Zespoły paranowotworowe - reumatologia - lukasz_kaczor

Zespoły paranowotworowe.doc
(73 KB) Pobierz
Zespoły paranowotworowe w chorobach reumatycznych
Paraneoplastic syndrom in rheumatic diseases
Streszczenie
Zespoły paranowotworowe są stanami klinicznymi związanymi z nowotworami złośliwymi,
a niebędącymi naciekiem nowotworowym lub przerzutem. Część zespołów
paranowotworowych cechuje się objawami ze strony narządu ruchu.
Summary
Paraneoplastic syndrom is a clinical state related to the malignancy but it is not neoplastic
infiltration or metastasis. Some paraneoplastic syndrome are characterized by
musculoskeletal symptoms.
Słowa kluczowe: nowotwory złośliwe, reumatoidalne zapalenie stawów, układowe
zapalenie naczyń, twardzina układowa.
Key words: malignant neoplasms, rheumatoid arthritis, systemic vasculitis, systemic
sclerosis.
dr med. Anna Kotulska, prof. dr hab. med. Eugeniusz J. Kucharz
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii ŚUM w Katowicach.
Kierownik: prof. dr hab. med. Eugeniusz J. Kucharz
Narząd ruchu może być miejscem rozwoju pierwotnych nowotworów złośliwych i
łagodnych. Nowotwory innych narządów mogą dawać przerzuty do układu kostnostawowego, a w niektórych przypadkach naciekać struktury narządu ruchu przez ciągłość.
Stany te łączą się z objawami i zmianami reumatycznymi i są przedmiotem postępowania
diagnostycznego, często z użyciem badań obrazowych i histopatologicznych. W niektórych
przypadkach objawy ze strony narządu ruchu są pierwszymi oznakami nowotworu. Objawy
reumatyczne mogą być także wywołane działaniem substancji wydzielanych przez komórki
nowotworowe, stosunkowo jeszcze nieliczne i umiejscowione poza narządem ruchu lub też
mogą być wynikiem zaburzeń immunologicznych związanych z rozwojem procesu
nowotworowego (1). Stany te określamy jako zespoły paranowotworowe
(paraneoplazmatyczne).
Zespołami paranowotworowymi nazywamy stany kliniczne niebędące bezpośrednim
następstwem miejscowego naciekania nowotworu lub jego przerzutów, będące zmianami o
charakterze reaktywnym i mogące stanowić pierwszy lub w początkowej fazie nawet
główny objaw rozwijającej się choroby nowotworowej (9). Zespoły paranowotworowe
często na długo wcześniej wyprzedzają pełnoobjawowy rozwój nowotworu. Występują
także w trakcie czynnej klinicznie choroby nowotworowej lub późno, nawet po zakończeniu
leczenia onkologicznego, co może nasuwać przypuszczenia pojawienia się wznowy procesu
nowotworowego. Zespoły paranowotworowe wiążą się najczęściej z określonym typem
nowotworu, który w chwili rozpoznania zespołu paranowotworowego ujawnia się klinicznie
tylko u 5-10% chorych.
Najczęściej występujące niespecyficzne objawy ogólne, takie jak: osłabienie,
niedokrwistość, utrata apetytu, zmniejszenie masy ciała czy gorączka, mogą początkowo
sugerować objawy przewlekłego zakażenia lub rozwijającej się określonej układowej
choroby tkanki łącznej. Wyprzedzanie przez zespoły paraneoplazmatyczne innych objawów
nowotworu złośliwego może pomóc w ustaleniu prawidłowego rozpoznania, ale też
niekiedy utrudniać rozpoznanie potencjalnie wyleczalnego nowotworu złośliwego. Objawy
zespołu paranowotworowego mogą stanowić istotną uciążliwość dla chorego i zmniejszenie
ich nasilenia przyczynia się do znacznej poprawy jakości życia chorego. Zespoły
paranowotworowe w trakcie leczenia stanowią ważny wykładnik klinicznej odpowiedzi na
terapię. Występowanie tych zespołów łączy się niestety z gorszym rokowaniem co do
wyleczenia nowotworu.
