przekłada się na wysoki będą również biopodobne cząsteczki adalimu‑ koszt dla systemów opieki zdrowotnej [2]. W przypadku nieswoistych zapalnych chorób jelit stosowane dotychczas leki bio‑ mabu. Wiąże się to z wygaśnięciem patentu na leki referencyjne i niewątpliwie stanowi duży przełom w leczeniu biologicznym. logiczne o uznanej skuteczności klinicznej to Według definicji zaproponowanej przez przede wszystkim monoklonalne przeciwciała ekspertów Europejskiej Agencji Leków (European antyTNFa, jak infliksymab i adalimumab. W do‑ Medicines Agency – EMA), lek biopodobny jest tychczasowych badaniach klinicznych, a także kopią już zarejestrowanego leku biologicznego podczas codziennego rutynowego stosowania o udowodnionym podobieństwie pod względem tych leków, udowodniono ich wysoką skutecz‑ bezpieczeństwa, charakterystyki fizykochemicz‑ ność kliniczną zarówno w uzyskiwaniu remisji nej i skuteczności. 27 28 RA P OR T 2 0 1 7 badanie ankie towe w ykon ane dwukrotnie wśród uczestników konfer enc ji ECCO (Europe an Crohn and Colit s Organisation). Czy leki biopodobne działają inaczej niż preparat referencyjny? Czy leki biopodobne są bezpieczne? 50 30 40 TAK 43,1 % 30 20 TAK 10 16 % 0 % odpowiedzi twierdzących % odpowiedzi twierdzących TAK 20 15 10 5 0 2013 r. 2015 r. 30 % 25 TAK 5% 2013 r. 2015 r. W 2013 roku Komitet Produktów Medycz‑ Ekstrapolacja tych wyników na grupę cho‑ nych Stosowanych u Ludzi EMA, po roku od rych z nieswoistymi zapalnymi chorobami otrzymania wniosku rejestracyjnego, dopuścił jelit wzbudzała początkowo pewne obawy. do stosowania CT­‑P13, tj. lek biopodobny do re‑ Niemal wszystkie towarzystwa gastroentero‑ ferencyjnego infliksymabu. Jest to pierwsza de‑ logiczne w krajach europejskich uważały, że cyzja dopuszczająca stosowanie biopodobnego wyniki dotyczące bioekwiwalentności, wyko‑ przeciwciała monoklonalnego. nane u pacjentów reumatologicznych, powin‑ Wprowadzenie w wielu krajach zdecydo‑ ny być niezależnie udokumentowane również wanie tańszych odpowiedników biopodobnych w grupie chorych z wrzodziejącym zapaleniem wzbudziło wiele emocji w środowisku gastro‑ jelita grubego oraz chorobą Leśniowskiego­ enterologów. Powstały nowe opracowania i re‑ ‑Crohna. Pomimo iż reumatoidalne zapalenie komendacje dotyczące ich stosowania. Grupa stawów i chorobę Leśniowskiego­‑Crohna łączy ekspertów Polskiego Towarzystwa Gastroen‑ wspólne tło immunologiczne, to jednak ich terologii w rekomendacjach wydanych w roku etiopatogeneza różni się, na co wskazuje m.in. 2013 zaakceptowała stosowanie biopodobnego zachorowalność infliksymabu w nieswoistych zapalnych choro‑ w przypadku tych pierwszych. Inny problem bach jelit z jedynym zastrzeżeniem dotyczącym u tych chorych stanowi leczenie towarzyszące, automatycznej zamiany w trakcie leczenia [3]. np. immunomodulatorami, co może rzutować na nieporównywalnie wyższa Dlaczego wprowadzone leki biopodob‑ immunogenność, skuteczność i bezpieczeństwo ne wzbudziły tyle emocji? Wynikało to przede leku biopodobnego, jak również farmakokinetykę wszystkim z braku badań dotyczących nie‑ i farmakodynamikę leku immunomodulującego. swoistych zapalnych chorób jelit w czasie Po kilku latach stosowania leków biopo‑ akceptacji i rejestracji tych preparatów. Bio‑ dobnych pojawiły się retrospektywne badania logiczne leki biopodobne nie są preparatami dotyczące ich skuteczności i bezpieczeństwa generycznymi i nie są cząsteczką identyczną w nieswoistych zapalnych chorobach jelit [5, 6]. z lekiem referencyjnym. Dane dotyczące sku‑ Również doświadczenia z naszego ośrodka po‑ teczności i bezpieczeństwa ich stosowania twierdzają wysoką skuteczność i bezpieczeństwo oparte były początkowo jedynie na badaniach preparatu biopodobnego infliksymabu (CT-P13) w grupie pacjentów reumatologicznych [4]. w porównaniu z infliksymabem referencyjnym. L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j Retrospektywne badanie przeprowadzone zostało Podsumowując, wprowadzenie biopodob‑ w grupie 176 pacjentów z chorobą Leśniowskiego­ nych przeciwciał monoklonalnych antyTNFα jest ‑Crohna oraz 67 pacjentów z WZJG leczonych nadzieją na zwiększenie dostępności leczenia w ramach programu leczenia biologicznego. Wy‑ biologicznego, powinno przełożyć się na możli‑ kazaliśmy porównywalną skuteczność kliniczną wość stosowania leków w większej grupie pa‑ i porównywalne bezpieczeństwo leku biopodob‑ cjentów, we wcześniejszej fazie choroby i tym nego, jak i leku biologicznego referencyjnego samym bezpieczne i skuteczniejsze leczenie nie‑ w leczeniu obu tych schorzeń. Również roczna swoistych zapalnych chorób jelit. obserwacja po zakończeniu leczenia wykazała podobną liczbę nawrotów w przypadku obu za‑ stosowanych terapii [7, 8]. Kolejnym problemem, który przewijał się w dyskusjach wśród gastroenterologów, była automatyczna zamiana leku referencyjnego na lek biopodobny lub z czasem być może także odwrotnie, uzasadniona jedynie procedurami zakupowymi, dokonywana bez wiedzy i zgo‑ dy pacjenta i lekarza leczącego. Takiej zamiany nie rekomendowała nawet EMA, pozostawiając decyzję lekarzom prowadzącym leczenie. Szcze‑ gólnie mało uzasadniona, nie tylko medycznie, ale także ekonomicznie, jest zamiana w trakcie terapii, która w warunkach polskich prowadzona jest krótko – maksymalnie do roku we wrzodzie‑ jącym zapaleniu jelita grubego i do 2 lat w cho‑ robie Leśniowskiego­‑Crohna. Wprawdzie norwe‑ skie badania, wymuszone również regulacjami na etapie płatnika, wykazały bezpieczeństwo ta‑ kowej zamiany, tym niemniej była to dotychczas