Nowe perspektywy leczenia przewlekłego
advertisement
Nowe perspektywy leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C Autor: Anna Parfieniuk-Kowerda, Robert Flisiak Opublikowano w czasopiśmie: "TERAPIA" Strona: 27-31 Data opublikowania: 2015-07-03 Summary Standard-of-care anti-HCV therapy involving pegylated interferon (PegIFN) and ribavirin (RBV) is connected with various unwanted side effects, which result in dose reductions and treatment discontinuation. Progress in understanding the HCV replication cycle has allowed new directly acting antivirals (DAA) to be developed. Among targets for newly developed anti-HCV antivirals are NS3/4A protease, NS5B polymerase and NS5A protein. The first breakthrough in the treatment of chronic hepatitis C took place in 2011 with the European registration of the first wave protease NS3/4A inhibitors Boceprevir (BOC) and Telaprevir (TVR), and the second one in 2014 with the registration of the first inhibitor of NS5B HCV polymerase – sofosbuvir (SOF), inhibitor of NS5A protein – daclatasvir (DCV), inhibitor of NS3/4A protease – simeprevir (SMV) and for the first time an interferon-free, DAAcomposed regimen. Therapies with new DAA molecules improve virological responses and open up opportunities for treatment in special groups of patients with contraindications to interferon or ribavirin. There have been no absolute contraindications to DAA reported so far. Keywords: directly acting antivirals, chronic hepatitis C, HCV, daclatasvir, sofosbuvir, simeprevir. Słowa kluczowe: leki działające bezpośrednio na HCV, przewlekłe zapalenie wątroby typu C, HCV, daklataswir, sofosbuwir, symeprewir. Dr n. med. Anna Parfieniuk-Kowerda, prof. dr hab. n. med. Robert Flisiak Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii UM w Białymstoku Kierownik: prof. dr hab. n. med. Robert Flisiak Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) został zidentyfikowany po raz pierwszy jako czynnik wywołujący zapalenia wątroby w 1989 r. (1,2). Obecnie szacuje się, że wirusem tym jest zakażone około 2,4% światowej populacji. U ok. 30% pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (PWZW C) średnio po 20 latach od zakażenia dochodzi do rozwoju marskości wątroby. Zakażenie HCV jest również wiodącą przyczyną raka wątrobowokomórkowego (HCC). W Polsce, Europie i Ameryce Północnej dominującym genotypem HCV jest genotyp 1 (G1, 70–80%), rzadziej występuje genotyp 3 HCV (G3, 20– 30%), a występowanie genotypów 4–6 HCV jest zróżnicowane geograficznie (3,4). Istotnym przełomem w terapii przewlekłych zakażeń HCV było wprowadzenie w 2001 roku skojarzonego leczenia z użyciem interferonów pegylowanych α (PegIFNα2a i PegIFNα2b) podawanych iniekcyjnie 1 x w tygodniu oraz codziennych dawek rybawiryny (RBV). Trwałą odpowiedź wirusologiczną (sustained virological response, SVR) w postaci niewykrywalnego HCV-RNA 24 tygodnie po zakończeniu leczenia (SVR24) uzyskiwano u ok. 40–50% zakażonych G1 i G4 HCV oraz u 70–90% zakażonych G3 i G2 HCV (5,6). Istotne jest, że uzyskanie SVR na leczeniu przeciwwirusowym hamuje progresję włóknienia wątroby, zapobiegając jej marskości, zmniejsza ryzyko konieczności przeszczepienia wątroby o 90% oraz redukuje częstość występowania HCC nawet o 70–80% w 10-letniej perspektywie (7). Niestety, klasyczna terapia oparta na PegIFNα i RBV jest obarczona wieloma działaniami niepożądanymi leków, co zmusza do redukcji dawek i niekorzystnie wpływa na adherencję pacjentów do leczenia. Na