Wszystko to sprawia, że znajomość zespołów paranowotworowych przyczynia się do
prawidłowego rozpoznania onkologicznego i leczenia chorego, a także że jest istotna dla
prowadzenia prawidłowej diagnostyki różnicowej w praktyce klinicznej reumatologa.
U chorych na różnego rodzaju nowotwory złośliwe mogą wystąpić objawy ze strony układu
ruchu. Zespoły paranowotworowe w reumatologii dotyczą najczęściej dolegliwości
kostnych, stawowych, mięśniowych, przypominają znane zespoły chorobowe, a także mogą
być przyczyną zmian wskaźników laboratoryjnych, sugerujących występowanie choroby
autoimmunologicznej. Ich obraz kliniczny jest różnorodny, będąc wykładnikiem zajęcia
także skóry, tkanek miękkich okołostawowych i narządów wewnętrznych.
Objawy stawowe
Objawy ze strony stawów to najczęściej bóle, obrzęki, sztywność poranna, czasem
występowanie nadmiaru płynu stawowego, klinicznie łudząco podobne do szybko
rozwijającego się, aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (2, 4). W okolicy stawów
stwierdza się zwiększone ocieplenie, zaczerwienienie skóry, ograniczenie ruchomości i
bolesność przy wykonywaniu ruchu. W standardach diagnostyczno-terapeutycznych w
najczęstszych chorobach reumatycznych opracowanych przez Polskie Towarzystwo
Reumatologiczne zapalenia stawów towarzyszące chorobom nowotworowym zaliczone
zostały do zapaleń odczynowych (16). Obejmują one heterogenną grupę chorób
charakteryzującą się przewlekłym stanem zapalnym w obrębie jednego lub wielu stawów,
niespełniających kryteriów diagnostycznych układowych zapalnych chorób tkanki łącznej,
w szczególności spondyloartropatii seronegatywnych. Wywiad rodzinnej predyspozycji do
występowania chorób nowotworowych, początek zapalenia stawów po 50 roku życia,
zmniejszanie masy ciała, słaba odpowiedź na stosowane niesteroidowe leki przeciwzapalne
czy glikokortykosteroidy, a także brak przerzutów do kości i stawów, niewystępowanie
czynnika reumatoidalnego we krwi i wykluczenie ogniska zapalnego powinny nasuwać
podejrzenie odczynowego charakteru zapalenia stawów w przebiegu rozwijającego się
procesu rozrostowego (11). Zapalenie wielostanowe występuje najczęściej w przebiegu raka
piersi, jelit, płuc, jajnika oraz chorobach limfoproliferacyjnych (4).
Szczególną postacią zespołu paranowotworowego jest osteoartropatia przerostowa. U
chorych występuje triada objawów: pałeczkowatość palców, przewlekłe zapalenie okostnej
kości długich i zapalenie stawów. Choroba rozwija się podstępnie, nie dając w
początkowym okresie wyraźnych dolegliwości. Może być pierwszym objawem
rozwijającego się nowotworu złośliwego, szczególnie płuc lub opłucnej. Uogólniona postać
osteoatropatii przerostowej może wyprzedzać także nowotwory przewodu pokarmowego, w
tym nowotwory wątroby, jelita grubego i tarczycy (21).
Zbliżone do zespołów paranowotworowych, ale istotne z punktu widzenia diagnostyki
różnicowej jest zapalenie stawów towarzyszące amyloidzie spowodowanej odkładaniem
amyloidu zawierającego łańcuchy lekkie (AL-amyloidozie). Rozwija się ona u chorych na
szpiczaka mnogiego (3, 8).
