Pemetreksed w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca.

Pemetreksed w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca.
Tomasz Kucharczyk1
1.
Pracownia Immunologii i Genetyki; Katedra i Klinika Pneumonologii, Onkologii i Alergologii; Uniwersytet Medyczny w
Lublinie
Wprowadzenie
Rak płuca jest najczęstszym nowotworem złośliwym występującym w Polsce. Odpowiada on
za ponad 20 000 zgonów rocznie, a 86% chorych umiera w ciągu 5 lat od rozpoznania. W samym
województwie lubelskim w 2010 roku zanotowano 1171 przypadków zachorowań (w skali kraju
20832 przypadki) oraz 1123 zgony (22348 w skali całej Polski). Narażenie zawodowe oraz
środowiskowe na substancje karcynogenne (pierwiastki promieniotwórcze, pyły, spaliny, metale
ciężkie) zwiększa ryzyko zapadnięcia na tą chorobę, jednakże główną przyczyną jest palenie tytoniu.
Resekcja chirurgiczna jest podstawową formą leczenia, jednak większość chorych w momencie
diagnozy znajduje się w zaawansowanym stadium raka płuca (IIIB lub IV), które dyskwalifikuje ich
od takiego zabiegu. U chorych w stadium IIIB, którzy nie mogą przejść radykalnej radioterapii oraz
chorych w stadium IV niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) zalecane jest stosowanie
paliatywnej chemioterapii. Stosowane są schematy złożone z pochodnych platyny (cisplatyny lub
karboplatyny) oraz leków trzeciej generacji takich jak gemcytabina, winorelbina lub pemetreksed.
Schematy te wykazują podobną skuteczność (1).
Mechanizm działania pemetreksedu
Pemetreksed to lek cytotoksyczny, antymetabolit kwasu foliowego, który do komórki dostaje
się przy pomocy zredukowanego transportera folanów oraz układu białek błonowych wiążących kwas
foliowy. We wnętrzu komórki lek ten ulega procesowi poliglutaminacji, który zachodzi znacznie
efektywniej w komórkach nowotworowych. Dzięki temu zachowana jest selektywność działania
pemetreksedu na komórki guza.
Pemetreksed hamuje działanie trzech enzymów związanych z syntezą nukleotydów
purynowych i pirymidynowych: syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i
formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT) (2).
Pemetreksed w I linii leczenia NDRP
Dwa badania II fazy z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii wykazały odsetek
pozytywnych odpowiedzi na poziomie 16% (3) i 23% (4). W badaniach tych mediana czasu wolnego
od progresji (PFS – ang. progression-free survival) wyniosła odpowiednio 4,4 oraz 3,8 miesiąca, zaś
mediana całkowitego przeżycia (OS – ang. overall survival) odpowiednio 7,2 oraz 9,2 miesiąca.
Odsetek chorych, którzy przeżyli ponad rok od diagnozy wyniósł odpowiednio 32 i 25%. W badaniu
przeprowadzonym przez Gridellego i wsp., porównującym monoterapię pemetreksedem ze schematem
pemetreksed/gemcytabina, wykazano podobną skuteczność obu form leczenia i nieznacznie wyższy
odsetek przeżyć całkowitych dla dwulekowego schematu (5,4 miesiąca), wobec 4,7 miesiąca dla
terapii jedynie pemetreksedem (5).
Należy zaznaczyć, że trzy przytoczone badania przeprowadzone były na grupie osób starszych
(powyżej 70 roku życia), którzy nie kwalifikowali się do leczenia chirurgicznego, jak również do
chemioterapii z udziałem związków platyny. Występowania działań niepożądanych, u ponad 5%
chorych, głównie powikłań hematologicznych takich jak neutropenia, trombocytopenia oraz biegunek,
wymiotów i nudności, można uniknąć stosując premedykację z kwasu foliowego i witaminy B12.
Obecnie jest to standard postępowania w przygotowaniu chorego do podania chemioterapii
zawierającej pemetreksed. Dodatkowo w celu uniknięcia wysypki i innych powikłań związanych z
nadwrażliwością na podawaną chemioterapię, chorym podaje się deksametazon.
Przeprowadzono również dwa badania II fazy dotyczące oceny skuteczności i bezpieczeństwa
dwulekowego schematu pemetreksedu i cisplatyny. Odsetek całkowitych odpowiedzi wyniósł
odpowiednio 39% (6) i 45% (7), a mediana ogólnego przeżycia odpowiednio 10,9 oraz 8,9 miesiąca.
Badania te potwierdziły skuteczność schematu dwulekowego oraz relatywnie niską toksyczność tego
typu leczenia u chorych z zaawansowanym NDRP.