skuteczność terapii wpływają też czynniki zależne od gospodarza, takie jak genotyp IL-28B, otyłość czy też zaawansowanie włóknienia w wątrobie. Poznanie cyklu replikacyjnego wirusa pozwoliło na opracowanie nowych grup leków przeciwwirusowych hamujących bezpośrednio replikację HCV. Wśród nowych leków działających bezpośrednio na HCV, tzw. DAA (directly acting antivirals) wyróżnia się inhibitory proteazy NS3/4A, inhibitory polimerazy NS5B oraz inhibitory białka NS5A (tabela 1). Pierwsze inhibitory NS3/4A proteazy (telaprewir, boceprewir) zarejestrowano w 2011 r. w schematach z PegIFNα i RBV. Opracowanie terapii trójlekowych z zastosowaniem PegIFNα, RBV i I generacji inhibitorów NS3/4A proteazy poprawiło skuteczność leczenia w zakażeniu G1 HCV do 75%. Jednak leczenie to jest obarczone wysoką częstością poważnych działań niepożądanych i związanymi z tym częstymi rezygnacjami z terapii. W badaniach porejestracyjnych, oceniających terapię trójlekową w warunkach tzw. real world, częstość poważnych działań niepożądanych wynosiła nawet 50%, co było powodem przerwania terapii u 6–12% chorych (8,9). Telaprewir i boceprewir są co prawda dostępne do leczenia PWZW C, jednak zgodnie z aktualnymi wytycznymi EASL (European Association for the Study of the Liver) z 2014 r. nie są zalecane, jeśli możliwe jest zastosowanie lepszych opcji terapeutycznych opartych na nowej generacji DAA (10). Przełomowy dla terapii PWZW C okazał się rok 2014, gdy w Europie zarejestrowano pierwszy inhibitor polimerazy HCV – sofosbuwir (SOF), inhibitor NS3/4A proteazy HCV – symeprewir (SMV), inhibitor białka NS5A – daklataswir (DCV) i pierwsze skojarzone terapie bezinterferonowe oparte na DAA. Tabela 1. Leki przeciwwirusowe o bezpośrednim działaniu na HCV zarejestrowane oraz będące w badaniach klinicznych III fazy Inhibitory Inhibitory Inhibitory NS3/4A proteazy polimerazy NS5B białka NS5A Leki zarejestrowane lub w trakcie Telaprewir Sofosbuwir Daklataswir rejestracji w Unii Europejskiej (UE) Boceprewir Dasabuwir Ledipaswir Symeprewir Ombitaswir Paritaprewir Leki w trakcie badań klinicznych i Grazoprewir Elbaswir MK-3682 nie zarejestrowane w UE Asunaprewir Beklabuwir Zastosowanie nowych leków z grupy DAA, oprócz zasadniczej poprawy odpowiedzi wirusologicznej, otwiera szansę na leczenie przede wszystkim osobom z przeciwwskazaniami do interferonoterapii lub stosowania RBV, zwłaszcza chorym ze zdekompensowaną marskością wątroby, przewlekłą chorobą nerek, po przeszczepieniu narządów lub z zaburzeniami hematologicznymi. Interesujący jest również fakt, że dotychczas nie zarejestrowano żadnych bezwzględnych przeciwwskazań do terapii z użyciem dostępnych DAA (10). Jednocześnie zwraca się uwagę na ryzyko wystąpienia interakcji pomiędzy DAA a innymi lekami wpływającymi na cytochrom P450 3A (CYP3A) lub glikoproteinę P (P-gp), co może implikować zmianę dawki leku lub czasowo, albo na stałe ograniczyć stosowanie leków DDA u określonych pacjentów. Doświadczenia związane z leczeniem zakażeń HBV i HIV wskazują również, że problemem może być selekcja wariantów HCV noszących mutacje warunkujące obniżoną wrażliwość lub oporność na leki. Były one opisywane już na etapie badań klinicznych, ale obecnie przyjmuje się, że w przypadku zakażeń wirusem HCV nie stanowią istotnego zagrożenia, ze względu na wyjątkową szybkość działania i wysoką barierę genetyczną DAA. Aktualnie nie ma zaleceń szerokiego badania obecności mutacji warunkujących oporność na leczenie przed jego