Objawy mięśniowe
Objawy ze strony mięśni to najczęściej osłabienie siły mięśniowej i związane z tym
trudności w wykonywaniu niektórych ruchów, tkliwość i ból mięśni. Choroby mięśni mogą
doprowadzać do zaburzenia połykania, upośledzenia mowy i chrypki, okresowych porażeń i
zajęcia mięśni oddechowych, co z kolei może stanowić zagrożenie życia. Zespoły
paranowotworowe rozwijają się jako zapalenie skórno-mięśniowe lub wielomięśniowe, albo
jako zespół miasteniczny.
W klasyfikacji Bohana i Petera dotyczącej idiopatycznego przewlekłego zapalenia mięśni w
przebiegu choroby nowotworowej wyróżnia się grupę zapalenia skórno-mięśniowego i
wielomięśniowego. Nagły początek objawów występujących u osoby powyżej 45 roku
życia i ich gwałtowny przebieg, występowanie zmian wrzodziejących i martwiczych skóry
ze współistniejącym leukocytoklastycznym zapaleniem naczyń oraz oporność na leczenie
wskazują na duże prawdopodobieństwo współistnienia nowotworu. Jest on najczęściej
rozpoznawany w ciągu 2 lat od wystąpienia pierwszych objawów ze strony narządu ruchu.
Zapalenie skórno-mięśniowe jako zwiastun choroby nowotworowej występuje tylko u osób
dorosłych, chociaż choroba pojawia się także u dzieci (szczyt zachorowania w tej grupie
przypada na 10-15 rok życia). W różnych grupach chorych częstość współistnienia
nowotworu szacuje się na około 7-40% chorych na zapalenie wielomięśniowe lub
skórnomięśniowe (1, 15). Względne ryzyko wystąpienia nowotworu jest 6-krotnie większe
w zapaleniu skórno-mięśniowym, a 2-krotnie większe w zapaleniu wielomięśniowym (13).
Najczęściej występują raki: jajnika, piersi, żołądka, jelita, jamy nosowej i gardła, trzustki,
pęcherza moczowego oraz chłoniaki nieziarnicze.
Pojawienie się podwójnego widzenia, opadania powiek, zaburzeń ruchów gałek ocznych, a
następnie dołączenie objawów ze strony układu ruchu – trudności w podnoszeniu kończyn
górnych, chodzeniu po schodach, wstawaniu z pozycji siedzącej i nasilaniu się tych
objawów pod wpływem wysiłku fizycznego, szczególnie u osób w 3. i 4. dekadzie życia,
nasuwa podejrzenie miastenii, czyli choroby przebiegającej z uszkodzeniem złączy
nerwowo-mięśniowych. U około 75% chorych stwierdza się przetrwałą grasicę, ale u 10%
chorych występuje grasiczak. Zespół miasteniczny Lamberta i Eatona najczęściej występuje
u chorych na drobnokomórkowego raka płuc (9, 11).
Objawy skórne
Do głównych objawów skórnych występujących w przebiegu zespołów
paranowotworowych należą: zaczerwienienie skóry ze zwiększonym jej ociepleniem,
zasinienie i objaw Raynauda, heliotropowe zabarwienie powiek, wysypki – często zlewne,
owrzodzenia, występowanie bolesnych guzków podskórnych, stwardnienie skóry czy
nacieczenia tkanki podskórnej.
Zmiany skórne przypominające rumień guzowaty, utrzymujące się ponad 6 miesięcy (14)
występują najczęściej w guzach litych, chorobach rozrostowych układu krwiotwórczego i
chłonnego. Podobny w przebiegu zespół zapalenia tkanki tłuszczowej (panniculitis) może
przebiegać przy współistniejących nowotworach trzustki, prostaty, piersi i układu
krwiotwórczego.
Objawem paranowotworowym może też być objaw Raynauda, szczególnie gdy pojawia się
nagle u osób po 50 roku życia, a towarzyszy mu martwica niesymetrycznie zajętych palców.
