Angiogeneza – Część I. Mechanizm powstawania nowych naczyń
advertisement
Zielonka T.M. Angiogeneza Czêæ I. Mechanizm powstawania nowych naczyñ krwiononych Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(4), 169-174 169 Angiogeneza Czêæ I. Mechanizm powstawania nowych naczyñ krwiononych Angiogenesis Part I. Mechanism of neovascularization TADEUSZ M. ZIELONKA Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych, Pneumonologii i Alergologii Akademii Medycznej w Warszawie, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa Angiogeneza to proces nowotworzenia naczyñ krwiononych na bazie ju¿ istniej¹cych. W okresie pozap³odowym rzadko tworz¹ siê nowe naczynia w stanach fizjologicznych. Czêsto jednak dochodzi do proliferacji naczyñ krwiononych w stanach patologicznych. Angiogeneza ma szczególnie du¿e znaczenie w procesach nowotworowych oraz zapalnych. Neowaskularyzacja jest g³ówn¹ odpowiedzi¹ naczyniow¹ na niedotlenienie i zapalenie. Proces ten jest wieloetapowy. Rozpoczyna siê od pobudzenia komórek ródb³onka i degradacji b³ony podstawnej oraz macierzy pozakomórkowej, nastêpnie dochodzi do proliferacji ródb³onka z utworzeniem nowego naczynia, które z czasem otoczone zostaje b³on¹ podstawn¹, miêniówk¹ i przydank¹. Nowotworzenie naczyñ krwiononych zale¿y od wielu czynników, ale szczególnie wa¿ny jest VEGF, bFGF oraz metaloproteazy i integryny. Angiogeneza zale¿y równie¿ od udzia³u wielu komórek, czynników hormonalnych, genetycznych itp. Jednak, pomimo du¿ego postêpu wiedzy, patomechanizm tego procesu nadal nie jest w pe³ni wyjaniony. Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(4), 169-174 Angiogenesis is a process characterized by the sprouting of new blood vessels from pre-existing ones. Rarely new vessels are sprouted, in physiological condition, during the postnatal period. However in pathology, proliferation of blood vessels occurs frequently. Angiogenesis is a fundamental process with respect to, in particular, cancer, ischemic diseases and chronic inflammation. Neovascularization is principal vascular response to hypoxia and inflammation. It is a multi-stage process. Angiogenesis begins with stimulation of endothelial cell and degrading extracellular matrix and the basement membrane, following by endothelium proliferation with capillary formation, to be, with time, surrounded with basement membrane, smooth muscle and pericytes. The process depends upon a number of factors including, in particular, VEGF, bFGF, metalloproteinases, integrins etc. It also depends on a large number of cells involved as well as on hormonal and genetic factors. In spite of significant progress in medical sciences, patomechanism of angiogenesis remains unclear. Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(4), 169-174 S³owa kluczowe: angiogeneza, patogeneza, immunologia, VEGF, bFGF Key words: angiogenesis, pathogenesis, immunology, VEGF, bFGF Angiogenez¹ nazywamy tworzenie nowych naczyñ w³osowatych na bazie istniej¹cych naczyñ krwiononych [1]. W okresie p³odowym bardzo istotn¹ rolê w organogenezie odgrywa inny proces zwany waskulogenez¹, który polega na powstawaniu naczyñ krwiononych poprzez ró¿nicowanie i proliferacjê komórek ródb³onka de novo w oparciu o komórki macierzyste (angioblasty) [2]. Znacznie wiêksze znaczenie ma angiogeneza u osób doros³ych, gdy¿ w okresie pozap³odowym w stanach fizjologicznych nie dochodzi do waskulogenezy. Szczególnie uprzywilejowanym miejscem dla angiogenezy jest uk³ad rozrodczy dojrza³ych