rozpoczęciem, z wyjątkiem substytucji Q80K w G1a HCV przed planowaną terapią SMV. Warto jednak zwrócić uwagę, że jest to problem dotyczący przede wszystkim USA, a w Polsce zarówno genotyp 1a, jak i mutacja Q80K są niezwykłą rzadkością. W celu zminimalizowania ryzyka selekcji szczepów opornych przyjęto powszechnie akceptowaną zasadę, że leków DAA nie należy nigdy stosować w monoterapii. Inhibitory NS3/4A proteazy Rolą białka NS3/4A – proteazy HCV jest formowanie białek HCV po zakończeniu procesu translacji. Pierwsze zarejestrowane inhibitory NS3/4A proteazy to telaprewir (TVR) i boceprewir (BOC), stosowane w schematach trójlekowych z PegIFNα i RBV. Ich stosowanie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w stosunku do terapii PegIFNα i RBV oraz wiąże się z licznymi ograniczeniami zastosowania w szczególnych grupach pacjentów, np. u tych z marskością wątroby, przewlekłą chorobą nerek, zaburzeniami hematologicznymi. Nowym terapeutykiem z tej grupy zarejestrowanym do leczenia zakażeń G1 i G4 HCV w 2014 roku pod nazwą Olysio jest symeprewir (SMV). Lek ten zalicza się do tzw. drugiej fali I generacji inhibitorów NS3/4A proteazy HCV. SMV jest podawany przez 12 tygodni raz dziennie w dawce 150 mg, zawsze w skojarzeniu z PegIFNα i RBV (następnie jest kontynuowana terapia dwulekowa PegIFNα + RBV przez 12 lub 36 tygodni). Możliwe też jest stosowanie w bezinterferonowym skojarzeniu z SOF ± RBV przez 12 tygodni. W badaniu COSMOS porównywano skuteczność 12 i 24-tygodniowych schematów leczenia SMV + SOF ± RBV uzyskując odpowiednio wyniki SVR12 rzędu 93–96% i 79–93% w grupie pacjentów bez marskości wątroby i z brakiem odpowiedzi na wcześniejsze leczenie przeciwwirusowe. W grupie z zaawansowanym włóknieniem skuteczność terapii (SVR12) uzyskano u 94% pacjentów. Wydłużenie leczenia oraz dodanie RBV do schematu nie miało istotnego wpływu na uzyskanie SVR (11). Wyniki badań porejestracyjnych obserwacyjnych HCV-TARGET i TRIO, w których analizowano m.in. terapię SMV w skojarzeniu z SOF wskazują na dobrą tolerancję leczenia i SVR4 rzędu 82–93% (12,13). Tolerancja leczenia SMV w skojarzeniu z SOF jest dobra. Pacjenci z marskością wątroby w klasie Childa-Pugha A lub B nie wymagają zmiany dawek SMV. Jednak w ciężkiej niewydolności wątroby (Child-Pugh C) stwierdzano znaczną ekspozycję na SMV, co mogło zwiększać częstość działań niepożądanych. Dotychczas nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności SMV w zdekompensowanej marskości wątroby, dlatego też producent zaleca ostrożność w stosowaniu tego leku w tej grupie chorych. Działania niepożądane związane ze stosowaniem SMV to przede wszystkim zmiany skórne, świąd skóry i nudności. Przejściowa hiperbilirubinemia bez cech uszkodzenia wątroby występowała u ok. 10% pacjentów, co było związane z inhibicją białek transportowych OATP1B1 i MRP2. Symeprewir jest metabolizowany przez CYP3A, dlatego substancje aktywujące lub inhibitory CYP3A mogą istotnie modyfikować stężenie SMV. Stosowanie SMV jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących określone leki przeciwdrgawkowe, antybiotyki, leki przeciwgrzybicze, deksametazon, niektóre leki antyretrowirusowe – dokładnie określa to charakterystyka produktu leczniczego (ChPL) Olysio. Inhibitory polimerazy NS5B Sofosbuwir (SOF), pod nazwą Sovaldi, jest pierwszym zarejestrowanym inhibitorem NS5B polimerazy HCV. Substancja ta jest nukleotydowym analogiem skutecznie blokującym RNAzależną polimerazę RNA HCV niezależnie od genotypu