wyłącznie zamiana jednorazowa [9]. Nadal nie wiemy, czy stosowanie wielu leków biopodobnych, w najgorszym wypadku zmienianych u tego samego chorego co kilka czy kilkanaście miesięcy, zależne jedynie od procedury zakupu, nie może mieć negatywnego wpływu na immunogenność w dłuższej perspek‑ tywie. Takich badań na razie niestety nie ma. Niesłychanie ciekawym badaniem, poka‑ zującym zmianę podejścia gastroenterologów w Europie do leków biopodobnych, jest opubli‑ kowane w roku 2016 badanie ankietowe wyko‑ nane dwukrotnie wśród uczestników konferencji ECCO (European Crohn and Colits Organisation). W pierwszej ankiecie, przeprowadzonej w roku 2013, 43,1% lekarzy twierdziło, iż leki biopo‑ dobne działają inaczej niż preparat referencyjny, podczas gdy po 2 latach było to już tylko około 16%. Dodatkowo, w roku 2013 tylko 5% ankieto‑ wanych było przekonanych do bezpieczeństwa leków biopodobnych, podczas gdy po 2 latach było to już prawie 30% ankietowanych [10]. Piśmiennict wo 1. Park DI: Current status of biosimilars in the treat‑ ment of inflammatory bowel diseses. Intest Res, 2016; 14(1): 15­‑20. 2. Lee JF, Litten JB, Grampp G. Comparability and biosimilarity: considerations for the healthcare provider. Curr Med. Res Opin 2012; 28: 1053­‑8. 3. Mularczyk A, Gonciarz M, Bartnik W et al. Biosimi‑ lar medicies – their use in the treatment of inflam‑ matory bowel diseases. Position statement of the Working Group of the Polish National Consultant in Gastroenterology. Gastroenterol Review 2014; 9 (1): 1­‑3. 4. Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P et al. A randomised, double­‑blind, paralel­‑group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT­‑P13 com‑ pared with innowator infliximab when coadmi‑ nistred with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis 2013; 72: 1613­‑1620. 5. Sieczkowska J, Jarzebicka D, Meglicka M et al. Experience with biosimilar infliximab (CT­‑P13) in paediatric patients with inflammatory bowel dise‑ ases. Therap Adv Gastroentrol 2016; 9(5): 729­‑35. 6. Jung YS, Park DI, Kim YH et al. Efficacy and safe‑ ty of CT­‑P13, a biosimilar of infliximab in patients with inflammatory bowel disease: a retrospective multicenter study. J Gastroenterol Hepatol 2015; 30: 1705­‑12. 7. Kaniewska M, Rydzewska G. Efficacy and safety of biosimilar of infliximab (Inflectra) in adult pa‑ tients with Crohn disease during one year of the treatment followed 6 months of observation ­‑ one center retrospective study. Journal of Crohn’s and Colits 2016; 10 (suppl 1): S363. 8. Kaniewska M, Rydzewska G. Efficacy and safety of biosimilar of infliximab in rescue therapy in adult patients with severe ulcerative colitis. Journal of Crohn’s and Colitis 2016; 10 (suppl 1): S428. 9. Jørgensen KK, Olsen IC, Goll GL, Lorentzen M, Bolstad N, Haavardsholm EA, Lundin KEA, Mørk C, Jahnsen J, Kvien TK; NOR­‑SWITCH study group: Switching from originator infliximab to biosimilar CT­‑P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR­‑SWITCH): a 52­‑week, randomised, double­‑blind, non­‑inferiority trial. Lan‑ cet 2017 May 11. pii: S0140­‑6736. 10. Danese S, Fiorino G, Michetti P: Changes in Biosi‑ milar Knowledge among European Crohn’s Colitis Organization [ECCO] Members: An Updated Su‑ rvey. JCC, 2016; 10 (11): 1362­‑1365. 29 Wprowadzenie biopodobnych przeciwciał monoklonalnych antyTNFα jest nadzieją na zwiększenie dostępności leczenia biologicznego. onkologia Tadeusz Pieńkowski Onkolog kliniczny, dyrektor medyczny Radomskiego Centrum Onkologii, prezes Polskiego Towarzystwa do Badań nad Rakiem Piersi, prof. nadzw. CMKP L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j Era przeciwnowotworowych leków biopodobnych dopiero nadchodzi dr hab. n. med. Tadeusz Pieńkowski Leki stosowane w leczeniu nowotworów są wytwarzane w różny sposób. Ogromna większość konwencjonalnych leków jest produkowana na zasadzie syntezy chemicznej, niektóre są produktami naturalnymi lub naturalnymi produktami zmodyfikowanymi dla potrzeb terapeutycznych. Biofarmaceutyki są całkowicie odmienną grupą leków. Do nich zaliczane są białka, np. przeciwciała monoklonalne, hormony, proteiny, cząsteczki antysensowe. Leki te wytwarzane są w zupełnie inny sposób i zasadniczo różnią się od pozostałych klasycznych leków. Postęp w biologii molekularnej pozwolił na stwo‑ stopniu powtarzalny jak leki klasyczne. Zwykle rzenie biotechnologii umożliwiających wytwa‑ jest to mieszanina różnych izoform tego samego rzanie poza organizmem ludzkim białek i poli‑ białka. Pierwszym lekiem biologicznym stosowa‑ peptydów. Biofarmaceutyki wytwarzane są przez nym u ludzi była ludzka insulina, zarejestrowana żywe komórki, najczęściej bakterie, drożdże lub w Stanach Zjednoczonych w 1982 roku. komórki ssaków. Do materiału genetycznego tych organizmów wprowadzane są sekwencje kodujące odpowiednie białko lub polipeptyd. Niższe koszty terapii, lepsza dostępność dla pacjentów Produkcja leku zachodzi zatem w żywym organi‑ zmie i podlega zupełnie innym regułom niż pro‑ Wprowadzenie do onkologii leków biologicznych ces syntezy chemicznej. Białka, które są biofar‑ w sposób zdecydowany wpłynęło na poprawę maceutykami, to złożone struktury o dużej masie wyników leczenia wielu nowotworów i znacznie cząsteczkowej i skomplikowanej budowie. Pro‑ skuteczniejsze leczenie wspomagające. Do naj‑ dukcja biofarmaceutyków opiera się na hodowli częściej stosowanych leków biologicznych nale‑ linii komórkowej, w której wszystkie komórki są żą przeciwciała monoklonalne i czynniki wzrostu klonem