Objaw Raynauda może występować w wielu nowotworach: płuc, jajnika, jelita cienkiego,
piersi, trzustki, nerki oraz zespołach proliferacyjnych układu krwiotwórczego – białaczkach,
chłoniakach i szpiczaku mnogim (6, 7).
Zmiany skórne o typie twardzinopodobnym mogą być związane z rzadką odmianą
szpiczaka, którego objawy kliniczne są wielonarządowe i łączą się z zaburzeniami
endokrynologicznymi, neurologicznymi i hematologicznymi, które składają się na obraz
zespołu POEMS (polyneuropathy, ogranomegaly, endocrinopathy, M protein and skin
change) (6).
Rozlane zapalenie powięzi z eozynofilią, charakteryzujące się występowaniem znacznego
stwardnienia powłok, pojawia się często po nadmiernym wysiłku fizycznym, a u chorych
stwierdza się eozynofilię w krwi obwodowej. Eozynofilowe zapalenie powięzi wymaga
różnicowania z białaczką eozynofilową. Często zapaleniu powięzi towarzyszą chłoniaki lub
szpiczak mnogi.
Zapalenie rozcięgna dłoniowego charakteryzuje się obustronnymi przykurczami palców rąk,
włóknieniem rozcięgna dłoniowego i zapaleniem wielostawowym, a zapalenie to występuje
najczęściej w przebiegu raka jajnika, piersi, żołądka i trzustki (19).
Objawy naczyniowe
Zespoły paranowotworowe mogą objawiać się jako skórne i układowe zapalenia naczyń
(16), które nie spełniają wszystkich kryteriów diagnostycznych dla określonych zespołów
chorobowych. Postulowano wprowadzenie grupy zapaleń naczyń niezróżnicowanych (10),
do której można by zaliczyć także zespoły paranowotworowe. Najczęściej występują jako
leukocystoklastyczne zapalenie naczyń obejmujące małe naczynia krwionośne skóry.
Zespoły te przebiegają m.in. przy rozwijających się nowotworach przełyku, białaczce
mieloblastycznej i chłoniaku T-komórkowym. Opisano pełnoobjawowe zapalenie naczyń
towarzyszące śluzakowi serca i stan taki zaliczany jest do tzw. rzekomych zapaleń naczyń
(18).
Zapalenie błon surowiczych
W zespole toczniopodobnym w przebiegu nowotworów piersi, chorób rozrostowych układu
krwiotwórczego, przede wszystkim chłoniaków i białaczki włochatokomórkowej, jednym z
głównych objawów jest zapalenie błon surowiczych, obok objawu Raynauda i
występowania w surowicy przeciwciał przeciwjądrowych (19).
W przebiegu wielu procesów rozrostowych dochodzi do występowania objawów
klinicznych, które są efektem zaburzeń endokrynologicznych lub zaburzeń gospodarki
wapniowo-fosforanowej czy wodno-elektrolitowej, jak chociażby w zespole Cushinga,
który prowadzi do osteoporozy lub miopatii posterydowej. Z kolei przy wytwarzaniu
nadmiaru białka podobnego do parathormonu może wystąpić tzw. złośliwa hiperkalcemia.
Do jałowej martwicy kości często prowadzą zespoły mieloproliferacyjne.