wirusa (14). Sofosbuwir jest prolekiem, z którego w wyniku szeregu reakcji enzymatycznych tworzy się farmakologicznie czynny metabolit – trifosforan urydyny. Zastosowanie SOF w terapii przeciwwirusowej HCV skróciło istotnie czas leczenia (m.in. badania ATOMIC, NEUTRINO, FISSION). Najważniejszy jednak jest fakt, że SOF jako pierwszy lek otworzył możliwość terapii schematami bez interferonu, w skojarzeniu z innymi DAA i/lub RBV, co umożliwiło terapię m.in. pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby, po przeszczepieniu wątroby i innych narządów, z przewlekłą niedokrwistością. Sofosbuwir jest stosowany w dawce 400 mg w postaci tabletki 1 x na dobę. Zalecane schematy leczenia (EASL) uwzględniają w terapii zakażeń G1 i G4 skojarzenie SOF z PegIFNα + RBV przez 12 tygodni, SOF z RBV przez 24 tygodnie (schemat suboptymalny, badania ELECTRON, SPARE, QUANTUM), SOF z SMV ± RBV przez 12 tygodni (badanie COSMOS), SOF z DCV ± RBV przez 12 lub 24 tygodnie. W zakażeniu G3 HCV rekomendowane schematy leczenia uwzględniają: SOF + PegIFNα + RBV przez 12 tygodni, SOF + RBV przez 24 tygodnie (terapia suboptymalna w marskości wątroby) oraz SOF + DCV ± RBV przez 12 lub 24 tygodnie (11). W badaniu II fazy ATOMIC w G1 HCV bez marskości wątroby uzyskano SVR24 rzędu 89% w leczeniu 12-tygodniowym schematem SOF + PegIFNα + RBV (15). Wyniki badania III fazy NEUTRINO w zakażeniu G1, G4, G5 i G6 HCV opartym na 12-tygodniowym schemacie SOF + PegIFNα + RBV wskazują na częstość SVR12 – 89–100% w zakażeniach powyższymi genotypami. Analiza wyników 12 i 24-tygodniowej doustnej terapii SOF + RBV w G3 HCV wskazuje na skuteczność odpowiednio SVR12 = 67% i 85% w porównaniu z 24tygodniowym schematem PegIFNα + RBV (SVR12 = 67%) (14,16). Dalsza analiza SOF w skojarzeniu z RBV i inhibitorem białka NS5A – ledipaswirem pokazała istotną poprawę skuteczności leczenia do SVR12 = 100% w zakażeniu G3 HCV (17,18). Dane z badania porejestracyjnego HCV-TARGET (n = 2063) terapii skojarzonych z SOF (SOF + PegIFNα + RBV, SOF + RBV, SOF + SMV, SOF + SMV + RBV) w warunkach real word w zróżnicowanej populacji chorych wskazują na uzyskanie SVR4 u 82–93% w schematach SOF + SMV ± RBV. Częstość poważnych działań niepożądanych była najwyższa w grupie leczonej SOF + RBV (7,9%) i prawdopodobnie odzwierciedlała niejednorodność tych grup w zakresie zaawansowania choroby wątroby (12). W badaniu TRIO (n = 955) skuteczność (SVR12) schematów zawierających SOF wynosiła 78% (SOF + RBV), 85% (SOF + PegIFNα + RBV) i 90% (SOF + SMV ± RBV). Odpowiedź wirusologiczna była słabsza u pacjentów z marskością wątroby. Brak odpowiedzi na wcześniejsze terapie nie miał w obserwowanej kohorcie wpływu na uzyskanie SVR. Najniższą częstość uzyskania SVR12 = 62% zaobserwowano w grupie chorych z marskością wątroby leczonych SOF + PegIFNα + RBV. Schemat ten był obarczony najwyższym ryzykiem poważnych działań niepożądanych (6%) i przerwania leczenia (12%). Terapia przeciwwirusowa skojarzona z dwóch leków DDA (SOF + SMV), z lub bez RBV, wykazywała wyższą skuteczność, mniejszą częstość poważnych działań niepożądanych i przerw w terapii (13). Leczenie SOF jest dobrze tolerowane. Działania niepożądane opisywanych powyżej schematów leczenia SOF + PegIFNα + RBV miały profil odpowiadający działaniom niepożądanym PegIFNα i RBV. Najczęściej (> 20%) odnotowywano przewlekłe zmęczenie, bóle głowy, nudności, bezsenność i niedokrwistość. Sofosbuwir jest substratem transportera P-gp i białka oporności raka piersi (BCRP). Stąd też substancje będące induktorami powyższych białek mogą zmniejszać stężenie SOF w osoczu. Ocena interakcji lekowych wskazuje, że SOF można bezpiecznie łączyć z lekami antyretrowirusowymi lub terapeutykami stosowanymi w zakażeniu HBV. Szczegółowe interakcje opisano w ChPL Sovaldi. Leczenie SOF nie wymaga zmiany dawkowania w umiarkowanej niewydolności nerek i niewydolności wątroby w klasie Childa-Pugha A–C. Dasabuwir (DSV) jest nienukleozydowym inhibitorem NS5B polimerazy HCV, pod nazwą Exviera, który uzyskał akceptację EMA w Europie i będzie prawdopodobnie zarejestrowany w 2015 roku do leczenia PWZW C. Lek będzie stosowany w skojarzeniu z preparatem Viekirax, w skład którego wchodzą: paritaprewir (PTV, inhibitor NS3/4A proteazy HCV), ritonawir (RTV, inhibitor CYP450 zwiększający stężenie inhibitora proteazy HCV), ombitaswir (OMV, inhibitor NS5A) oraz z RBV. W badaniach klinicznych III fazy PTV + RTV + OMV + DSV ± RBV (SAPPHIRE-I, SAPPHIRE-II, PEARL-IV, TURQUOISE-II) w zróżnicowanych kohortach pacjentów uzyskano bardzo wysokie wskaźniki SVR12. W grupie chorych bez marskości skuteczność leczenia w 12-tygodniowych schematach bez RBV wynosiła 90%, a w schematach z RBV – 96–100%. W marskości wątroby w 24-tygodnowej terapii PTV + RTV + OMV + DSV + RBV skuteczność wynosiła 93–100%. Częstość poważnych działań niepożądanych wahała się od 0,5% do 7% i była najwyższa w grupie pacjentów z marskością wątroby leczonych schematami uwzględniającymi RBV (19). Inhibitory białka NS5A Enigmatyczne białko niestrukturalne 5A HCV spełnia różne funkcje w cyklu replikacyjnym HCV: wiąże HCV RNA, wchodzi w interakcje z białkami komórkowymi gospodarza, jest nieodzowne przy produkcji wirionów, postuluje się też, że może odgrywać pewną rolę w zjawisku oporności na interferon. Do zarejestrowanych w Europie inhibitorów białka NS5A należą daklataswir i ledipaswir. Daklataswir (DCV) jest pierwszym inhibitorem białka NS5A zarejestrowanym w Europie w sierpniu 2014 r. pod nazwą Daklinza. Lek podaje się 1 x dziennie w dawce 60 mg. Terapia skojarzona DCV + PegIFNα + RBV jest zalecana przede wszystkim osobom zakażonych G1b i G4 HCV, z uwagi na mniejszą skuteczność w zakażeniu G1a. Leczenie trójlekowe stosuje się przez 12 tygodni u pacjentów z odpowiedzią wirusologiczną (HCV RNA < 25 IU/ml) w 4. tygodniu i niewykrywalnym HCV RNA w 10. tygodniu, a następnie kontynuuje się PegIFNα i RBV do 24. tygodnia. U osób, które nie uzyskają odpowiedzi wirusologicznej w 4. tygodniu leczenia, terapię trójlekową kontynuuje się przez 24 tygodnie. Zalecenia te są poparte wynikami badania COMMAND-1 fazy 2b, które wskazują na skuteczność w uzyskaniu SVR u 87% pacjentów (27/31) zakażonych G1b, 100% (12/12) zakażonych G4 oraz 58% (66/113) zakażonych G1a HCV. Częstość poważnych działań niepożądanych wynosiła 8%, co skutkowało przerwaniem leczenia u 4% chorych leczonych DCV (20). Zalecenia uwzględniają także terapię skojarzoną DCV + SOF ± RBV w zakażeniu G1, G4 i G3 HCV (10,21). W badaniach klinicznych skojarzonej terapii DCV + SOF ± RBV –12 tygodni w grupie zakażonych G1 HCV wcześniej nieleczonych oraz 24 tygodnie u leczonych nieskutecznie terapią trójlekową (PegIFN + RBV + BOC/TVR) uzyskano odsetek SVR12 rzędu 98%. W zakażeniu G3 HCV 24-tygodniowa terapia DCV + SOF ± RBV umożliwiła uzyskanie SVR12 u 98% pacjentów (21). Daklataswir (60 mg 1 x dziennie) w skojarzeniu z inhibitorem NS5A proteazy asunaprewirem (ASV, 100 mg 2 x dziennie) jest zarejestrowany od 2014 