jednej początkowej i wszystkie wytwa‑ stymulujące wzrost kolonii granulocytów. rzają dane białko. Ze względu na wysoką skuteczność tych le‑ Mechanizm działania tych leków jest bardzo ków i ich wysoki koszt, oczywiste stało się, przez złożony. Ze względu na proces wytwarzania, któ‑ analogię do leków generycznych, poszukiwanie rego nie można kontrolować tak jak syntezy che‑ technologii umożliwiających uzyskanie leków micznej, uzyskiwany produkt nie jest w takim o identycznym działaniu, których produkcja po 31 32 RA P OR T 2 0 1 7 Leki biopodobne w europie (do końc a 2016 r.) 25 3 zarejestrowanych leków biopodobnych w Europie z nich mają zastosowanie w onkologii • filgrastym • erytropoetyna alfa i zeta • rytuksymab Wprowadzenie do onkologii leków biologicznych w sposób zdecydowany wpłynęło na poprawę wyników leczenia wielu nowotworów. wygaśnięciu ochrony patentowej oryginalnego dopuszczenia do obrotu jest potwierdzenie, że leku byłaby znacznie tańsza. Obniżenie kosztów lek biopodobny ma podobną strukturę do biolo‑ leczenia spowodowałoby udostępnienie tych le‑ gicznego leku referencyjnego. Co najważniejsze, ków znacznie większej liczbie pacjentów. jego właściwości farmakokinetyczne, farmako‑ W przypadku leków otrzymywanych na dro‑ dynamiczne, skuteczność i toksyczność są po‑ dze syntezy chemicznej uzyskanie substancji ak‑ równywalne względem preparatu oryginalnego. tywnej o identycznej strukturze co lek oryginalny Ze względu na sposób wytwarzania leki bio‑ i zapewnienie powtarzalnej zawartości substancji podobne nie są i nie mogą być identyczne z ory‑ aktywnej w każdej porcji leku nie jest zadaniem ginalnymi. Ich producenci muszą jednak udoku‑ skomplikowanym. Leki generyczne muszą za‑ mentować stosowanie wysokich standardów wierać taką samą ilość identycznej jak lek orygi‑ produkcji i przedstawić długofalowy program nalny substancji aktywnej, wykazywać się takimi monitorowania działań niepożądanych. Badania samymi właściwościami farmakokinetycznymi, potwierdzające bezpieczeństwo i skuteczność mieć podobną skuteczność i toksyczność. leków biopodobnych muszą być przeprowadzo‑ ne zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej Badania i rejestracja zgodnie z wytycznymi EMA i FDA (ang. Good Clinical Practice, GCP), przy czym badania bezpieczeństwa dotyczą również ich immunogenności. Termin lek biopodobny został wprowadzony ce‑ Europejska Agencja Leków (ang. European lem określenia preparatu, który jest bardzo po‑ Medicines Agency, EMA) i amerykańska Agen‑ dobny do leku oryginalnego. Do produkcji leku cja Żywności i Leków (Food & Drug Administra- biopodobnego używana jest inna linia komór‑ tion, FDA) wydały specjalne dyrektywy i zalece‑ kowa. Lek ten zatem nie tylko może, ale wręcz nia związane z procesem badania i rejestrowania musi różnić się od leku oryginalnego. Różnice leków biopodobnych. te mogą dotyczyć struktury czwartorzędowej, glikolizacji. Mogą one wpływać na właściwości biologiczne leków, ale warunkiem biopodobień‑ Oczekiwanie na kolejne leki biopodobne stwa jest porównywalność aktywności biolo‑ gicznej leków w badaniach analitycznych. W 2006 roku Europejska Agencja Oceny Pro‑ Rejestracja i wprowadzenie do praktyki kli‑ duktów Medycznych dopuściła do obrotu bio‑ nicznej leków biopodobnych jest złożonym pro‑ podobny hormon wzrostu. Do końca 2016 roku cesem analitycznym i klinicznym. Warunkiem zarejestrowanych było już w Europie 25 leków L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j biopodobnych, z czego trzy znalazły zastosowa‑ immunogenności, bezpieczeństwa i skuteczno‑ nie w onkologii. Są to: filgrastym, erytropoetyna ści z udziałem ludzi. alfa i zeta oraz rytuksymab. Istotną różnicą w procesie rejestracji le‑ Spośród tych trzech biopodobnych leków ków biopodobnych i oryginalnych leków biolo‑ najczęściej stosowany jest filgrastym. Nie jest to gicznych jest zakres badań klinicznych poprze‑ lek przeciwnowotworowy, lecz preparat wykorzy‑ dzających proces rejestracji. Rejestracja leków stywany w profilaktyce i leczeniu gorączki neutro‑ oryginalnych opiera się głównie na wynikach penicznej. Jego wskazaniem jest więc zapobiega‑ badań klinicznych. W przypadku leków biopo‑ nie i leczenie powikłań nowotworowych. dobnych w większym stopniu decyzje zapa‑ W onkologii era przeciwnowotworowych leków biopodobnych dopiero nadchodzi. Ze dają w oparciu o dane analityczne i badania przedkliniczne. względu na zbliżający się koniec ochrony pa‑ Wprowadzenie do praktyki klinicznej w on‑ tentowej trwają badania i procesy rejestracyj‑ kologii wysokiej jakości, skutecznych i bezpiecz‑ ne zmierzające do wprowadzenia wielu takich nych leków biopodobnych może znacznie zwięk‑ leków. Najbardziej zaawansowane są badania szyć liczbę chorych mogących skorzystać z ich nad biopodobnymi trastuzumabem, bewacy‑ działania i obniżyć koszty leczenia. zumabem i rytuksymabem. Dopuszczenie ich do obrotu związane jest z koniecznością speł‑ nienia szeregu ściśle określonych warunków. Dotyczą one zarówno badań podstawowych, analitycznych, jak i klinicznych. Konieczne jest nie tylko udokumentowanie procesu wytwarza‑ nia leku i jego podobieństwa do biologicznego leku referencyjnego, ale również wykonanie badań toksykologicznych na zwierzętach, a na‑ stępnie przeprowadzenie badań klinicznych do‑ tyczących farmakokinetyki, farmakodynamiki, Piśmiennict wo 1. Curigliano G, O’Connor D, Rosenberg J, Jacobs I. Biosimilars: Extrapolation for oncology. Criti‑ cal Reviews in Oncology/Hematology 104 (2016) 131–137. 