kobiet. Angiogeneza jest czêci¹ regeneracji naczyñ luzówki macicy w cyklu menstruacyjnym a procesowi temu nie towarzyszy tworzenie blizn. W trakcie cyklu miesiêcznego dochodzi do znacznego wzrostu i redukcji sieci naczyniowej. Natomiast w jajniku obserwuje siê neowaskularyzacjê pêcherzyków i cia³ka ¿ó³tego [4]. Nowotworzenie naczyñ krwiononych jest tak¿e niezbêdne dla implantacji zarodka do b³ony luzowej macicy i utworzenia ³o¿yska [5]. Fizjologiczn¹ angiogenezê obserwuje siê równie¿ w krezce jelita [6]. Proces nowotworzenia naczyñ Fizjologiczne znaczenie angiogenezy Angiogeneza odgrywa wa¿n¹ rolê w rozwoju zarodka. Dla powstania wszystkich narz¹dów konieczne jest utworzenie naczyñ krwiononych. Dlatego u krêgowców uk³ad kr¹¿enia rozwija siê jako pierwszy [3]. W okresie embrionalnym naczynia krwionone powstaj¹ zarówno drog¹ waskulogenezy jak i angiogenezy [2,3]. Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(4), 169-174 170 krwiononych odgrywa wa¿n¹ rolê w powstawaniu ziarniny podczas naturalnego gojenia siê ran [7]. Odpowiednie unaczynienie uszkodzonego miejsca umo¿liwia ograniczenie strefy martwicy i rozpoczêcie procesów naprawczych [8]. Upoledzenie procesu angiogenezy zaburza gojenie siê ran. by naczyñ, przerostu miêniówki naczyñ krwiononych i nadcinienia p³ucnego [16]. Niedotlenienie jest silnym bodcem dla angiogenezy w chorobie niedokrwiennej serca, w mia¿d¿ycy naczyñ krwiononych z obwodowym upoledzeniem unaczynienia, udarze, niedokrwieniu koñczyn dolnych i w odle¿ynach [17,18]. Angiogeneza w stanach chorobowych Rola naczyñ krwiononych Z pewnoci¹ najwa¿niejsz¹ rolê odgrywa nowotworzenie naczyñ krwiononych w procesach rozrostowych. Uwa¿a siê, ¿e wzrost guza nie jest mo¿liwy bez angiogenezy [9]. Proces nowotworzenia naczyñ rozpoczyna siê gdy guz ma zaledwie kilkadziesi¹t komórek, a nowe naczynie powstaje gdy sk³ada siê z kilkuset komórek [10]. W chorobie nowotworowej nowe naczynia mog¹ powstawaæ nie tylko w wyniku angiogenezy lecz równie¿ waskulogenezy [11]. Angiogenezê obserwowano tak¿e w wielu nienowotworowych chorobach. G³ówne przyczyny nowotworzenia naczyñ krwiononych to niedotlenienie i zapalenie [12]. Neowaskularyzacja jest czêci¹ obrazu patologicznego przewlek³ych zapaleñ np. astmy, reumatycznego zapalenia stawów, ³uszczycy, przewlek³ych zapaleñ przewodu pokarmowego takich jak choroba Crohna i wrzodziej¹ce zapalenie jelita grubego [13]. Podkrela siê, ¿e angiogeneza jest najczêstsz¹ przyczyn¹ lepoty w wyniku przewlek³ych zmian zapalnych siatkówki i rogówki (retinopatia cukrzycowa, zwyrodnienie plamki zwi¹zane z wiekiem) [14]. Wiadomo równie¿, ¿e angiogeneza jest cile zwi¹zana z rozwojem tkanki t³uszczowej i bierze udzia³ w powstawaniu oty³oci [15]. Proces ten odgrywa tak¿e istotn¹ rolê w patogenezie endometriozy. Hipoksja nie tylko pobudza angiogenezê, ale odpowiedzialna jest za przebudowê (remodeling) tkanek w takich chorobach jak astma i przewlek³a obturacyjna choroba p³uc, w których mo¿e dochodziæ do zmniejszenia licz- Naczynia krwionone to nie tylko rurki transportuj¹ce krew, ale wa¿ny narz¹d odgrywaj¹cy istotn¹ rolê w utrzymaniu integralnoci ca³ego organizmu. Jego wielkoæ siêga 900 m2 . Szczególnie wa¿ne znaczenie w tym uk³adzie maj¹ komórki ródb³onka naczyñ, które maj¹ bezporedni kontakt z b³on¹ podstawn¹, komórkami miêni g³adkich i przydanki, z fibroblastami i z macierz¹ pozakomórkow¹ [19]. ródb³onek reguluje ekspresjê czynników pro- i antykoagulacyjnych oraz tworzy pó³przepuszczaln¹ barierê dla bia³ek