Zmiany wskaźników laboratoryjnych
Nowotwory złośliwe mogą być przyczyną wytwarzania przeciwciał, które fałszywie
sugerują występowanie układowej choroby tkanki łącznej. W ostatniej dekadzie rozwój
metod technologicznych umożliwił oznaczanie w surowicy znacznej liczby autoprzeciwciał
towarzyszących układowym zapalnym chorobom tkanki łącznej, ale też onkoprotein i ich
przeciwciał (1). U chorych z nowotworami, u których nigdy nie występowały objawy
układowej choroby tkanki łącznej wykrywa się często przeciwciała przeciwjądrowe, SSA,
SSB, przeciw Sm, przeciw histonom, przeciw RNP, a także czynnik reumatoidalny i
przeciwciała antyfosfolipidowe. Zwiększające się stężenie przeciwciał antyfosfolipidowych
znaleziono u chorych na chorobę zakrzepową w przebiegu procesu rozrostowego. W około
22% surowic chorych z nowotworem złośliwym wykryto przeciwciała antyfosfolipidowe w
porównaniu do 3% surowic osób zdrowych. Aktywność antykoagulantu toczniowego
opisano u 2-12% chorych na raka (1). W ciągu 5-letniej obserwacji chorych z dodatnimi
wynikami badań przeciwciał antyfosfolipidowych u 5/360 doszło do rozwinięcia się procesu
nowotworowego (w tym w czterech przypadkach chłoniaka nieziarniczego). Przekształcanie
nowotworowe limfocytów B, które produkują przeciwciała, powoduje występowanie
czynnika reumatoidalnego, przeciwciał przeciwko natywnemu DNA, mielinie i innym
autoantygenom u chorych ze szpiczakiem mnogim, makroglobulinemią i przewlekłą
białaczką limfatyczną. W dużej grupie chorych na różnego rodzaju chłoniaki stwierdzono
występowanie przeciwciał przeciw ssDNA u 23,8% chorych, przeciwciał anty-Sm u 20% i
anty-RNP u 21,7% chorych (19).
Aktywacji mechanizmów autoimmunologicznych u chorych na nowotwór złośliwy może
towarzyszyć rozwój objawów choroby autoimmunologicznej, ale też chorzy z różnymi
chorobami reumatycznymi, takimi jak: reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie skórnomięśniowe i wielomięśniowe, zapalenia naczyń czy twardzina mają zwiększone ryzyko
wystąpienia nowotworów złośliwych. Najczęściej to właśnie choroba narządu ruchu jest
rozpoznawana wcześniej, na kilka miesięcy lub lat przed rozwojem nowotworu. Z kolei
dotychczasowe badania wykazały, że uznane wskaźniki nowotworowe, takie jak alfafetoproteina, PSA, CA-125, Ca19-9 i Ca-3, mają niewielką specyficzność i swoistość w
wykrywaniu nowotworu wśród chorych na choroby narządu ruchu, podczas gdy
występowanie monoklonalnej gammapatii w reumatoidalnym zapaleniu stawów i
przeciwciała 17-109 u chorych na zespół Sjögrena są bardziej wiarygodnym wskaźnikiem
transformacji nowotworowej (14).
Twardzina układowa, która ze względu na swój ciężki przebieg, często szybkie
zaawansowanie zmian wielonarządowych oraz stały postęp choroby nazywana jest wśród
reumatologów nieoficjalnie „nowotworem reumatologicznym”. Może sprzyjać
występowaniu nowotworów złośliwych (5), chociaż sama nie jest chorobą nowotworową.
Obie choroby wystąpić też mogą w tym samym czasie lub twardzina pojawia się 3-24 lata
po rozpoznaniu raka (6).
Najczęstszym typem nowotworu, który jest rozpoznawany u chorych na twardzinę
układową jest rak płuc i rak piersi oraz choroby rozrostowe układu krwiotwórczego i
chłonnego, a także rak jelita grubego (20). Rak piersi jest rozpoznawany u chorych w
krótkim czasie od wystąpienia objawów twardziny, natomiast rak płuc występuje raczej u
chorych o wieloletnim przebiegu objawów reumatycznych (12). Częstość występowania
choroby nowotworowej w przebiegu twardziny układowej szacuje się na 3-7% (1).
Powikłania ze strony narządu ruchu w związku z leczeniem onkologicznym
Objawy kliniczne ze strony układu kostno-stawowego u chorych na nowotwory złośliwe
ustępują po prawidłowym leczeniu choroby podstawowej, której towarzyszą, np. po
operacyjnym usunięciu guza litego. Ale po zastosowaniu chemioterapii, mającej na celu
zmniejszenie masy guza, występować mogą pełnoobjawowe napady dny moczanowej, co
należy uwzględnić przy dolegliwościach bólowych i objawach zapalenia jednego stawu u
tych chorych.