2. McCamish M; Woollett G. Worldwide experience with biosimilar development. mAbs 3:2, 209­‑217; March/April 2011; © 2011 Landes Bioscience. 3. Chan J, Chan A. Biologics and biosimilars: what, why and how? Downloaded from http://esmo‑ open.bmj.com/ on June 19, 2017. 33 W onkologii najbardziej zaawansowane są badania nad biopodobnymi trastuzumabem, bewacyzumabem i rytuksymabem. r eum ato lo g i a Paweł Hrycaj Zakład Reumatologii i Immunologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Oddział Reumatologii, SPZOZ Szpital w Kościanie L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j Leki biopodobne w reumatologii — szanse i zagrożenia Prof. dr hab. n. med. Paweł Hrycaj Początek lat 90. ubiegłego stulecia zmienił oblicze reumatologii. Zastosowanie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (r.z.s.), a potem także innych chorób reumatycznych leków biologicznych znacznie poprawiło skuteczność terapii, a u wielu chorych pozwoliło nawet na całkowite powstrzymanie postępu choroby. Pierwszymi lekami biologicznymi były inhibitory ograniczone środki finansowe, programy lekowe czynnika martwicy nowotworów (Tumor Necro- wprowadzały cały szereg ograniczeń w stosowa‑ sis Factor, TNF), takie jak infliksymab, etaner‑ niu terapii biologicznej w reumatologii, m.in. ko‑ cept, adalimumab, później także golimumab nieczność wcześniejszego zastosowania dużych i certolizumab. Anakinra, inhibitor interleukiny 1, dawek metotreksatu i długotrwałego leczenia chociaż wykazywał pewną skuteczność w lecze‑ kilkoma klasycznymi syntetycznymi lekami mo‑ niu r.z.s., nie przyjął się ze względu na często dyfikującymi, wygórowane kryteria dotyczące występujące, uciążliwe odczyny miejscowe na aktywności zapalenia stawów i konieczność za‑ podanie leku. Nieco później „biologiczne arma‑ twierdzania terapii i wszystkich zmian w leczeniu mentarium” reumatologa zostało poszerzone przez specjalnie powołany zespół koordynujący. o inne leki – m.in. inhibitory interleukiny 6 (tocy‑ Zapisy programów lekowych w ich kolejnych lizumab), leki blokujące limfocyt B (rytuksymab), odsłonach zwykle znacząco odbiegały od obo‑ czy leki wpływające na komórkę T (niedostępny wiązujących standardów leczenia Europejskiej w Polsce abatacept) oraz od niedawna inhibitory Ligi Przeciwreumatycznej (EULAR), powodując interleukiny 17. frustrację chorych i lekarzy. Zasadniczą wadą terapii biologicznych Niedawno pojawiła się szansa na zmianę tej był ich wysoki koszt. Jego konsekwencją były sytuacji; pierwsze inhibitory TNF i rytuksymab ograniczenia w dostępie do terapii, szczególnie utraciły lub w najbliższym czasie utracą ochronę widoczne w krajach dysponujących mniej za‑ patentową, przez co otwiera się droga do wy‑ sobnym budżetem systemu ochrony zdrowia. twarzania tańszych odpowiedników tych leków W Polsce leki biologiczne w reumatologii poja‑ przez innych producentów. Leki te określa się wiły się pod koniec lat 90. ubiegłego stulecia, jako leki biopodobne lub bionastępcze, w odróż‑ a leczenie było od początku finansowane w for‑ nieniu od drobnocząsteczkowych leków gene‑ mie programów lekowych NFZ. Ze względu na rycznych. O ile w przypadku leków generycznych 35 36 Badania kliniczne dotyczące pierwszego biopodobnego infliksymabu CT­ ‑P13 potwierdziły zbliżoną do leku referencyjnego skuteczność terapii i podobny profil bezpieczeństwa u chorych na r.z.s. i z.z.s.k. RA P OR T 2 0 1 7 możliwe jest stuprocentowe odtworzenie składu medialną skierowaną do lekarzy, farmaceutów chemicznego leku (substancja czynna jest iden‑ i chorych, wspieraną przez producentów orygi‑ tyczna z substancją czynną leku referencyjnego), nalnych leków biologicznych. Podnoszono kwe‑ złożona budowa i skomplikowany proces tech‑ stie prawne dotyczące możliwości zamiany leku nologiczny wytwarzania leków biologicznych nie referencyjnego na biopodobny u już leczonych pozwalają na uzyskanie cząsteczki identycznej. chorych, sugerowano możliwy wzrost immuno‑ Ta zmienność jest zresztą właściwością wszyst‑ genności i pojawienie się nowych działań niepo‑ kich leków biologicznych, a poszczególne serie żądanych po dłuższym stosowaniu leku, kwe‑ danego produktu lub serie pochodzące z róż‑ stionowano ekstrapolację wyników badań na nych linii produkcyjnych mogą nieznacznie się inne wskazania zarejestrowane dla leku referen‑ różnić, co nie ma istotnego wpływu na skutecz‑ cyjnego oraz kwestię nazewnictwa. Zastosowa‑ ność i tolerancję leczenia [1]. na strategia miała na celu wywołanie niepokoju Ze względu na możliwe różnice względem i niepewności u lekarzy prowadzących leczenie leku referencyjnego, wymagania rejestracyjne biologiczne i u samych pacjentów, poprzez wy‑ dla leków biopodobnych są znacznie większe wołanie u nich przekonania, że dostępna wiedza niż dla leków generycznych – zanim lek bio‑ na temat leków biopodobnych jest niewystar‑ podobny zostanie zarejestrowany, przecho‑ czająca, a obowiązujące regulacje dotyczące ich dzi liczne badania chemiczne, biochemiczne, rejestracji niedoskonałe, stwarzając tym samym farmakologiczne, immunologiczne i kliniczne, rzekome zagrożenie dla chorych. których celem jest potwierdzenie jego jakości Duże wątpliwości i opór lekarzy budziła oraz zbliżonego do leku referencyjnego profilu zwłaszcza zamiana leczenia referencyjnym in‑ klinicznego. fliksymabem na lek biopodobny u chorych na Badania kliniczne dotyczące pierwszego nieswoiste zapalenie jelit, która w Polsce na‑ biopodobnego infliksymabu CT­‑P13 potwierdzi‑ stępowała zwykle bez udziału lekarza jako sku‑ ły zbliżoną do leku referencyjnego