i peptydów pomiêdzy krwi¹ a otaczaj¹cymi tkankami [20]. Wp³ywa on na ekspresjê cz¹stek przylegania, u³atwiaj¹c przyleganie leukocytów i ich migracjê z krwi do tkanek. Komórki ródb³onka s¹ odpowiedzialne za przebudowê i nowotworzenie naczyñ krwiononych. mezenchymalna II etap FGFR Angiopoetyna 1 III etap FGF VEGFR Dziêki licznym pracom prowadzonym zarówno in vitro jak i in vivo uda³o siê ustaliæ w jaki sposób przebiega tworzenie nowych naczyñ i jakie czynniki bior¹ udzia³ w tym procesie. Wyró¿niono 5 kolejnych etapów angiogenezy: - zwiotczenie ciany naczynia i pobudzenie komórek ródb³onka, - degradacja b³ony podstawnej i macierzy pozakomórkowej, - migracja i proliferacja komórek ródb³onka, - wytworzenie rurkowatych struktur nowego naczynia, - otoczenie nowopowsta³ych naczyñ przez komórki mezenchymalne. komórka I etap VEGF Etapy angiogenezy Tie-2 IV etap MMP V etap Integryny αβ I etap. Pobudzenie angiogenezy przez proangiogenne czynniki (VEGF i FGF), które wi¹¿¹ siê z receptorami (VEGFR i FGFR) II etap. Pobudzenie enzymów proteolitycznych (MMP), które rozk³adaj¹ b³onê podstawn¹ i macierz pozakomórkow¹ umo¿liwiaj¹c migracjê komórek ródb³onka III etap. Integryny αβ u³atwiaj¹ adhezjê i migracjê komórek ródb³onka IV etap. Proliferacja komórek ródb³onka z wytworzeniem rurkowatych struktur nowego naczynia krwiononego PDGFR komórki ródb³onka PDGF-BB komórki przydanki b³ona podstawna Ryc. 1. Schemat angiogenezy V etap. Dojrzewanie komórek ródb³onka, stabilizacja naczynia z powstaniem b³ony podstawnej przy udziale angiopoetyny-1 uwalnianej przez komórki mezenchymalne i wi¹¿¹cej siê z receptorem Tie-2 oraz rekrutacja komórek przydanki pod wp³ywem PDGF-BB uwalnianego przez komórki ródb³onka wi¹zanego z odpowiednim receptorem PDGFR Zielonka T.M. Angiogeneza Czêæ I. Mechanizm powstawania nowych naczyñ krwiononych Czynniki inicjuj¹ce angiogenezê W odpowiedzi na niedotlenienie lub niedokrwienie pod wp³ywem uwalnianych cytokin dochodzi do zapocz¹tkowania nowotworzenia naczyñ. Wstêpnym sygna³em dla komórek ródb³onka powoduj¹cym uruchomienie kaskady angiogennej jest zwiotczenie naczyñ krwiononych np. pod wp³ywem tlenku azotu [21]. Zarówno w stanach fizjologicznych jak i patologicznych wa¿nym elementem w zapocz¹tkowaniu angiogenezy jest pobudzenie komórek ródb³onka. W pierwszym etapie dochodzi do zmian morfologicznych tych komórek, które powoduj¹ zmniejszenie ich przylegania i czyni¹ je bardziej wra¿liwymi na mitogeny [12]. 171 18 kDa wi¹¿e siê z komórkami ródb³onka pobudzaj¹c receptor dla bFGF, a to powoduje wzrost ich mobilnoci i proliferacji. Natomiast cz¹steczka 22-24 kDa bFGF mo¿e wp³ywaæ na proliferacje komórek ródb³onka po translokacji do j¹der komórek ródb³onka poprzez pobudzenie transkrypcji rDNA [33]. Angiogeneza jest bardzo czu³a na niewielkie zmiany takich czynników jak VEGF i bFGF. Proliferacja komórek ródb³onka Wa¿n¹ rolê w procesie angiogenezy odgrywaj¹ tak¿e integryny. Tworzenie nowych naczyñ nie zale¿y tylko od dzia³ania czynników wzrostu i ich receptorów, lecz tak¿e od wp³ywu bia³ek pozakomórkowych na receptory komórkowe a to mo¿liwe jest dziêki integrynom [34]. Za Czynnik wzrostu ródb³onka naczyñ (vascular endo- ich porednictwem odbywa siê proces przylegania kothelial growth factor - VEGF) mórek, który niezbêdny jest dla nowotworzenia naczyñ G³ówn¹ cytokin¹ zapocz¹tkowuj¹c¹ angiogenezê jest krwiononych. Integryny wp³ywaj¹ na ró¿nicowanie, proliferacjê, migracjê i prze¿ycie komórek ródb³onka [35]. odkryty w 1983r. przez