W 2008 roku opublikowano wyniki badania, w którym porównano dwa schematy leczenia
NDRP: pemetreksed/cisplatyna oraz gemcytabina/cisplatyna. Było to badanie obejmujące grupę 1725
chorych, które pokazało podobną skuteczność obu schematów: mediana OS wyniosła w obu
przypadkach 10,3 miesiąca, mediana PFS odpowiednio 4,8 oraz 5,1 miesiąca, a odsetek pozytywnych
odpowiedzi (RR – ang. response rate) odpowiednio 30,6 i 28,2% (8). Badanie to ujawniło różnice w
odpowiedzi na leczenie w zależności od typu histologicznego nowotworu. Dla schematu
pemetreksed/cisplatyna uzyskano znacząco lepsze odpowiedzi w typie gruczołowym i
wielkokomórkowym, natomiast schemat gemcytabina/cisplatyna był bardziej skuteczny w raku
płaskonabłonkowym.
Wyniki te potwierdziły badania zespołu Ceppi i wsp. (9) oraz analiza badań klinicznych III
fazy (10). Wydaje się, że poziom ekspresji syntazy tymidylowej (TS), która jest jednym z celów
pemetreksedu, warunkuje efektywność leczenia. Wyższa ekspresja TS występuje w komórkach raka
płaskonabłonkowego, w wyniku czego leczenie pemetreksedem w tym typie histologicznym nie daje
pożądanych efektów. Użyteczność oceny ekspresji TS jako czynnika prognostycznego w kwalifikacji
do terapii pemetreksedem jest wciąż w fazie badań i nie jest jak dotąd uznana i powszechnie
stosowana. Korzystnymi, klinicznymi czynnikami rokowniczymi w przypadku terapii cisplatyną i
pemetreksedem, tak jak i innymi schematami stosowanymi w leczeniu I linii NDRP, są dobry stan
sprawności (PS=0/1), brak ubytku wagi ciała przed rozpoczęciem leczenia i brak niedokrwistości.
Szereg badań klinicznych określających optymalna dawkę terapeutyczną pemetreksedu
wykazał, że podanie 500 mg/m2 leku wykazuje pożądaną skuteczność wraz z zachowaniem
dopuszczalnych norm toksyczności dla chemioterapii. Wynikiem tych badań było również
stwierdzenie, że optymalna liczba cykli podania pemetreksedu wynosi 4 i nie powinna być
przekraczana za wyjątkiem chorych, u których widoczna jest postępująca odpowiedź.
Pemetreksed w terapii podtrzymującej
Terapia podtrzymująca jest podawana w warunkach osiągnięcia odpowiedzi na pierwszą linię
leczenia, przy zastosowaniu innych leków. Jest ona kontynuowana zazwyczaj do momentu progresji
choroby, bądź wystąpienia niepożądanej toksyczności. Badanie JMEN (11) wykazało, że podanie
pemetreksedu wraz z najlepszym leczeniem objawowym (BSC – ang. best supportive care), po
zakończonej I linii leczenia opartej o związki platyny, znacząco wydłuża PFS oraz OS. Osiągnięta
mediana czasu całkowitego przeżycia równa 15,5 miesiąca była o 5,2 miesiąca wyższa niż u chorych,
którym podawano placebo. Obserwacje z badania potwierdziły również wyższą skuteczność
pemetreksedu w niepłasko nabłonkowych typach nowotworu płuca. Należy jednak zwrócić uwagę na
różnorodność schematów podawanych w drugiej linii leczenia, po zakończeniu terapii podtrzymującej,
które to schematy wpływały na ostateczny czas całkowitego przeżycia.
Pemetreksed w II linii leczenia NDRP
Najważniejszym badaniem klinicznym oceniającym skuteczność pemetreksedu w II linii
leczenia było badanie obejmujące 571 chorych z zaawansowanym NDRP, w którym porównywano
monoterapię pemetreksedem oraz docetakselem (12). Efektywność leczenia była różna w zależności
od typu histologicznego nowotworu w grupie leczonej pemetreksedem. Takiej zależności nie
wykazano natomiast w grupie, która otrzymywała docetaksel. Chorzy z rakiem o histologii
niepłaskonabłonkowej mieli dłuższy czas wolny od progresji i całkowity czas przeżycia, w
porównaniu do chorych o tym samym typie nowotworu leczonych docetakselem. Ważną obserwacją z
opisanego badania była znacząco niższa toksyczność terapii pemetreksedem, w porównaniu z
docetakselem.
Inne badanie przeprowadzone przez Russo i wsp. również wykazało skuteczność monoterapii
pemetreksedem w zaawansowanym NDRP, osiągając medianę czasu wolnego od progresji na
poziomie 3,1 miesiąca (13).
Na podstawie wyników badania Hanna i wsp. w 2004 roku amerykańska Food and Drug
Administration (FDA) wydała pozytywną opinię co do stosowania pemetreksedu w monoterapii, w II
linii leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca. W tym samym roku Komisja Europejska również
dopuściła ten lek do stosowania na rynku europejskim.
Pemetreksed w złośliwym międzybłoniaku opłucnej
W 2004 roku opublikowano wyniki wieloośrodkowego badania III fazy z pojedynczą ślepą
próbą (EMPHACIS), w którym wzięło udział 448 chorych na złośliwego międzybłoniaka opłucnej
(14). Celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa terapii cisplatyną i połączenia
cisplatyny i pemetreksedu w terapii międzybłoniaka opłucnej. Mediana całkowitego przeżycia chorych
leczonych połączeniem obu leków wyniosła 12,1 miesiąca, zaś cisplatyną w monoterapii 9,3 miesiąca.