r. w Japonii do leczenia PWZW C (G1) w schemacie bez interferonu. Ten zestaw terapeutyków nie uzyskał dotychczas akceptacji w Europie i USA. Badania kliniczne III fazy w zakażeniu G1b HCV (HALLMARK-DUAL) wskazują, że terapia dwulekowa oparta na DCV i ASV stosowana przez 24 tygodnie zapewnia uzyskanie SVR u 82–100% pacjentów, w tym również tych z brakiem odpowiedzi na wcześniej stosowane terapie. Wysoki odsetek SVR zaobserwowano w grupach pacjentów „trudnych do leczenia” – z marskością wątroby (91%) oraz genotypem IL-28B innym niż CC (85%). Najczęstsze działania niepożądane terapii to: bóle głowy, zmęczenie, biegunka, nudności, przejściowy wzrost aminotransferaz będący najczęstszą przyczyną przerwania terapii, limfopenia i trombocytopenia. Częstość poważnych działań niepożądanych wynosiła 5–7% (22,23). W badaniach klinicznych III fazy (UNITY-1) jest aktualnie oceniany schemat oparty na DCV/ASV oraz inhibitorze NS5B polimerazy – beklabuwirze (BCV). Wysoką skuteczność terapeutyczną powyższego schematu potwierdzono szczególnie w grupie chorych zakażonych G1b HCV (SVR12 = 98–100%) vs SVR12 = 85–90% w G1a HCV. Tolerancja tego schematu była dobra, z częstością poważnych działań niepożądanych ok. 2% (24). Leczenie DCV nie wymaga zmiany dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Najczęstsze działania niepożądane to zmęczenie, bóle głowy i nudności. Daklataswir jest metabolizowany przez CYP3A, jest inhibitorem P-gp. Induktory powyższych białek mogą istotnie obniżać stężenie DCV w surowicy. U pacjentów współzakażonych HIV, otrzymujących atazanawir/ritonawir, zaleca się redukcję dawki do 30 mg/dobę oraz zwiększenie dawki do 90 mg/dobę u chorych na leczeniu antyretrowirusowym otrzymujących efawirenz. Producent podaje, że nie ma potrzeby zmiany dawek tenofowiru oraz cyklosporyny i takrolimusu. Szczegółowe interakcje lekowe przedstawia charakterystyka produktu leczniczego. Ledipaswir (LDV) został zarejestrowany przez EMA i FDA w listopadzie 2014 r. w skojarzeniu z SOF w preparacie Harvoni (LDV 90 mg + SOF 400 mg). Jest to pierwsza zarejestrowana terapia do stosowania 1 x dziennie w formie 1 tabletki przez 12 tygodni u pacjentów dotychczas nieleczonych lub pacjentów bez marskości wątroby leczonych nieskutecznie, oraz przez 24 tygodnie u pacjentów z marskością wątroby i wcześniejszym niepowodzeniem leczenia. W badaniach klinicznych III fazy LDV w skojarzeniu z SOF w grupie pacjentów bez marskości wątroby dotychczas nieleczonych (badanie ION-3), chorych z marskością i bez marskości wątroby dotychczas nieleczonych (ION-1, ELECTRON-2) oraz osób z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia (ION-2) uzyskano SVR12 rzędu 89–99% (25–27). Wyniki tych badań wykazały także, że dodanie RBV do SOF + LDV nie zwiększało częstości uzyskania SVR. Najczęstsze działania niepożądane terapii zaobserwowane w tych badaniach to: bóle głowy, bezsenność i przewlekłe zmęczenie. W badaniu klinicznym II fazy ELECTRON-2 oceniającym skuteczność leczenia schematami LDV + SOF ± RBV zakażeń G3 HCV odpowiedź SVR12 uzyskało 100% leczonych LDV + SOF + RBV przez 12 tygodni (17,18). Podsumowanie Po 25 latach od zidentyfikowania HCV jako czynnika wywołującego zapalenie wątroby wydaje się, że w zakresie leczenia osiągnięto najbardziej optymalny cel – bezpieczne i skuteczne opcje terapeutyczne. Ostatni rok był przełomowy w tej dziedzinie – zarejestrowano 3 leki o doustnej drodze podania, a kolejne zostaną zarejestrowane w roku 2015 i 2016. Leki z różnych grup DAA, stosowane w skojarzeniu ze sobą, posiadają bardzo wysoką skuteczność. Obecnie wydaje się, że terapia doustna może odpowiedzieć na potrzeby medyczne w zakażeniu HCV, zmieniając jednocześnie dotychczasową rolę interferonów. Możliwe jest jednak, że w perspektywie pojawiających się mutacji warunkujących oporność na DAA, stosowanie leków działających na układ immunologiczny gospodarza może okazać się w przyszłości pewną opcją terapeutyczną w leczeniu zakażeń HCV. Przykładem leków o takich właściwościach są inhibitory cyklofiliny, z najbardziej zaawansowanym przedstawicielem tej grupy – alisporiwirem (ALV). W badaniach klinicznych schemat ALV + PegIFNα + RBV wykazywał wysoki potencjał przeciwwirusowy, jednak badania przerwano z uwagi na niekorzystny profil bezpieczeństwa tej terapii wynikający prawdopodobnie ze skojarzenia ALV z interferonem (28,29). Istotną kwestią jest dostępność do terapii, która w wielu krajach jest ograniczona z uwagi na koszty i niemożność refundacji przez systemy opieki zdrowotnej. Do 2010 r. tylko 3,5% Europejczyków zakażonych HCV otrzymało leczenie przeciwwirusowe, w tym 16% we Francji i < 1% w Polsce (30,31). Koszt leczenia skojarzonego z DAA jest kilkakrotnie wyższy od terapii PegIFNα i RBV. Jednak ekonomiczne estymacje wskazują, że koszty związane z leczeniem powikłań przewlekłego zakażenia HCV, w tym hospitalizacji z powodu dekompensacji funkcji wątroby, przeszczepienia wątroby, czy terapii raka wątrobowokomórkowego, są na tyle wysokie, że stanowią oczywisty argument za refundacją skutecznych terapii przeciwwirusowych. Adres do dr Anna Klinika Chorób Zakaźnych UM w Białymstoku, ul. Żurawia e-mail: [email protected] i 14, korespondencji: Parfieniuk-Kowerda Hepatologii 15–540 Białystok Piśmiennictwo: 1. Choo Q.L., Kuo G., Weiner A.J. i wsp.: Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science 1989, 244: 359–362. 2. Kuo G., Choo Q.L., Alter H.J. i wsp.: An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science 1989, 244: 362–364. 3. Cornberg M., Razavi H.A., Alberti A. i wsp.: A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel. Liver Int 2011, 31 Suppl 2: 30–60. 4. Negro F., Alberti A.: The global health burden of hepatitis C virus infection. Liver Int 2011, 31 Suppl 2: 1–3. 5. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011, 55: 245–264. 6. Zeuzem S.: Interferon-based therapy for chronic hepatitis C: current and future perspectives. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008, 5: 610–622. 7. Hill A.M., Saleem J., Heath K. i wsp.: Effects of sustained virological response (SVR) on the risk of liver transplant, hepatocellular carcinoma, death and re-infection: metaanalysis of 129 studies in 23309 patients with hepatitis C infection. Hepatology 2014, 60 (S1): 218A–219A. 8. Hezode C., Fontaine H., Dorival C. i wsp.: Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) - NCT01514890. J Hepatol 2013, 59: 434–441. 9. Maasoumy B., Port K., Markova A.A. i wsp.: Eligibility and safety of triple therapy for hepatitis C: lessons learned from the first experience in a real world setting. PLoS One 2013, 8: e55285. 10. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014, 60: 392–420. 11. Lawitz E., Sulkowski M.S., Ghalib R. i wsp.: Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in nonresponders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014, 384: 1756–1765. 12. Jensen D., O’Leary J.G., Pockros P.J. i wsp.: Safety and efficiacy of sofosbuvircontaining regimens for hepatitis C: real-world experience in a diverse, longitudinal observational cohort. Hepatology 2014, 60 (S1): 219A. 13. Dieterich D.T., Bacon B.R., Flamm S.L. i wsp.: Evaluation of sofosbuvir and simeprevir-based regimens in the TRIO network: academic and community treatment of a real-world, heterogenous population. Hepatology 2014, 60 (S1): 220A. 14. Lawitz E., Mangia A., Wyles D. i wsp.: Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013, 368: 1878–1887. 15. Kowdley K.V., Lawitz E., Crespo I. i wsp.: Sofosbuvir with pegylated interferon alfa2a and ribavirin for treatment-naive patients with hepatitis C genotype-1 infection (ATOMIC): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet 2013, 381: 2100–2107. 16. Zeuzem S., Dusheiko G.M,. Salupere R. i wsp.: Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med 2014, 370: 1993–2001. 17. Gane E.J., Stedman C.A., Hyland R.H. i wsp.: Once daily sofosbuvir/ledipasvir fixeddose combination with and without ribavirin: data from ELECTRON trials. Hepatology 2013, 58 (S1): 243A. 18. Gane E.J., Hyland R.H., An D. i wsp.: Sofosbuvir/ledipasvir fixed-dose combination is safe and effective in diffcicult to treat populations including genotype-3 patients, decompensated genotype-1 patients, and genotype-1 patients with prior sofosbuvir treatment experience. J Hepatol 2014, 60 (S1):S3–S4. 19. Everson G., Dusheiko G.M., Coakley E. i wsp.: Integrated efficacy anaylsis of four phase 3 studies in HCV genotype 1a-infected patients treated with ABT450/r/ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin. Hepatology 2014, 60 (S1): 239A–240A. 20. Hezode C., Hirschfield G.M., Ghesquiere W. i wsp. Daclatasvir, an NS5A replication complex inhibitor, combined with peginterferon alfa-2a and ribavirin in treatmentnaive HCV-genotype 1 or 4 subjects, phase 2b COMMAND-1 SVR12 results. Hepatology 2012, 56 (S1): 553A–554A. 21. Sulkowski M.S., Gardiner D.F., Rodriguez-Torres M. i wsp.: Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014, 370: 211–221. 22. Manns M., Pol S., Jacobson I.M. i wsp.: All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet 2014. 23. Kumada H., Suzuki Y., Ikeda K. i wsp.: Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1b infection. Hepatology 2014, 59: 2083–2091. 24. Poordad F., Sievert W., Mollison L. i wsp.: All-oral, fixed dose combination therapy with daclatasvir/asunaprevir/BMS-791325 for non-cirrhotic patients with chronic HCV genotype 1 infection: UNITY-1 Phase 3 SVR12 results. Hepatology 2014, 60(S1): A LB-7. 25. Afdhal N., Reddy K.R., Nelson D.R. i wsp.: Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014, 370: 1483–1493. 26. Afdhal N., Zeuzem S., Kwo P. i wsp.: Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014, 370: 1889–1898. 27. Kowdley K.V., Gordon S.C., Reddy K.R. i wsp.: Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014, 370: 1879–1888. 28. Flisiak R., Jaroszewicz J., Flisiak I. i wsp.: Update on alisporivir in treatment of viral hepatitis C. Expert Opin Investig Drugs 2012, 21:375–382. 29. Flisiak R., Jaroszewicz J., Parfieniuk-Kowerda A.: Emerging treatments for hepatitis C. Expert Opin Emerg Drugs 2013, 18: 461–475. 30. Volk M.L.: Antiviral therapy for hepatitis C: why are so few patients being treated? J Antimicrob Chemother, 65: 1327–1329. 31. Razavi H.A., Estes C. Pasini K. i wsp.: HCV treatment rate in select European countries in 2004-2010. J Hepatol 2013, 58 (S1): S22–S23.