Dvoraka czynnik wzrostu ródβ dochodzi do przylegab³onka naczyñ [22,23]. Powoduje on wzrost przepusz- Za porednictwem integryn αv 3 nia komórek do fibrynogenu, lamininy, kolagenu, witroczalnoci naczyñ i poszerzenie naczyñ krwiononych stynektyny lub czynnika Willebranda [36]. Stwierdzono muluj¹c produkcjê tlenku azotu przez pobudzony ródistnienie dwóch dróg przebiegu angiogenezy z udzia³em b³onek naczyñ [24]. Pierwotnie VEGF by³ nazwany czynró¿nych αβ integryn. Ustalono, ¿e bFGF i czynnik marnikiem przepuszczalnoci naczyñ [23]. Pobudza on taktwicy guza alfa (tumor necrosis factor TNFα) indu¿e enzymy proteolityczne oraz ekspresjê receptorów wa¿kuj¹ angiogenezê zale¿n¹ αvβ 3, natomiast VEGF i przenych dla powstawania nacieków komórkowych i przebukszta³caj¹cy czynnik wzrostu β (transforming growth dowy naczyñ krwiononych wykazuj¹c zdolnoæ ochrofactor TGF-β) zapocz¹tkowuj¹ angiogenezê zale¿n¹ ny komórek ródb³onka przed apoptoz¹ [25,26]. Pod od αvβ5 [37]. wp³ywem niedotlenienia dochodzi do wzmo¿onej produkNa komórki ródb³onka dzia³aj¹ tak¿e sk³adniki macji VEGF przez komórki guza, makrofagi i inne komórki cierzy pozakomórkowej reguluj¹c ich czynnoæ i zmieuk³adu odpornociowego) [22,27]. Wykazano, ¿e pod niaj¹c ich strukturê. Wa¿n¹ rolê przypisuje siê trombowp³ywem czynnika indukowanego niedotlenieniem (hyspondynie, której rozpuszczalna forma hamuje proliferapoxia-inducible factor HIF) dochodzi do transkrypcji cjê komórek ródb³onka, podczas gdy forma zwi¹zana genu dla VEGF [28]. wiadczy to o wczesnym w³¹czeprzez macierz pobudza proliferacjê tych komórek [38]. niu siê VEGF w proces angiogenezy [29]. Równoczenie trombospondyna wi¹¿¹c siê i aktywuj¹c Rozk³ad b³ony podstawnej i macierzy pozakomórkowej TGF-β oraz pobudzaj¹c enzymy proteolityczne mo¿e wp³ywaæ na wzrost, migracjê i ró¿nicowanie komórek Zapocz¹tkowanie angiogenezy nie jest zale¿ne tylko ródb³onka [38]. Drugim bia³kiem macierzy pozakomórod produkcji VEGF [30]. Istotn¹ barierê dla inwazji ko- kowej wp³ywaj¹cym na komórki ródb³onka naczyñ jest mórek ródb³onka stanowi macierz pozakomórkowa i usu- laminina. Pobudza ona wydzielanie enzymów proteoliniêcie tej przeszkody mo¿liwe jest dziêki aktywnoci tycznych, wchodzi w interakcje z innymi sk³adnikami metaloproteinaz [31]. Enzymy te powoduj¹ tak¿e rozk³ad macierzy pozakomórkowej i nasila proliferacjê komórek b³ony podstawnej, co jest niezbêdne dla penetracji ko- ródb³onka [39]. mórek ródb³onka do nowych miejsc i tworzenia nowych naczyñ. Kolejnym etapem angiogenezy po roz³o¿eniu Dojrzewanie nowopowsta³ych naczyñ krwiononych b³ony podstawnej i macierzy pozakomórkowej jest miKolejny etap angiogenezy to dojrzewanie nowopowgracja komórek ródb³onka i ich proliferacja. Proces ten sta³ych naczyñ. Dla stworzenia stabilnego uk³adu naczyñ rozpoczyna uaktywnienie plazminogenu w plazminê, któw³osowatych konieczna jest interakcja komórek ródb³onra rozk³ada fibronektynê, lamininê itp. Plazmina mobilika z macierz¹ pozakomórkow¹ i komórkami mezenchyzuje z macierzy pozakomórkowej czynnik wzrostu fibromy. Do powstania pe³nowartociowego ma³ego naczynia blastów 2 (fibroblast growth factor 2 FGF-2 zwany tak¿e basic fibroblast growth factor bFGF) [20]. Czynniki krwiononego niezbêdne jest, aby wytworzone przez prowzrostu fibroblastów wywieraj¹ bezporednie dzia³anie liferuj¹ce komórki ródb³onka rurkowate struktury otoproangiogenne. bFGF sk³ada siê z 2 cz¹steczek (18-kDa czone zosta³y warstw¹ komórek przydanki. W wiêkszych i 22-24 kDa) [32]. W przebiegu