skuteczność tek wygranego przetargu, w sytuacji gdy użycie terapii i podobny profil bezpieczeństwa u cho‑ leku w tym wskazaniu oparte było wyłącznie na rych na r.z.s. i zesztywniające zapalenie sta‑ ekstrapolacji dostępnych badań chorych na r.z.s. wów kręgosłupa (z.z.s.k.) [2, 3]. Po roku terapii i z.z.s.k. Jak się potem okazało, zmiana nie po‑ u chorych leczonych początkowo referencyjnym wodowała utraty skuteczności i zagrożenia dla infliksymabem następowała zmiana leczenia na bezpieczeństwa chorych. Potwierdzają to analizy CT­‑P13. Zamiana nie spowodowała utraty sku‑ programów „czujności farmakologicznej” (phar- teczności, zmiany profilu działań niepożądanych macovigilance) oraz dedykowane programy ba‑ ani zwiększenia immunogenności. CT­‑P13 dość dawcze. Najbardziej znany z nich, sponsorowane szybko został zarejestrowany w Europie i trafił przez norweski rząd badanie NOR­‑SWITCH, wy‑ do pacjentów. kazał, że zamiana referencyjnego infliksymabu Nadzieje koncernów farmaceutycznych, że na biopodobny CT­‑P13 nie zmniejszała skutecz‑ biopodobny infliksymab będzie traktowany ra‑ ności leczenia przy założeniu 15­‑procentowego czej jak rodzaj terapii biologicznej „dla ubogich” zakresu zmienności. W badaniu uczestniczyli i nie wyprze referencyjnego leku z rynków bo‑ chorzy na r.z.s., z.z.s.k., nieswoiste zapalenia gatszych krajów zachodniej Europy, szybko oka‑ jelit, łuszczycowe zapalenie stawów i łuszczycę zały się złudne. W Polsce lek szybko całkowicie plackowatą skóry. Profil bezpieczeństwa lecze‑ zastąpił lek referencyjny, a w większości krajów nia był podobny w każdym z badanych ramion europejskich częściowo lub całkowicie przejął terapii [4]. jego rynek. Rekomendacje polskiego Minister‑ Wydaje się, że obecnie skuteczność i bez‑ stwa Zdrowia w praktyce stawiały na równi refe‑ pieczeństwo leków biopodobnych nie są kwe‑ rencyjny i biopodobny infliksymab, a o zastoso‑ stionowane. W Polsce wprowadzenie biopo‑ waniu jednego lub drugiego leku decydował nie dobnego infliksymabu obniżyło koszty leczenia wybór lekarza, a wybór komisji przetargowych biologicznego w reumatologii i zapoczątkowało szpitali. obniżki cen leków oryginalnych o 20-40 procent. Niepokój związany z ekspansją biopodob‑ To pozwoliło na wprowadzenie korzystnych nego infliksymabu zapoczątkował dużą akcję zmian do programów terapeutycznych NFZ, L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j które zbliżyły się w swych zapisach do aktual‑ nych rekomendacji EULAR. Od niedawna w leczeniu chorób reuma‑ tycznych wykorzystuje się także biopodobny etanercept, a w najbliższym czasie spodziewać się można wprowadzenia kolejnych leków (bio‑ podobny infliksymab i etanercept innych produ‑ centów, biopodobny adalimumab i rytuksymab). Można zatem oczekiwać dalszego obniżenia cen i poprawy dostępności terapii biologicznych w reumatologii. Piśmiennict wo 1. Schneider CK. Biosimilars in rheumatology: the wind of change. Ann Rheum Dis. 2013; 72(3): 315­‑8. 2. Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, et al. A randomised, double­‑blind, parallel­‑group study to demonstrate equivalence in efficacy and safety of CT­‑P13 com‑ pared with innovator infliximab when coadmini‑ stered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann RheumDis. 2013; 72(10): 1613­‑20. 3. Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al. A randomised, double­‑blind, multicentre, parallel­‑group, pro‑ spective study comparing the pharmacokinetics, safety, and efficacy of CT­‑P13 and innovator infli‑ ximab in patients with ankylosing spondylitis: the PLANETAS study. Ann Rheum Dis. 2013; 72(10): 1605­‑12. 4. Jørgensen KK, Olsen IC, Goll GL, et al.; NOR­ ‑SWITCH study group. Switching from originator infliximab to biosimilar CT­‑P13 compared with maintained treatmentwith originator infliximab (NOR­‑SWITCH): a 52­‑week, randomised, double­ ‑blind,non­‑inferiority trial. Lancet. 2017, doi: 10.1016/S0140­‑6736(17)30068­‑5. [Epubahead of print]. 37 podsumowanie Piotr Fiedor Specjalista chirurgii ogólnej i transplantologii, Katedra i Klinika Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej WUM, były dyrektor Narodowego Instytutu Leków, polski przedstawiciel w Komitecie Naukowym CHMP EMA oraz członek Executive Board IC PerMed (International Consortium for Personalised Medicine/ /European Commission Member of Executive Committee) L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j Biopodobne produkty lecznicze Prof. dr hab. n. med. Piotr Fiedor Dynamiczny rozwój nowych technologii i metod wytwarzania biofarmaceutyków przez żywe organizmy (żywe linie komórkowe zmodyfikowane/rekombinowane genetycznie, drobnoustroje, komórki roślinne, zwierzęce itp.) umożliwiło leczenie chorób dotychczas nieuleczalnych, przede wszystkim o podłożu autoimmunologicznym oraz wielu chorób nowotworowych. Terapie biologiczne zagrożenie życia z powodu braku możliwości wprowadzenia nowych terapii). Wprowadzenie Nowe produkty lecznicze biologiczne, czy też nowoczesnego leczenia to poprawa nie tylko ich odpowiedniki – biopodobne produkty lecz‑ jakości życia, ale znaczące jego wydłużenie, nicze naśladujące produkty lecznicze oryginalne a w przypadku terapii celowanych wysoka sku‑ (referencyjne), znajdują szerokie zastosowanie teczność i odległe korzyści dla chorych w opar‑ w medycynie. Stwarza to nowe możliwości te‑ ciu o podstawy diagnostyki molekularnej/gene‑ rapeutyczne dla chorych, którzy nie odnosili tycznej umożliwiającej przewlekłe leczenie. dotychczas korzyści z leczenia standardowe‑ Produkty