Natomiast leki modyfikujące przebieg układowej zapalnej choroby tkanki łącznej, w tym
metotreksat, cyklofosfamid czy cyklosporyna A mogą także przyczynić się do wystąpienia
nowotworu, dlatego konieczna jest szczegółowa obserwacja leczonych chorych. Pogląd ten
nie jest jednak jednoznacznie przyjęty ponieważ istnieją uzasadnione przypuszczenia, że nie
leczenie cytostatyczne a choroba autoimmunizacyjna (np. reumatoidalne zapalenie stawów)
sprzyja rozwojowi nowotworu. Wykazano to bardziej dokładnie w analizie rejestrów
chorych leczonych tzw. lekami biologicznymi, u których nie stwierdzono większej
zachorowalności w stosunku do grupy chorych nieotrzymujących tych leków. Jednak w
całej populacji chorych na reumatoidalne zapalenie stawów stwierdzono podatność na
rozwój chorób rozrostowych układu chłonnego.
Stosowanie przewlekłe cyklofosfamidu jest uważane za czynnik sprzyjający powstawaniu
brodawczaków pęcherza moczowego. Aby temu zapobiec stosuje się intensywne
nawadnianie (diureza wymuszona) i podawanie cysteiny.
Podsumowanie
Występowanie zespołów paranowotworowych w chorobach reumatycznych stanowi istotny
problem kliniczny. Szeroka diagnostyka różnicowa jest konieczna w każdym przypadku
wystąpienia objawów zapalenia stawów, mięśni czy naczyń, a szczególnie u tych chorych, u
których stwierdza się niepełny obraz kliniczny lub niedostateczną odpowiedź na stosowane
leczenie. Wykrycie bowiem i leczenie nowotworu może uratować tym chorym życie.
Piśmiennictwo
1.
Abu-Shakra M., Baskila D., Ehrenfeld M. i wsp.: Cancer and autoimmunity:
autoimmune and rheumatic features in patients with malignancies. „Ann. Rheum.
Dis.”, 2001; 60: 433-440.
2. Banaś M., Kotulska A., Kucharz E.J. i wsp.: Zmiany w narządzie ruchu jako
pierwszy objaw ostrej białaczki limfoblastycznej. Opis przypadku. „Pol. Arch. Med.
Wewn.”, 2005; 114: 681-683.
3. Bluszcz-Rożnowska A., Kucharz E.J.: Skrobiawica u chorych na reumatoidalne
zapalenie stawów. „Przegl. Lek.”, 2005; 62: 1532-1537.
4. Błach A., Życińska-Dębska E., Zoń-Giebel A. i wsp.: Seronegative arthritis in
patients with solitary bone plasmocytoma. „Clin Rheumatol”, 2007; 26: 1167-1168.
5. Chakravarty E., Genovese M.C.: Rheumatic syndromes associated with malignancy.
„Curr. Opin. Rheumatol.”, 2003; 15: 35-43.
6. Ciołkiewicz M., Domysławska I., Ciołkiewicz A. i wsp.: Współistnienie twardziny
układowej, zespołów twardzinopodobnych i chorób nowotworowych. „Pol. Arch.
Med. Wewn.”, 2008; 118: 119-125.
7. DeCross A.J., Sahasrabudhe D.M.: Paraneoplastic Raynaud’s phenomenon. „Am. J.
Med.”, 1992; 92: 571-572.
8. Katoh N., Tarawa K., Ishii W. i wsp.: Systemic AL amyloidosis mimicking
rheumatoid arthritis. „Inter. Med.”, 2008; 1132-1138.