angiogenezy cz¹steczka naczyniach krwiononych ródb³onek otoczony jest 172 Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(4), 169-174 warstw¹ miêni g³adkich i przydank¹. W procesie tym bierze udzia³ p³ytkowy czynnik wzrostu (platelet derived growth factor PDGF), który jest mitogenem i czynnikiem przyci¹gaj¹cym komórki mezenchymalne [40]. W nastêpnym etapie dochodzi do ró¿nicowania komórek prekursorowych w komórki przydanki i miênie g³adkie. Zmiany w miofibroblastach i w komórkach przydanki niezbêdne do stworzenia dojrza³ych naczyñ s¹ indukowane przez TGF-β i FGF-1 [41,42]. W pónej fazie angiogenezy g³ówn¹ rolê odgrywaj¹ angiopoetyny i receptory kinazy tyrozyny (Tie1 i Tie2). S¹ one niezbêdne do po³¹czenia komórek ródb³onka z otaczaj¹cymi je komórkami mezenchymalnymi i stworzenia stabilnych interakcji komórkowych i biochemicznych [43]. Receptor Tie1 uczestniczy w ró¿nicowaniu komórek ródb³onka i utrzymaniu integralnoci naczynia krwiononego, natomiast receptor Tie2 jest wa¿ny w tworzeniu sieci naczyñ [44,45]. Ekspresja Tie2 jest ograniczona do komórek ródb³onka i jego rola jest podwójna, gdy¿ uczestniczy zarówno w angiogenezie jak i w utrzymaniu integralnoci naczynia [46]. Angiopoetyny 1 i 2 posiadaj¹ odpowiednie ligandy dla Tie2 i za ich porednictwem mog¹ pobudzaæ lub hamowaæ poprzez ten receptor komórki ródb³onka naczyñ krwiononych. Angiopoetyna 1 (Ang 1) jest bia³kiem proangiogennym powoduj¹cym dojrzewanie sieci naczyniowej. Natomiast Ang 2 czyni komórki ródb³onka wra¿liwymi na czynniki angiogenne a poprzez utratê komórek miêni g³adkich i przydanki prowadzi do destabilizacji naczynia [43,47]. Ang1 jest rozpowszechniona, podczas gdy Ang2 jest znajdowana tylko lokalnie przy remodelingu naczyñ [48]. Nieprawid³owa budowa naczyñ krwiononych lub ich zniekszta³cenia mog¹ byæ spowodowane mutacj¹ genów odpowiedzialnych za wspó³dzia³anie komórek ródb³onka z komórkami miêni g³adkich. Zaburzona sygnalizacja receptorów Tie2 wi¹¿e siê ze zmniejszeniem liczby komórek miêni g³adkich w naczyniach, a defekt sygnalizacji TGFβ1 powoduje uszkodzenie stabilizacji naczyniowej, który predysponuje do têtniczo-¿ylnych wad wrodzonych u osób z dziedzicznymi krwotocznymi teleangiektazjami [49]. Udzia³ innych czynników w angiogenezie Komórki uk³adu immunologicznego takie jak monocyty/makrofagi, limfocyty i mastocyty mog¹ wp³ywaæ na równowagê pomiêdzy pro i antyangiogenymi czynnikami [50,51]. W modelu in vitro wykazano, ¿e limfocyty T poprzez interakcjê receptora CD40 z odpowiednim ligandem komórek ródb³onka mog¹ aktywowaæ ekspresjê metaloproteinaz co nasila tworzenie nowych naczyñ krwiononych [52]. Obok VEGF, aFGF i bFGF do proangiogennych czynników zalicza siê wiele innych cytokin takich jak: TGFα i TGFβ, czynnik pobudzaj¹cy kolonizacjê makrofagów i granulocytów (GM-CSF), czynnik wzrostu nab³onka (epithelial growth factor EGF), interleukina 1 (IL-1), czynnik aktywuj¹cy p³ytki (platelet activating factor PAF), IL-8 i substancja P [53,54,55]. Czynniki te mog¹ dzia³aæ bezporednio na komórki ródb³onka lub porednio aktywuj¹c otaczaj¹ce komórki do produkcji innych czynników proangiogennych a tak¿e mog¹ wp³ywaæ na receptory lub ich aktywnoæ [54,55,56]. W procesie tym mog¹ uczestniczyæ równie¿ hormony. Zaobserwowano, ¿e niedobór hormonów p³ciowych przyczynia siê do rozwoju angiogenezy nowotworowej uk³adu rodnego [57]. W przypadku angiogenezy nowotworowej podkrela siê tak¿e znaczenia czynników genetycznych [58]. Wykazano, ¿e wiele onkogenów pobudza ekspresjê