lecznicze biologiczne to miesza‑ go. Produkty lecznicze biologiczne stanowią nina złożonych struktur białkowych (izoform) najnowszą grupę terapeutyczną przeznaczoną różniących się właściwościami farmakokine‑ dla konkretnej grupy pacjentów na podstawie tycznymi, tzn. czasem aktywności. Pozajelitowa wskazań klinicznych, określonych jakością, bez‑ forma podawania powoduje, że produkty leczni‑ pieczeństwem i skutecznością terapeutyczną cze biologiczne wrażliwe są na warunki fizyczne w czasie badań przedklinicznych i klinicznych (stabilność produktu leczniczego), a zwłaszcza przed dopuszczeniem biologicznego produktu na zmianę temperatury, co bezpośrednio wpły‑ leczniczego do obrotu. wa na sposób i czas przechowywania. Może Korzyści z nowoczesnych terapii z zastoso‑ to mieć wpływ na immunogenność leku. Zło‑ waniem produktów leczniczych biologicznych to żona struktura izoform białkowych powoduje przede wszystkim możliwość wdrożenia alterna‑ możliwość interakcji w organizmie człowieka, tywnej terapii chorym, którzy nie odnosili korzy‑ wywołując efekt terapeutyczny, np. w przypad‑ ści z dotychczasowego leczenia (brak skutecz‑ ku hormonów wzrostu, insuliny czy erytropo‑ ności terapeutycznej oraz stale towarzyszące etyny, oraz efekt immunologiczny w przypadku 39 40 RA P OR T 2 0 1 7 immunologicznych produktów leczniczych, takich jak szczepionki, surowice i przeciwciała monoklonalne. Szczególną postacią biofarma‑ dzą np. do aplazji czerwonokrwinkowej – PRCA). Monitorowanie możliwości powstawania ceutyków są produkty lecznicze terapii zaawan‑ przeciwciał zarówno na etapie badań przedkli‑ sowanych (ATMP, ATMP­‑HE) wykorzystywane nicznych i klinicznych nowego produktu leczni‑ w terapii genowej czy komórkowej. czego, jak również w okresie wprowadzenia do Produkty lecznicze biologiczne stworzyły Jesteśmy świadomi konieczności stałego nadzoru nad procesem wytwarzania produktów leczniczych biologicznych. neutralizujących), które mogą być groźne (prowa‑ obrotu stanowi podstawowy warunek oceny możliwość rozwoju medycyny personalizowa‑ „życia produktu leczniczego” i bezpieczeństwa te‑ nej i leczenia chorób uznawanych wcześniej za rapeutycznego, co podmiot odpowiedzialny oraz nieuleczalne, w tym wielu chorób nowotworo‑ Komitet ds. Oceny Ryzyka nad Bezpieczeństwem wych. Najnowsza generacja produktów leczni‑ Farmakoterapii (PRAC) ma obowiązek raportować czych biologicznych to nukleotydy wywołujące do publicznej wiadomości na stronach agencji na‑ interakcje, których efektem jest wytwarzanie rodowych i Europejskiej Agencji Leków. przez żywe komórki różnych form białek wyko‑ Z dostępnych danych wynika, że występo‑ rzystywanych w terapii, np. AIDS z powikłania‑ wanie niespodziewanych działań niepożądanych mi powodującymi zapalenie siatkówki. Nowej stanowi około 25–30% w okresie 10 lat od wpro‑ generacji biofarmaceutyki pozwalają na opraco‑ wadzenia biologicznego produktu leczniczego wanie konkretnego produktu dla jednej choroby, do obrotu [1]. Raportowanie wystąpienia jakich‑ jak również indywidualnego pacjenta o znanym kolwiek działań niepożądanych w czasie terapii profilu genetycznym, co pozwala na leczenie wy‑ jest obowiązkiem lekarza i jednocześnie pacjent biórcze – indywidualna farmakoterapia (medycy‑ może bezpośrednio zgłaszać swoje wątpliwości na personalizowana). i objawy, które wcześniej nie występowały. Euro‑ Przykładem globalnego wpływu produktów pejska Agencja Leków wprowadziła konieczność leczniczych biologicznych na zdrowie publiczne oceny ryzyka działań niepożądanych poprzez i prewencję poprzez pierwotną profilaktykę jest Pharmacovigilance Risk Assessment Commit‑ wprowadzenie szczepionek, dzięki którym moż‑ tee – PRAC oraz obowiązek nadzoru zgodnego na zapobiec nie tylko chorobom­‑epidemiom, ale z planem zarządzania ryzykiem (RMP) przez pod‑ również rozwojowi chorób nowotworowych (np. miot odpowiedzialny (www.emea.eu). profilaktyka pierwotna ospy prawdziwej, choro‑ by Heinego­‑Medina – szczepionka opracowana LEKI BIOPODOBNE przez polskiego naukowca prof. H. Koprowskie‑ go, szczepienia przeciwko wirusowemu zapale‑ Dopuszczanie produktów biopodobnych do ob‑ niu wątroby typu A i B, wirusowi brodawczaka rotu w krajach członkowskich UE odbywa się ludzkiego itp.). w oparciu o dyrektywę Parlamentu Europejskie‑ Jednocześnie jesteśmy świadomi koniecz‑ go z 2004 roku (European Directive 2004/27/EC) ności stałego nadzoru nad procesem wytwarza‑ i kolejnymi wytycznymi Europejskiej Agencji nia produktów leczniczych biologicznych z pełną Leków, które wskazują, że produkty lecznicze kontrolą procesu technologicznego, zastoso‑ biotechnologiczne nie mogą być kopiowane wanych metod analitycznych, walidacyjnych, a podmiot odpowiedzialny/wytwórca zobowią‑ co przekłada się bezpośrednio na jakość i bez‑ zany jest do badań względem produktu refe‑ pieczeństwo farmaceutyczne. Możliwość im‑ rencyjnego oraz konieczności przeprowadzenia munizacji pacjenta stanowi jeden z problemów badań klinicznych w oparciu o wyniki badań klinicznych wynikających z faktu prowadzenia te‑ przedklinicznych. Badania takie muszą potwier‑ rapii produktami leczniczymi biologicznymi z po‑ dzić podobieństwo nowego, opracowanego pro‑ wodu budowy (np. glikacja białka) i potencjalnej duktu biopodobnego do produktu leczniczego immunogenności tych produktów (genetyczna biologicznego (referencyjnego) dopuszczonego modyfikacja białka stymuluje odpowiedź immu‑ do obrotu. Rejestracja nowego produktu lecz‑ nologiczną u pacjenta). niczego biopodobnego odbywa się w oparciu Tak właśnie