9. Krzakowski M.: Zespoły paranowotworowe. „Pol. Med. Paliatyw.”, 2002; 1: 57-66.
10. Kucharz E.J., Kotulska A.: Niezróżnicowane zapalenie naczyń. „Pol. Arch. Med.
Wewn.”, 2005; 113: 631-632.
11. Kwiatkowska B., Filipowicz-Sosnowska A., Kostrzewa R.: Manifestacja stawowa
chorób nowotworowych-demonstracja przypadków. „Reumatologia”, 2006; 44: 369373.
12. Launay D., Le Berre R., Haltron P.Y. i wsp.: Association between systemic sclerosis
and breast cancer: eight new cases and review of the literature. „Clin. Rheumatol.”,
2004; 23: 516-22.
13. Mielnik P.: Zapalenie wielomięśniowe i skórno-mięśniowe. [w:] Choroby
wewnętrzne. Red. A. Szczeklik, „Medycyna Praktyczna”, 2006: 1678-1682.
14. Naschitz J.E., Rosen I., Rozenbaum M. i wsp.: Rheumatic syndromes: clues to
occult neoplasia. „Semin. Arthritis Rheum.”, 1999; 29: 43-55.
15. Naschitz J.E., Rosen I.: Musculoskeletal syndromes associated with malignancy
(excluding hypertrophic ostearthropathy). „Curr. Opin. Rheumatol.”, 2008; 20: 100105.
16. Pazdur J.: Odczynowe zapalenia stawów. [w:] Standardy postępowania
diagnostyczno-terapeutycznego Polskiego Towarzystwa Reumatologicznego.
„Reumatologia”, 2004; 42, supl. 1: 111-115.
17. Sanchez-Guerrero J., Satierrez-Urena S., Vidaller A. i wsp.: Vasculitis as a
paraneoplastic syndrome. Report of 11 cases and review of the literature. „J.
Rheumatol.”, 1990; 17: 1458-62.
18. Szypuła I., Kotyla P., Zoń-Giebel A. i wsp.: Cardiac myxoma as a cause of
pseudovasculitis. A case report. „Reumatologia”, 2007; 41, 1: 50-52.
19. Śliwińska-Stańczyk P., Maciejewska-Stelmach J., Łącki K.J.: Nowotwory a choroby
reumatyczne – wielokierunkowe powiązania. „Reumatologia”, 2007; 45: 92-96.
20. Widuchowska M., Kopeć-Mędrek M., Kucharz E.J.: Adenocarcinoma of the colon in
patient with systemic sclerosis. „Reumatologia”, 2008; 46: 168-171.
21. Zimmermann-Górska I., Puszczewicz M.: Osteoartropatia przerostowa. [w:]
Reumatologia kliniczna. Red. I. Zimmermann-Górska, PZWL, 2008; 950-954.
Autor: Anna Kotulska, Eugeniusz J. Kucharz ("Lekarz" nr 12/2008)
Data: 2008-12-20
Twoja specjalizacja
Plik z chomika:
lukasz_kaczor
Inne pliki z tego folderu:

Antybiotyki II - POPRAWIONE I UZUPEŁNIONE.wbk (101 KB)
 Chondrokalcynoza.doc (35 KB)
 Choroba zwyrodnieniowa.doc (108 KB)
 DAS 28.doc (38 KB)
 Leczenie RZS.doc (45 KB)
Inne foldery tego chomika:


 Kopia pyt. egz. testowe
Kopia pytania testowe w roku 2009-10
Kopia pytania testowe w roku 2010-2011
 piśmiennictwo
 pliki zgrane z dysku
Zgłoś jeśli naruszono regulamin

Strona główna






Aktualności
Kontakt
Dla Mediów
Dział Pomocy
Opinie
Program partnerski




Regulamin serwisu
Polityka prywatności
Ochrona praw autorskich
Platforma wydawców
Copyright © 2012 Chomikuj.pl