czynników proangiogennych takich jak TGFα, TGFβ, VEGF. Onkogeny mog¹ tak¿e uczestniczyæ w angiogenezie porednio wp³ywaj¹c na komórki ródb³onka i aktywacjê enzymów rozk³adaj¹cych macierz pozakomórkow¹ [53,58]. Podsumowanie Angiogeneza to wa¿ny proces, stwierdzany w wielu stanach fizjologicznych i patologicznych, szczególnie nowotworowych, niedokrwiennych i zapalnych. W ostatnim czasie dokona³ siê znacz¹cy postêp w wyjanieniu mechanizmów tworzenia nowych naczyñ. Poznano ju¿ kolejne etapy neowaskularyzacji oraz zidentyfikowano komórki, ich mediatory i inne czynniki moduluj¹ce ten proces. Wród nich najwa¿niejsze s¹ komórki ródb³onka oraz g³ówne czynniki proangiogenne VEGF i bFGF. W angiogenezie podkrela siê równie¿ wa¿n¹ rolê enzymów rozk³adaj¹cych b³onê podstawn¹ i macierz pozakomórkow¹ oraz znaczenie integryn dla proliferacji ródb³onka. Natomiast dla ostatecznego ukszta³towania naczynia niezbêdne jest dzia³anie angiopoetyn i receptorów kinazy tyrozyny. Konieczne s¹ jednak dalsze prace wyjaniaj¹ce mechanizm angiogenezy, gdy¿ modulacja procesu nowotworzenia naczyñ mo¿e byæ wykorzystana w leczeniu wielu chorób. Zielonka T.M. Angiogeneza Czêæ I. Mechanizm powstawania nowych naczyñ krwiononych 173 Pimiennictwo 1. Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature 1997; 386: 671-674. 2. Risau W, Flamme I. Vasculogenesis. Ann Rev Cell Dev Biol 1995; 11: 73-91. 3. Breier G. Angiogenesis in embryonic development a review. Placenta 2000; 21 (Suppl.14): S11-S15. 4. Hazzard TM, Stouffer RL. Angiogenesis in ovarian follicular and luteal development. Baillieres Clin Obstet Gynecol 2000; 14: 883-900. 5. Smith S. Angiogenesis and implantation. Hum Reprod 2000; 15(Suppl.6): 59-66. 6. Hansen-Smith FM, Morris L. Patterns of physiological angiogenesis in adult mesentery. w: Angiogenesis: Models, Modulators, and Clinical Applications. (wyd.) ME Maragoudakis Plenum Press, NY 1998; 75-84. 7. Witte MB, Barbul A. General principles of wound healing. Surg Clin North Am 1997; 77: 509-528. 8. Lingen M. Role of leukocytes and endothelial cells in the development of angiogenesis in inflammation and wound healing. Arch Pathol Lab Med 2001; 125: 67-71. 9. Folkman J. Addressing tumor blood vessels. Nature Biotechn 1997; 15: 510-511. 10. Holash J, Wiegand SJ, Yancopoulos GD. New model of tumor angiogenesis: dynamic balance between vessel regression and growth mediated by angiopoietins and VEGF. Oncogenes 1999; 18: 5356-5362. 11. Nacov E. Tumor angiogenesis formation of vessels de novo at germ cell tumors. Cancer 1990; 66: 916-922. 12. Folkman J. Angiogenesis and angiogenesis inhibition. EXS 1997; 79: 1-8. 13. Carmeliet P, Jain RK. Angiogenesis in cancer and other diseases. Nature 2000; 407: 249-257. 14. Limb GA, Hickman-Casey J, Hollifield RD, Chignell AH. Vascular adhesion molecules in vitreous from eyes with proliferative diabetic retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40: 2453-2457. 15. Bouloumié A, Drexler H, Lafontan M, Busse R. Leptin, the product of Ob gene, promotes angiogenesis. Circ Res 1998; 83: 1059-1066. 16. Rabinovitch M. Pulmonary hypertension: patophysiology as a basis for clinical decision making. J Heart Lung Transpl 1999; 18: 1041-1053. 17. Banai S, Shweiki D, Pinson A i wsp. Upregulation of vascular endothelial growth factor expression induced by myocardial ischemia: implications for coronary angiogenesis. Cardiovasc Res 1994; 28: 1176-1179. 18. Manoonkitiwongsa PS, Jackson-Friedman C, McMillan PJ i wsp. Angiogenesis after stroke is correlated with increased numbers of macrophages: the clean-up hypothesis. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21: 1223-1231. 19. Rajotte D, Arap W, Hagedron M, Koivunen E, Pasqualini R, Ruoslahti E. Molecular heterogeneity of the vascular endothelium revealed by in vivo phage display. J Clin Invest 1998; 102; 430-437. 20. Browder T, Folkman J, Pirie-Shephard S. The hemostatic system as a regulator of angiogenesis. J Biol Chem 2000; 275: 1521-1524. 21. Näslund I, Norrby K. NO and de novo mammalian angiogenesis: further evidence that NO inhibits bFGF-induced angiogenesis while not influencing VEGF165- induced angiogenesis. APMIS 2000; 108: 29-37. 22. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of angiogenesis. Kidney Int 1999; 56: 794-814. 23. Senger DR, Galli SJ, Dvorak AM i wsp. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. Science (Wash DC) 1983; 219: 983-985. 24. Ziche M, Morbidelli L, Choudhuri R i wsp. Nitric oxide synthase lies downstream from vascular endothelial growth factor-induced but not basic fibroblast growth factor-induced angiogenesis. J Clin Invest 1997; 99: 2625-2634. 25. Ferrara N, Keyt B. Vascular endothelial growth factor: Basic biology and clinical implication. EXS 1997; 79: 209-232. 26. Gupta K, Kshirsagar S, Li W i wsp. VEGF prevents apoptosis of human microvascular endothelial cells via opposing effects on MAPK/ERK and SAPK/JNK signaling. Exp Cell Res 1999; 247: 495-504. 27. Brown L, Detmar M, Claffey K i wsp. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: A multifunctional angiogenic cytokine. EXS 1997; 79: 33-69. 28. Forsythe JA, Jiang BH, Iyer NV i wsp. Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia-inducible factor 1. Mol Cell Biol 1996; 16: 4604-4613. 29. Carmeliet P. Role of HIF-1a hypoxia-mediated apoptosis, cell proliferation and tumour angiogenesis. Nature 1998; 94: 485-490. 30. Hansen-Algenstaedt N, Fukumura D, Stoll B, Hicklin D, Jain RK. Second wave of angiogenesis during KDR/Flk-1 antibody therapy. Proc Am Assoc Canc Res 1999; 40: 620-620. 31. Hiraoka N, Allen E, Apel I, Gyetko MR, Weiss SJ. Matrix metalloproteinase regulate neovasularization by acting as pericellular fibrinolysins. Cell 1998; 95: 365-377. 32. Gleizes PE Noaillac-Depeyre J, Amalric F, Gas N. Basic fibroblast growth factor (FGF-2) internalization through the heparan sulfate proteoglicans-mediated pathway: An ultrastructural approach. Eur J Cell Biol 1995; 66: 47-59. 33. Klein S, Roghani M, Rifkin DB. Fibroblast growth factors as angiogenesis factors: New insights into their mechanism of action. EXS 1997; 79: 159-192. 34. Eliceiri BP, Cheresh DA. The role of av integrins during angiogenesis: insights into potential mechanisms of action and clinical development. J Clin Invest 1999; 103: 1227-1230. 35. Howe A, Aplin AE, Alaharie SK, Juliano RL. Integrin signaling and cell growth control. Curr Opin Cell Biol 1998; 10: 220-231. 36. Strömblad S, Cheresh DA. Integrins, angiogenesis and vascular cell survival. Chem Biol 1996; 3: 8818-85. 37. Friedlander M, Brooks PC, Shaffer RW, Kincaid CM, Varner JA, Cheresh DA. Definition of two angiogenic pathways by distinct Alpha v integrins. Science (Wash DC) 1995; 270: 1500-1502. 38. diPietro LA. Thrombospondin as a regulator of agiogenesis. EXS 1997; 79: 295-314. 39. Grant DS, Kleinman HK. Regulation of capillary formation by laminin and other components of the extracellular matrix. EXS 1997; 79: 317-333. 40. Sato TN, Beitz JG, Kato J i wsp. Platelet-derived growth factor indirectly stimulates angiogenesis in vitro. Am J Pathol 1993; 142: 1119-1130. 41. Hirschi KK, DAmore PA. Control of angiogenesis by the pericyte: Molecular mechanisms and significance. EXS 1997; 79: 419-428. 42. Kanda S, Landgren E, Ljungstrom M, Claesson Welsh L. Fibroblast growth factor receptor 1-induced differentiation of endothelial cell line established from TsA large T transgenic mice. Cell Growth Differ 1996; 7: 383-395. 174 Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(4), 169-174 43. Maisonpierre PC, Suri C, Jones PF i wsp. Angiopoietin-2, a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis. Science (Wash DC) 1997; 277: 55-60. 44. Puri MC, Rossant J, Alitalo K, Bernstein A, Partanen J. The receptor tyrosine kinase TIE is required for integrity and survival of vascular endothelial cells. EMBO J 1995; 14: 5884-5891. 45. Sato TN, Tozawa Y, Deutsch U i wsp. Distinct roles of the receptor tyrosine kinases Tie-1 and Tie2 in blood vessel formation. Nature (Lond) 1995; 376: 70-74. 46. Wong AL, Haroon ZA, Werner S, Dewhirst MW, Greenberg CS, Peters KG. Tie2 expression and phosphorylation in angiogenic and quiescent adult tissues. Circ Res 1997; 81: 567-574. 47. Asahara T, Masuda H, Takahashi T i wsp. Tie2 receptor ligands, angiopoietin-1 and angiopoietin-2 modulate VEGF-induced postnatal neovascularization. Circ Res 1998; 83: 233-240. 48. Korpelainen EI, Alitalo K. Signaling angiogenesis and lymphangiogenesis. Curr Opin Cell Biol 1998; 10: 159-164. 49. Vikkula M, Boon L, Mulliken JB, Olsen BR. Molecular basis of vascular anomalies. Trends Cardiovasc. Med. 1998; 8: 281-292. 50. Blair RJ, Meng H, Marchese MJ i wsp. Human mast cells stimulate vascular tube formation. Tryptase is a novel potent angiogenic factor. J Clin Invest 1997; 99: 2691-2700. 51. Sunderkotter C, Steinbrink K, Henseleit U i wsp. Activated T cells induce expression of E-selectin in vitro and in an antigen dependent manner in vivo. Eur J Immunol 1996; 26: 1571-1579. 52. Mach F, Schonbeck U, Fabunmi RP i wsp. T lymphocytes induce endothelial cell matrix metalloproteinase expression by a CD40Ldependent mechanism Implications for tubule formation. Am J Pathol 1999; 154: 229-238. 53. Bouck N, Stellmach V, Hsu SC. How tumors become angiogenic. Adv Cancer Res 1996; 69: 135-174. 54. Pepper MS, Mandriota SJ, Vassalli J-D, Orci L, Montesano R. Angiogenesis-regulating cytokines: activities and interactions. Curr. Topics Microbiol Immun 1996; 213: 31-67. 55. Yoshida S, Ono M, Shono T i wsp. Involvement of interleukin8, vascular endothelial growth factor, and basic fibroblast growth factor in tumor necrosis α-dependent angiogenesis. Mol Cell Biol 1997; 17: 4015-4023. 56. Giraudo E, Primo L, Audero E i wsp. Tumor necrosis factoralpha regulates expression of vascular endothelial growth factor receptor-2 and of its co-receptor neuropilin-1 in human vascular endothelial cells. J Biol Chem 1998; 273: 22128-22135. 57. Schiffenbauer YS, Abramovitch R, Meir G. Loss of ovarian function promotes angiogenesis in human ovarian carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 13203-13208. 58. Okada F, Rak JW, Croix BS i wsp. Impact of oncogenesis in tumor angiogenesis: Mutant K-Ras up-regulation of vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is necessary, but not sufficient for tumorigenicity of human colorectal carcinoma cells. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 3609-3614.