mogą powstawać działania nie‑ o opinię naukową Europejskiej Agencji Leków pożądane „niechciane” związane z występowa‑ (CHMP), a decyzję o wprowadzeniu do obrotu niem w organizmie przeciwciał (np. przeciwciał wydaje Komisja Europejska. L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j Badania kliniczne muszą potwierdzić porów‑ biopodobne, jak: infliksymab, etanercept itd. nywalną skuteczność i bezpieczeństwo biopo‑ w leczeniu reumatoidalnego zapalenia sta‑ dobnego produktu leczniczego z lekiem referen‑ wów, przewlekłego nieswoistego zapalenia jelit cyjnym dla wybranego wskazania klinicznego. (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Badanie kliniczne III fazy w procesie rejestracji Leśniowskiego-Crohna), w chorobach nowotwo‑ leku biopodobnego przeprowadzone jest tylko rowych i dermatologicznych. w wybranym wskazaniu klinicznym (które jest Podsumowując, każde wprowadzenie do tylko jednym ze wskazań rejestracyjnych) po za‑ obrotu nowego produktu leczniczego, w tym akceptowaniu przez EMA wyboru tego wskaza‑ biopodobnego, które bezpiecznie i skutecznie nia. W przypadku leków biopodobnych nie prze‑ będzie wykorzystywane w terapii w określonym prowadza się badań klinicznych we wszystkich wskazaniu klinicznym i może poprawić jakość wskazaniach rejestracyjnych. Celem badania życia choremu i pozwolić lekarzowi na prowa‑ klinicznego jest potwierdzenie porównywalnej dzenie terapii alternatywnej, powinno być roz‑ skuteczności i bezpieczeństwa z lekiem oryginal‑ ważane nie tylko w kontekście ekonomicznym, nym oraz wskazanie celu terapeutycznego. ale przede wszystkim merytorycznym i etyczno­ Koniecznym zapisem jest też wykazanie ‑moralnym w odniesieniu do wskazań klinicznych długoterminowego planu monitorowania działań i skuteczności terapeutycznej, mając na uwadze niepożądanych z oceną immunogenności oraz końcowe punkty badania klinicznego. oceną skuteczności terapeutycznej. W 2006 roku Europejska Agencja Leków (EMA) wydała jedną pozytywną (ludzki rekombi‑ nowany hormon wzrostu) i jedną negatywną (dla rekombinowanego interferonu) opinię dla biopo‑ dobnych produktów leczniczych. W kolejnych la‑ tach zostały zarejestrowane centralnie w krajach członkowskich UE biopodobne produkty leczni‑ cze: epoetyna alfa i filgrastym (czynnik wzrostu kolonii granulocytów). Aktualnie w terapii z dobrym wynikiem klinicznym stosowane są preparaty biologicz‑ ne referencyjne i ich odpowiedniki, w tym leki PIŚMIENNICTWO 1. Safety-related regulatory actions for biologicals ap‑ proved in the United States and the European Union. Giezen T.J. et al. JAMA 2008; 22: 1887-1896. 2. Biosimilars in the EU. Information guide for health care professionals prepared jointly by the Europe an Medicines Agency and the European Commis‑ sion, EMA, 2017. 3. About biosimilar regulations – Biosimilar Develop‑ ment: https://www.biosimilardevelopment.com/ doc/ about-biosimilar-regulations-0001 41 Badania kliniczne muszą potwierdzić porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo biopodobnego produktu leczniczego z lekiem referencyjnym dla wybranego wskazania klinicznego. L e k i b i o l o g i c z n e b i o p o d o b n e w p r a k t y c e k l i n i c z n e j Leki biologiczne biopodobne w praktyce klinicznej RAPORT 2 0 1 7 Wszelkie prawa zastrzeżone, zwłaszcza do przedruku i tłumaczenia na inne języki. Żadna z części tego raportu nie może być w jakiejkolwiek formie publikowana bez uprzedniej pisemnej zgody Wydawnictwa. Dotyczy to również sporządzania fotokopii oraz przenoszenia danych do systemów komputerowych. Ze względu na stały postęp w naukach medycznych oraz odmienne nieraz opinie na temat leczenia, jak również możliwość wystąpienia błędu, prosimy, aby w trakcie podejmowania decyzji uważnie oceniać zamieszczone w książce informacje, zwłaszcza dotyczące podawania leków nowych lub rzadko stosowanych. Radzimy również zapoznać się z informacjami producenta leku. © Copyright by Bonnier Business Polska sp. z o.o., Warszawa 2017 Wydanie I Wydawca: Bonnier Business Polska sp. z o.o. ul. Kijowska 1 03­‑738 Warszawa e­‑mail: [email protected] 43 Nagroda przypadła naukowcom zgłębiającym tajniki zmysłu orientacji w przestrzeni. Jest to w ocenie środowiska naukowców triumf nauk podstawowych. W uzasadnieniu swej decyzji przedstawiciele Karolinska Institute podkreślili, że odkrycia tegorocznych noblistów pozwalają znaleźć odpowiedź na odwieczne pytanie stawiane sobie dotychczas przez filozofów „gdzie jesteśmy, dokąd zmierzam tajniki i jak znajdujemy drogę”.wKomitet noblowski podkreślił Nagroda—przypadła naukowcom zgłębiającym zmysłu orientacji przestrzeni. Jest to w ocenie środowiska również naukowców fakt, że wiedza na nauk temat systemu pozycjonowania mózgu być niezwykle pomocna w zrozumieniu triumf podstawowych. W uzasadnieniu swejmoże decyzji przedstawiciele Karolinska Institute podkreślili, Odkrycie wewnętrznego GPS na miarę Nobla „Puls Medycyny” „Puls Medycyny” dostępny w wersji cyfrowej że odkrycia tegorocznych noblistów pozwalają znaleźć odpowiedź na odwieczne pytanie stawiane sobie dotychczas mechanizmów leżący u— podstaw chorób neurodegeneracyjnych. µ 14-15 drogę”. Komitet noblowski podkreślił przez filozofów „gdzie jesteśmy, dokąd zmierzam i jak znajdujemy również fakt, że wiedza na temat systemu pozycjonowania mózgu może być niezwykle pomocna w zrozumieniu dostępny w wersji cyfrowej Egzemplarz promocyjny Egzemplarz promocyjny mechanizmów leżący u podstaw chorób neurodegeneracyjnych. µ 14-15 Personalizowane wiadomości ze świata medycyny i rynku