W związku z obiecującymi wynikami badania w 2004 roku FDA wydała zgodę na stosowanie
pemetreksedu w połączeniu z cisplatyną u chorych z nieoperacyjnym międzybłoniakiem opłucnej.
Jednakże nie wykazano przedłużenia całkowitego czasu przeżycia, a jedynie czasu wolnego od
progresji (15).
Podsumowanie
W chwili obecnej pemetreksed jest uznanym i stosowanym chemioterapeutykiem w NDRP o
histologii niepłaskonabłonkowej oraz złośliwym międzybłoniaku opłucnej (MPM – ang. malignant
pleural mesothelioma). Ostatnio opublikowane polskie zalecenia dotyczące leczenia raka płuca i MPM
polecają stosowanie pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w I linii leczenia NDRP o histologii
niepłaskonabłonkowej, w II linii leczenia w monoterapii oraz w terapii podtrzymującej u wybranych
chorych (1).
W fazie badań naukowych znajdują się różne genetyczne czynniki prognostyczne, które w
przyszłości pozwolą na skuteczną i efektywną kwalifikację do leczenia pemetreksedem. Do głównych
zainteresowań badaczy należy zaliczyć ekspresje syntazy tymidylowej w komórkach nowotworowych,
ale również analizę polimorfizmów w genie tego enzymu, które można oceniać we krwi obwodowej,
co usprawni diagnostykę, ale również oszczędzi chorego przed inwazyjnymi formami pobierania
materiału do badań.
Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Jassem J., Biernat W., Drosik K., i wsp.: Uaktualnione zalecenia dotyczące systemowego leczenia niedrobnokomórkowego raka
płuca i złośliwego międzybłoniaka opłucnej. J. Onc. 2010, 60, 258-270
Hazarika M., White R.M., Johnson J.R., et al.: FDA drug approval summaries: pemetrexed (Alimta®). The Oncologist 2004, 9,
482-488.
Clarke S.J., Abratt R., Goedhals L., et al.: Phase II trial of Pemetrexed disodium (PEMETREXED, LY231514) in chemotherapynaive patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann. Oncol. 2002, 13, 737-741.
Rusthoven J.J., Eisenhauer E., Butts C., et al. for the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group: Multitargeted
antifolate LY231514 as first-line chemotherapy for patients with advanced non-small-cell lung cancer: a phase II study. J. Clin.
Oncol 1999, 17, 1194-1199.
Gridelli C., Kaukel E., Gregorc V., et al.: Single-agent pemetrexed or sequential pemetrexed/gemcitabine as front-line treatment
of advanced non-small cell lung cancer in elderly patients or patients ineligible for platinum-based chemotherapy: a multicenter,
randomized, phase II trial. J. Thorac. Oncol. 2007, 2, 221–9.
Manegold C., Gatzemeier U., von Pawel J., et al. Front-line treatment of advanced non small cell lung cancer with MTA and
cisplatin: a multicenter phase II trial. Ann Oncol. 2000;11:435–440.
Shepherd F.A., Dancey J., Arnold A., et al. Phase II study of pemetrexed disodium, a multitargeted antifolate, and cisplatin as
first-line therapy in patients with advanced NSCLC: a study of the National Cancer Institute of Canada clinical trials group.
Cancer. 2001;92:595–600.
Scagliotti G.V., Parikh P., von Pawel J., et al.: Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus
pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2008, 26, 3543-3551.
Ceppi P., Volante M., Saviozzi S., et al.: Squamous cell carcinoma of the lung compared with other histotypes shows higher
messenger RNA and protein levels for thymidylate synthase. Cancer 2006, 107(7), 1589-1596
Scagliotti G., Hanna N., Fossella F., et al. The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: a review of two
Phase III studies. Oncologist. 2009 Mar;14(3):253-63
Belani C.P., Brodowicz T., Ciuleanu T., et al.: Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo
(Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J. Clin. Oncol. (Meeting
Abstracts) 2009, 27 (18S), CRA8000.
Hanna N., Shepherd F.A., Fossella F.V., et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with nonsmall cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2004, 22, 1589-1597.
Russo F., Bearz A., Pampaloni G.: Pemetrexed single agent chemotherapy in previously treated patients with locally advanced or
metastatic non-small cell lung cancer. BMC Cancer 2008, 8, 216
Vogelzang N.J., Rusthoven J.J., Symanowski J.T., et al.: Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus
cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J. Clin. Oncol. 2003, 15, 21(14), 2636-2644
Jassem J., Ramlau R., Santoro A. et al.: Pemetrexed plus best supportive care versus best supportive care in previously treated
patients with advanced malignant pleural mesothelioma: A randomized phase II trail. J. Clin. Oncol. 2008, 26, 1698-1704