ochrony zdrowia Personalizowane wiadomości ze świata medycyny i rynku ochrony zdrowia Cyfrowe wydanie dwutygodnika „Puls Medycyny” to: NR 15 (290) 22 PAŹDZIERNIKA 2014 ISSN 1642-5154 INDEKS 36651X ❍ łatwy iwydanie szybki dostęp, także na urządzeniach mobilnych Cyfrowe dwutygodnika „Puls Medycyny” to: NR 15 (290) 22 PAŹDZIERNIKA 2014 ❍ ❍ ❍ ❍ ❍ ❍ ❍ ❍ ISSN 1642-5154 INDEKS 36651X przejrzysta nawigacja łatwy i szybki dostęp, także na urządzeniach mobilnych wygodny dostęp do najnowszych wydań „Pulsu Medycyny” przejrzysta nawigacja pełna baza artykułów archiwalnych wygodny dostęp do najnowszych wydań „Pulsu Medycyny” atrakcyjna cena e-prenumeraty pełna baza artykułów archiwalnych ❍ atrakcyjna cena e-prenumeraty Informacje o bieżących wydarzeniach na rynku ochrony zdrowia, sprawozdania z najważniejszych Informacje bieżących wydarzeniach rynku kongresów o medycznych, artykuły na poświęcone ochrony zdrowia, sprawozdania z najważniejszych nowym osiągnięciom w medycynie, wynikom badań, kongresów medycznych, artykuły poświęcone najnowszym terapiom nowym osiągnięciom w medycynie, wynikom badań, najnowszym terapiom Dzięki nowym funkcjonalnościom szybko dotrzesz do pogłębionych informacji o danym problemie, Dzięki nowym funkcjonalnościom szybko dotrzesz specjalności czy wydarzeniu do pogłębionych informacji o danym problemie, specjalności czy wydarzeniu Treści aktualizowane na bieżąco przez dziennikarzy „Pulsuaktualizowane Medycyny” na bieżąco przez dziennikarzy Treści „Pulsu Medycyny” Szybsza Szybsza ścieżka ścieżkado do reumatologa reumatologa Prenumerujesz „Puls Medycyny” Prenumerujesz „Puls Medycyny” w wersji wersjidrukowanej? drukowanej? w Korzystajzzwydań wydańcyfrowych cyfrowych Korzystaj za darmo darmo za FAKTY Stworzenie ośrodków FAKTY Stworzenie ośrodków wczesnej diagnostyki wczesnej diagnostyki zapalenia stawów pozwoliłoby zapalenia stawów pozwoliłoby na skrócenie drogi pacjenta na skrócenie drogi pacjenta od lekarza pozpoz do reumatologa od lekarza do reumatologa do najwyżej 4 tygodni. µ 4-5 do najwyżej 4 tygodni. µ 4-5 Pobierz Pobierzaplikację: aplikację: Available on on thethe Available App AppStore Store Czytaj cyfrowej: Czytaj„Puls „PulsMedycyny” Medycyny”wwwersji wersji cyfrowej: e.pulsmedycyny.pl e.pulsmedycyny.pl Więcej o wydaniach cyfrowych: Więcej o wydaniach cyfrowych: CENA 5,50 ZŁ (w tym 8% VAT) pulsmedycyny.pl CENA 5,50 ZŁ (w tym 8% VAT) pulsmedycyny.pl FAKTY Fundusz tnie FAKTY wyceny Fundusz tnie NFZ planuje zmniejszenie wyceny wydatków na diagnostykę onkologiczną. badania NFZ planuje Wyceny zmniejszenie wydatków na nawet diagnostykę PET-CT spadną o 27 proc. µ 6 onkologiczną. Wyceny badania PET-CT spadną nawet o 27 proc. µ 6 REUMATOLOGIA REUMATOLOGIA Leczenie ukierunLeczenie kowane naukieruncel Aktualna strategia postępowania kowane na cel w reumatoidalnym zapaleniu Aktualna strategia postępowania stawów zakłada leczenie do celu, w reumatoidalnym zapaleniu czyli do uzyskania remisji lub stawów zakłada leczenie do celu, niskiej czyli aktywności do uzyskaniachoroby. remisji lub Wytyczne T2T (ang. treat to niskiej aktywności choroby. target) akcentują m.in.treat rolę to Wytyczne T2T (ang. pacjenta tym postępowaniu target) w akcentują m.in. rolę i znaczenie właściwej komunikacji pacjenta w tym postępowaniu z lekarzem. µ właściwej 16-17 i znaczenie komunikacji z lekarzem. µ 16-17 PEDIATRIA PEDIATRIA Fakty i mity Fakty i mity o otoksoplazmozie toksoplazmozie Toksoplazmoza wrodzona Toksoplazmoza wrodzona kojarzona jest zazwyczaj kojarzona jest zazwyczaj z wodogłowiem, tymczasem z wodogłowiem, dotyczy ono tylko 1tymczasem proc. dotyczy ono tylko 1 proc. przypadków. Aż 90 proc. dzieci przypadków. Aż 90 proc. dzieci rodzi się bez objawów klinicznych rodzi się bez objawów klinicznych wrodzonej toksoplazmozy. µ 18-19 wrodzonej toksoplazmozy. µ 18-19 PRAWO PRAWO Pacjent Pacjent szczególnej szczególnejtroski troski Oprócz praw przysługujących Oprócz praw przysługujących ogółowi pacjentów, chory ogółowi pacjentów, chory psychiatryczny ma pewne psychiatryczny ma pewne uprawnienia szczególne.µµ22-23 22-23 uprawnienia szczególne. PRACA PRACA Lekarz,jak jakbliski bliski Lekarz, przyjaciel przyjaciel Komunikacja jest procesem Komunikacja jest procesem przekazywania i wymiany przekazywania i wymiany informacji. Warto się nauczyć informacji. Warto się nauczyć tej sztuki i stosować ją tej sztuki i stosować ją w gabinecie. µ 24-25 w gabinecie. µ 24-25 cyfrowy.pulsmedycyny.pl cyfrowy.pulsmedycyny.pl Roczna prenumerata „Pulsu Medycyny” to 5 punktów edukacyjnych dla lekarza. Roczna prenumerata „Pulsu Medycyny” to 5 punktów edukacyjnych dla lekarza. Untitled-5.indd 1 27.06.2017 16:30 Leki biologiczne biopodobne w praktyce klinicznej RAPORT 2017 Leki biopodobne (biosymilary) to leki biologiczne, otrzymywane i dopuszczone do obrotu po wygaśnięciu patentu na referencyjne leki biologiczne. W przypadku leku biologicznego otrzymanego po okresie ochrony patentowej posługujemy się terminem bionastępczy (Polska), biopodobny (Europa), biofarmaceutyk drugiego wejścia lub bionastępczy lek biologiczny (Kanada) czy następny lek biologiczny (USA). Ze względu na brak jednolitej terminologii obowiązującej na całym świecie, używamy różnych określeń: Biosimilar, Bioeguivalence, Biosubstitute, Biocomparative, Follow‑on‑ ‑biologics, Follow‑on‑protein, Generic biopharmaceutical, Biological near similar, Subsequent Entry Biologics (SEBs) oraz innych. Bonnier Business Polska sp. z o.o. ul. Kijowska 1, 03‑738 Warszawa [email protected] PARTNERZY:
